ERITROPOESE E ESTIMULADORES DE PRECURSORES
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ERITROPOESE E ESTIMULADORES DE PRECURSORES


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\u2013 são bastante sensíveis. O tratamento com EPO prolonga a sobrevida dos precursores eritroides, encurta o intervalo entre as divisões celulares e aumenta o número de células produzidas a partir de precursores individuais.14
A eritropoietina pode ser administrada por via endovenosa (IV) ou subcutânea (SC), para tratamento de anemia decorrente da produção endógena inadequada de EPO.15,16 A efetividade do tratamento é máxima quando a medula conta com um suprimento generoso de ferro e outros nutrientes, como cobalamina e ácido fólico.17 Para pacientes com insuficiência renal, que apresentam níveis significativamente baixos de EPO, a dose inicial de EPO é 50 a 100 unidades/kg por via SC, três vezes por semana. O efeito imediato mais facilmente monitorável do aumento dos níveis endógenos ou exógenos de EPO é um aumento da contagem sanguínea de reticulócitos. Normalmente, à medida que os precursores de hemácias amadurecem, as células liberam seus núcleos durante o estágio de blasto normal. Os reticulócitos resultantes, identificados pela coloração supravital de seus ribossomos residuais, permanecem durante três dias na medula e mais um dia no sangue. A EPO encurta o tempo de trânsito na medula e leva, em poucos dias, ao aumento do número e da proporção de reticulócitos sanguíneos.
Em algumas condições, particularmente nas doenças inflamatórias crônicas, a efetividade da EPO pode ser prevista medindo-se os níveis séricos da proteína por meio de imunoensaio.12,13Esta pode ser uma medida custo-efetiva quando realizada antes do início do tratamento de pacientes com anemia decorrente da supressão da EPO, como é o caso dos pacientes infectados pelo HIV, com câncer e com doenças inflamatórias crônicas. Vários estudos demonstraram que o tratamento à base de EPO diminui o grau de severidade da anemia e melhora a qualidade de vida de pacientes com câncer.18 Para pacientes com anemia secundária ao câncer (importante ver nota abaixo) e aqueles submetidos à quimioterapia, as diretrizes vigentes recomendam o tratamento com EPO nos casos em que os níveis de hemoglobina estejam abaixo de 10 g/dL.19
 
Nota dos editores do MedicinaNET \u2013 posteriormente a confecção do original deste texto em 2008, o uso de agentes eritropoiéticos em pacientes com câncer se tornou mais restrito, visto que o seu uso pode aumentar a ocorrência de eventos tromboembólicos e a menor sobrevida se utilizada em situações em que a anemia não for relacionada a quimioterapia. Hoje, parece haver consenso na literatura de que tais agentes não devem ser utilizados quando a anemia não for causada por quimioterapia (possíveis exceções seriam alguns casos de síndrome mielodisplásica de baixo risco e em pacientes com coexistência de insuficiência renal). Já nos pacientes nos quais a anemia foi causada pelo tratamento quimioterápico não há consenso, mas a terapia eritropoiética é uma opção em pacientes com níveis de hemoglobina abaixo de 10g/dL.
(Fonte: American Society of Clinical Oncology-American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. Journal of Clinical Oncology, November 20, 2010 vol. 28 no.33 4996-5010).
 
Trombopoietina
O desenvolvimento dos megacariócitos a partir das células-tronco hematopoiéticas e o nível de plaquetas no sangue são dois eventos controlados pela TPO.20 Essa proteína é fabricada primariamente no fígado e é estruturalmente semelhante à EPO. Entretanto, a TPO exerce efeitos biológicos mais amplos do que os da EPO, estimulando a proliferação e a liberação de células-tronco hematopoiéticas a partir da medula óssea, bem como prolongando a sobrevida dessas células.24 A TPO sinaliza por meio de seu receptor específico, denominado cMpL e expresso nas células hematopoiéticas. Os níveis plasmáticos de TPO são inversamente proporcionais à contagem de plaquetas sanguíneas. Deficiências de TPO causam trombocitopenia, enquanto o excesso provoca trombocitose. A TPO humana recombinante, assim como as moléculas correlatas que também ativam o cMpL, estão sendo estudadas quanto ao uso no tratamento da trombocitopenia de causas diversas. A TPO ainda não foi aprovada para uso clínico.
 
Fator estimulador de colônias de granulócitos
O G-CSF é uma proteína glicosilada produzida por monócitos, macrófagos, fibroblastos, células estromais e células endoteliais em todo o corpo.21 Sua ação consiste em estimular o crescimento e a diferenciação dos neutrófilos, tanto in vitro como in vivo. Os níveis de G-CSF normalmente são bastante reduzidos ou indetectáveis, contudo aumentam nas infecções bacterianas ou após a administração de endotoxina bacteriana.11 A administração de G-CSF (cuja forma sintetizada é conhecida como filgrastim ou lenograstim) produz um aumento dose-dependente da contagem de neutrófilos sanguíneos em indivíduos sadios. Estudos realizados em animais revelaram que a deficiência de G-CSF causa neutropenia.22 Assim como ocorre com a EPO, a administração de G-CSF acelera o desenvolvimento dos neutrófilos na medula óssea, de modo que o deslocamento dessas células da medula para o sangue ocorre mais cedo do que normal.23
O G-CSF é utilizado primariamente na prevenção da neutropenia severa após a quimioterapia do câncer, para acelerar a recuperação dos neutrófilos após transplantes de medula óssea, na mobilização de células progenitoras hematopoiéticas da medula para o sangue em casos de transplante hematopoiético e no tratamento da neutropenia crônica.24 A dose normal é 5 µg/kg por via SC, diariamente. Doses maiores são empregadas para mobilizar células progenitoras, enquanto doses menores são utilizadas para o tratamento de longa duração de pacientes neutropênicos. Há também uma formulação em que o G-CSF é conjugado ao polietilenoglicol para reduzir a depuração renal e prolongar os efeitos do fármaco. Os efeitos colaterais de qualquer uma das formas de G-CSF são principalmente a dor musculoesquelética e as dores de cabeça durante o período de expansão rápida da medula, logo após o início da terapia. Outros efeitos colaterais em geral são incomuns. Ainda é controverso o uso do G-CSF para tratamento da neutropenia febril induzida pela quimioterapia.25
 
Fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos
O GM-CSF é uma proteína glicosilada produzida por diversos tipos celulares, entre os quais as células T. Estimula a formação de neutrófilos, monócitos e eosinófilos, podendo ainda intensificar o crescimento de células prematuras de outras linhagens. Em contraste com o G-CSF, os níveis de GM-CSF em geral não aumentam nas infecções nem durante as condições inflamatórias agudas. As deficiências de GM-CSF não causam neutropenia.26 G-CSF e GM-CSF produzem efeitos medulares semelhantes, contudo o GM-CSF é menos potente em induzir o aumento da contagem de neutrófilos sanguíneos.27 Nos Estados Unidos, o uso de GM-CSF (cuja forma sintética é conhecida como sargramostima ou molgramostima) foi aprovado para acelerar a recuperação da medula após a realização de transplantes de medula óssea ou quimioterapia, bem como para mobilizar células progenitoras a partir da medula. A dose habitual de GM-CSF é 250 mg/m2/dia por via SC. Os efeitos adversos dessa proteína incluem dor óssea e musculoesquelética, mialgias e reações no sítio de inoculação.
 
Interleucina 11
A IL-11 (oprelvecina) é uma citocina pleiotrófica expressa e ativa em diversos tecidos. Atua em sinergia com outros fatores de crescimento, como a TPO, para estimular o desenvolvimento de megacariócitos e a formação de plaquetas. O Food and Drug Administration (FDA) aprovou seu uso na prevenção da trombocitopenia severa, bem como para pacientes que necessitam de transfusões plaquetárias após a quimioterapia. A dose comum é 50 mg/kg/dia por via SC. Os efeitos colaterais associados ao uso da IL-11 incluem edema, taquicardia e dispneia.
 
Outros fatores de crescimento
Existem ainda diversos fatores de crescimento hematopoiéticos que apresentam potencial uso clínico. A IL-3 atua na fase inicial