Ação dos Aines e Aies na formação de prostaglandina e leucotrienos

Prévia do material em texto

NOME: ELEN BIANCHETTI PEREIRA
RGM: 270199
PATOLOGIA
MOGI DAS CRUZES
AGOSTO/2015
DESCRIÇÃO DA AÇÃO DOS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS E ESTEROIDAIS NA FORMAÇÃO DE PROSTAGLANDINA E DO LEUCOTRIENO.
HISTÒRICO:
Foi demonstrada a existência de duas isoformas distintas da enzima ciclooxigenase no ano de 1990, COX-1 sendo expressa constitutivamente em quase todos os tecidos, mediando respostas fisiológicas, e até então, a COX-2, expressa por células envolvidas na inflamação. Tal enzima surgiu como isoforma responsável pela síntese de prostaglandinas envolvendo processos patológicos, em estados agudos ou crônicos da inflamação. Por essa razão, alguns dos efeitos colaterais dos Anti-inflamatórios Não-Esteroidais (AINES) podem ser atribuídos à supressão da síntese de derivados prostanóides da COX-1, enquanto que a inibição da síntese de prostaglandinas dependente da COX-2 aponta para o efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético dos AINES. Consequentemente, a hipótese de que a inibição seletiva da COX-2 poderia ter ação terapêutica semelhante a dos AINES, mas sem causar efeitos colaterais indesejados, foi o ponto de partida para o desenvolvimento de medicamentos inibidores específicos da enzima COX-2, como uma nova classe de anti-inflamatórios e agentes analgésicos que apresentariam grande tolerabilidade gastrintestinal.
Hoje, sabe-se que a enzima COX-2 não participa apenas de processos envolvidos na resposta inflamatória, mas também tem papel fundamental na fisiologia dos diversos órgãos e sistemas do organismo.
O que são as Prostaglandinas?
 As prostaglandinas são produtos originados do ácido araquidônico, o qual é obtido da dieta ou é derivado do ácido linoléico dietético. O ácido araquidônico é um ácido graxo insaturado com vinte átomos de carbono e quatro ligações duplas, elas são mediadoras e possuem uma série de fortes efeitos fisiológicos; embora tecnicamente sejam hormônios, elas raramente são classificadas como tais. As prostaglandinas, juntamente com os tromboxanos e as prostaciclinas formam a classe dos prostanóides, derivados de ácidos graxos; a classe dos prostanóides é uma subclasse dos eicosanóides.
Ações das Prostaglandinas
Muitas das ações das prostaglandinas são mediadas por sua ligação a uma ampla variedade de receptores de membrana que operam por meio das Proteínas G, o que ativa ou inibe a adenilciclase ou estimula a fosfolipase C, isso causa um aumento da formação do dilacilglicerol, trifosfato. A prostaglandina, os leucotrienos e o tromboxano medeiam certas ações ativando o metabolismo do fosfatidilinosiol e provocando um aumento do cálcio intracelular. Atuam como sinalizadores locais que fazem o ajuste fino da resposta de um tipo celular específico. Suas funções variam amplamente, dependendo do tecido e das enzimas específicas daquela via que estão disponíveis naquele lugar específico. Sua biossíntese ocorre em duas etapas:
1° etapa: liberação dos precursores que ocorre por meio da ação da enzima fosfolipase-A2, responsável pela liberação dos ácidos graxos precursores. A ativação desta enzima se dá por uma enorme variedade de estímulos fisiológicos, patológicos e farmacológicos.
2° etapa: síntese de prostaglandinas que acontece a partir de precursores liberados e pela intervenção da enzima cicloxigenase.
Quando as prostaglandinas se ligam a receptores específicos localizados nas membranas celulares, exercem seus efeitos. Estas atuam coordenando redes de repostas biológicas moduladas por hormônios ou por neurotransmissores.
As prostaglandinas fazem com que a permeabilidade capilar aumente, além de possuírem o poder da quimiotaxia, atraindo células (por exemplo, macrófagos) especializadas na fagocitose de debris (restos) celulares derivados do processo inflamatório.
Estas substâncias também atuam como hormônios locais. Seu papel varia de acordo coma célula-alvo, apresentando vida útil muito curta.
Com relação a sua função reprodutiva, podemos dizer que a sua produção e liberação no endométrio feminino são reguladas pelos hormônios estrógeno e progesterona.
A PGF2 deixa o útero por meio da veia uterina, sendo sua maior parte transportada pelo sangue venoso aos pulmões, local onde é rapidamente degradada em metabólitos inativos. Todavia, outra parte é transportada diretamente do útero ao ovário adjacente por meio de um mecanismo de contracorrente que transfere o agente luteolítico da veia uterina até a artéria ovariana. A liberação da PGF2 no útero se dá por meio de pulsos.
O que é Leucotrieno?
Os leucotrienos são mediadores lipídicos que apresentam papel relevante na resposta inflamatória tecidual. Leucotrienos têm um amplo espectro de respostas biológicas e, em geral, são pró-inflamatórias.
A biossíntese dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico é produzida por células inflamatórias como leucócitos polimorfo nucleares, macrófagos ativados e mastócitos. São conhecidos como leucotrienos  CisLTs, LTC4. LTD4 e LTE4.
Ações dos Leucotrienos
 Os leucotrienos podem apresentar funções para eventos da resposta imune como induzindo a inflamação, ativando células para função efetora ou inibindo a função de células, também estimulam a síntese de colágeno e quimiotaxia de fibroblastos, proliferação e síntese de colágeno. Inibição da produção de leucotrienos pode ser uma terapia adjuvante eficaz, e as drogas estão agora disponíveis para bloquear a síntese de leucotrienos. São extremamente potentes na constrição da musculatura lisa, além disso, os leucotrienos participam nos processos de inflamação crônica, aumentando a permeabilidade vascular e favorecendo, portanto, o edema da zona afetada.
Ação dos Anti-inflamatórios Não Esteroidais na formação da Prostaglandina e Leucotrieno
Farmacologia
Os AINES compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional. São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam á albumina plasmática. Pacientes com Hipoalbuminemia tem maiores concentrações da forma livre da droga, que corresponde a sua forma ativa. Sua absorção é rápida e completa, depois de administração oral (exceto as preparações entéricas e de liberação lenta). Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. A Indometacina, o Meclofenamato e o Sulindac apresentam recirculação hepática.
Essencialmente, todos os AINEs são convertidos em metabólicos inativos pelo fígado e são predominantemente excretados pela urina.
Mecanismo de Ação
Sabemos que as prostaglandinas são produtos originados do ácido araquidônico, o qual é obtido da dieta ou do ácido linoleico, encontrando-se presentes em todos os tecidos animais exercendo várias funções. Quimicamente são parte de um grupo chamado eicosanóides, derivados do ácido araquidônico e liberado de fosfolipídios de membrana de células lesadas, por ação catalítica da fosfolipase A2. As cicloxigenase (Cox1 e Cox2) e a Hidroperoxidase catalisam as etapas sequenciais da síntese dos prostanóides (prostaglandinas clássicas e tromboxanos) e as Lipoxigenases transformam o ácido araquidônico em Leucotrienos e outros compostos.
O principal mecanismo de ação dos AINEs ocorre através da inibição específica da COX e consequente redução da conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas. Reações mediadas pelas COXs, a partir do AA produzem PGG2, que sob ação da Peroxidase forma PGH2, sendo então convertidas ás Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanos. As Prostaglandinas tem ação vasodilatadora. A PGD2 é liberada dos Mastócitos ativados por estímulos alérgicos ou outros. A PGE2 inibe a ação de Linfócitos e outras células que participam das respostas alérgicas ou inflamatórias. Além de promoverem vasodilatação, sensibilizam os nociceptores e estimulam centros hipotalâmicos de termorregulação. 
A Protaciclina predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O TX predominantenas plaquetas causa efeito contrário como vasoconstrição e agregação plaquetária. Os Leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão.
Ação dos Anti-inflamatórios Esteroidais na formação da Prostaglandina e Leucotrieno