Antivirais - Farmacos

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ANTIVIRAIS 
Introdução: Os vírus são microrganismos que consistem em RNA e DNA, de filamento único ou duplo, 
envolvidos por um capsídeo. 
Alguns vírus também possuem um envelope lipídico, que como o capsídeo, pode conter glicoproteínas 
antigênicas. 
Os agentes antivirais eficazes inibem eventos específicos da replicação viral ou a síntese de ácidos 
nucleicos virais ou de proteínas virais. 
A maioria dos vírus de DNA penetra o núcleo da célula hospedeira, onde o DNA viral é transcrito em mRNA 
pela polimerização da célula hospedeira. O mRNA é traduzido em proteínas específicas do vírus. Já os de 
RNA sintetizam seu próprio RNAm. 
Os herpesvírus é um DNA-vírus. As espécies de Herpesviridae mais disseminadas entre os seres humanos 
são: HSV-1, que causa o herpes labial; HSV-2, responsável pelo herpes genital; varicela zoster, causador 
da catapora e herpes-zóster; Epstein-Bar, que causa a mononucleose; e o citomegalovírus, que pode 
provocar pneumonia, retinite grave e hepatite. 
 
PARTE FARMACOLÓGICA 
1. Agente anti-herpesvírus 
Antiviral não retroviral 
 
ACICLOVIR 
 Análogo cíclico do nucleosídeo guanina 
 O aspecto viral útil do aciclovir limita-se aos herpesvírus 
 Mecanismo de ação: inibe a síntese de DNA viral na célula infectada 
O aciclovir é convertido em aciclovir monofosfato ativo dentro da célula pela timidinoquinase viral. 
Depois é convertido em aciclovir di e trifosfato pela enzima celular guanosina-monofosfato-
quinase (GMK). A partir daí o aciclovir trifosfato é inserido à cadeia de DNA viral durante a síntese 
de DNA pela DNA polimerase viral. Como o aciclovir não tem a terminação OH em C-3’, 
determina o fim da elongação da cadeia de DNA. 
 Mecanismos de resistência: ausência ou produção parcial de timidinoquinase viral; alteração 
da especificidade da timidinoquinase; alteração da DNA polimerase viral 
 Tem toxicidade seletiva (inibição da replicação viral sem danificar as células) porque a 
timidinoquinase das células hospedeiras não infectadas apenas ativa uma pequena parte do 
fármaco. 
 
ANTIRRETROVIRAIS 
Introdução: Os HIV são lentivírus – estabelecem infecções persistentes crônicas. Ao contrário dos herpes 
vírus, que têm um período de latência, o HIV possui replicação constante após a infecção (não existe um 
período de latência). Existem duas famílias: HIV-1 e HIV-2. 
O HIV1 é o mais relacionado a infecções humanas; O HIV é um vírus de RNA e é envelopado (uma outra 
membrana envolve o capsídeo). 
O tropismo do HIV é controlado pela proteína do seu envelope, cujo principal alvo é o receptor de CD4 
presente em linfócitos e macrófagos. A entrada do HIV na célula exige também a ligação com o receptor 
CCR5, encontrado nos macrófagos, ou CXCR4, nos linfócitos. Após a ligação e fusão da camada lipídica 
viral com a membrana hospedeira, o RNA viral penetra no citoplasma, sofre replicação e cria um duplex 
RNA-DNA. O RNA original é degradado e forma uma cópia de DNA. O DNA viral é transportado até o núcleo 
e incorporado ao DNA do hospedeiro, sofrendo replicação com a divisão celular. Quando a célula é ativada, 
ocorre síntese de proteínas virais e produção de RNA viral. 
 
 
PARTE FARMACOLÓGICA 
 
 
 
 
ZIDOVUDINA (AZT → azidotimidina) 
 Análogo sintético da timidina 
 Importante espectro antirretroviral (HIV1, HIV2, HTLV...) 
 Mecanismo de ação: a zidovudina é fosforilada dentro da célula pela timidinoquinase em monofosfato 
de zidovudina, e depois em difosfato (pela mesma enzima), e depois, pelo nucleosídeo difosfatocinase, 
em trifosfato de zidovudina. A trifosfato interrompe o alongamento do DNA pró-viral ao ser incorporada 
ao DNA nascente pela Transcriptase reversa (TR). 
 Efeitos colaterais: é também um inibidor potente da polimerase mitocondrial, impedindo a replicação 
do DNA mitocondrial e gera efeitos como: anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica, 
pancreatite. 
 Usada na AIDS, em pacientes assintomáticos ou sintomáticos (aumenta a sobrevida e diminui as 
infecções secundárias) e na profilaxia de profissionais da área de saúde (exposição ocupacional). 
 Também usada na prevenção de transmissão de infecção pelo HIV de mãe para filho 
 
DIDANOSINA 
 Análogo nucleosídico da purina 
 Ativo contra HIV1, HIV2 e outros como HTLV em adultos e crianças 
 Foi substituída por fármacos menos tóxicos 
 Mecanismo de ação: Conduzida para as células por um transportador nucleobásico e sofre fosforilação 
e biotransformação, virando trifosfato de didesoxiadenosina, o metabólito ativo. Age como análogo 
antiviral da adenosina. 
O trifosfato é incorporado pela TR ao DNA nascente, mas não tem o grupo 3’-OH, impedindo o 
alongamento da cadeia. 
 Usada na AIDS 
 
1. Inibidores nucleosídicos da Transcriptase 
Reversa (INTR) 
A Transcriptase reversa (DNA polimerase dependente 
de RNA) converte o RNA viral em DNA pró-viral, que é 
incorporado nas células. 
Mecanismo de ação: Impedem a infecção de novas 
células, mas não erradicam o vírus das células já 
infectadas. 
Os análogos nucleosídicos penetram as células e sofrem 
fosforilação para gerar substratos sintéticos para a 
enzima. Eles bloqueiam a replicação do genoma 
inibindo competitivamente a incorporação dos 
nucleotídeos nativos e interrompendo o alongamento do 
DNA viral, pela ausência da 3-OH. 
A toxicidade seletiva desse fármaco depende da 
capacidade de inibir a Transcriptase reversa sem inibir 
as DNA polimerases da célula hospedeira. 
 
 
2. Inibidores não nucleosídicos da Transcriptase Reversa (INNTR) 
São substratos químicos que se ligam à TR do HIV1. Eles induzem uma alteração na estrutura da enzima, 
reduzindo sua atividade. 
Obs.: enquanto os INTR atuam como inibidores competitivos, os INNTR são inibidores não competitivos. 
Também, ao contrário dos INTR, não precisam sofrer fosforilação intracelular para sua atividade. 
O local de ligação dos INNTR é específico do HIV1, por isso não deve ser utilizado no tratamento de 
HIV2. 
 
NEVIRAPINA 
 INNTR dipiridodiazepinona 
 Potente atividade contra HIV em adultos e crianças 
 Mecanismo de ação: Mutação no códon 103 ou no códon 181 da TR 
 Reações adversas mais sérias: hepatites clínica/insuficiência hepática, síndrome de Stevens-
Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reações de hipersensibilidade caracterizadas por erupções 
cutâneas, sintomas constitucionais e disfunções de órgãos. 
 
3. Inibidores da protease 
Substancias semelhantes à peptídeos que inibem competitivamente a ação da aspartil protease viral, 
que é essencial no processo catalítico dos polipeptídios precursores do HIV, ou seja, proteínas estruturais 
e enzimas, como a TR, protease, integrase 
Ou seja, o processo impede a transformação de partículas virais de HIV em sua forma infecciosa madura. 
 
A protease deste vírus cliva um precursor de uma poliproteína viral para gerar um derivado funcional 
necessário para a maturação das partículas virais. 
 
As propriedades farmacocinéticas desses fármacos variam entre os indivíduos → atividade diferencial de 
CYPs intestinais e hepáticos. 
 
Potente atividade e resistência favorável (declínio pequeno na sensibilidade) → A resistência de alto nível 
requer acúmulo de mutações de multirresistência. 
Constituem um componente comum de esquemas em pacientes que já receberam tratamento 
Os benefícios virológicos desses fármacos devem ser avaliados em relação às toxicidades a curto e longo 
prazo, incluindo risco de resistência à insulina e lipodistrofia. 
 
SAQUINAVIR 
 É um peptideomimético hidroxietilamínico 
 Análogo sintético que inibe a atividade da protease 
 Inibe a replicação tanto do HIV1 como do HIV2 
 Mecanismo de ação: já explicadoacima. 
 Eficaz tanto em infecções agudas como crônicas 
 Maior ação antiviral em combinação com zidovudina, zalcitabina e didanosina, sem aumento na 
citotoxicidade 
 Não se conhece a eficácia do tratamento com saquinavir em pacientes com idade inferior a 16 anos ou 
superior a 60 anos infectados por HIV. 
 Sua administração deve ser realizada com precaução em pacientes com insuficiência hepática grave. 
 Não associar com rifampicina pelo risco de produzir toxicidade hepática aguda