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UNIVERSIDADE FEDERAL DE VIÇOSA DEPARTAMENTO DE ZOOTECNIA OPIÓIDES ENDÓGENOS Aluno: Jurandy Mauro Penitente Filho – 48756 Seminário apresentado como parte das exigências da disciplina ZOO 702 – Endocrinologia. Viçosa, Novembro 2008 Sumário 1 – INTRODUÇÃO ............................................................................................. 1 2 – RECEPTORES OPIÓIDES: ......................................................................... 2 2.1 – Mecanismo de Ação: ........................................................................... 6 2.1.1 – Inibição da Adenil-ciclase: ........................................................... 7 2.1.2 – Ativação da condutância do Potássio: ........................................ 8 2.1.3 – Inibição da condutância do Cálcio: ............................................. 8 2.1.4 – Inibição da liberação de neurotransmissores: ........................... 8 2.1.5 – Ativação da Proteína quinase C (PKC): ....................................... 8 2.1.6 – Liberação do Cálcio dos reservatórios internos: ....................... 9 2.1.7 – Transporte do receptor: ................................................................ 9 2.1.8 – Sinalização nuclear: .................................................................... 10 3 – PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS: ................................................... 10 3.1 – Ações dos Opióides Endógenos: ..................................................... 11 3.1.1 – Opióides Endógenos e o Sistema Imune: ................................. 12 3.1.2 – Opióides Endógenos e Funções Reprodutivas: ....................... 13 3.1.3 – Opióides Endógenos e Os Mecanismos de Estresse: ............. 14 3.1.4 – Opióides Endógenos e Neurogênese: ....................................... 17 3.1.5 – Modulação da Dor: ...................................................................... 17 4 – CONSIDERAÇÕES FINAIS: ...................................................................... 18 5 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ......................................................... 19 1 1 – INTRODUÇÃO O ópio é extraído de frutos imaturos da papoula, Papaver somniferum. No início do século XIX, o farmacêutico Sertürner isolou um importante princípio ativo do ópio, o alcalóide morfina. Durante o século XIX muitos outros alcalóides foram isolados do ópio, alguns deles com uma ação comparável a da morfina, e outros com um diferente perfil farmacológico. Em meados do século XIX, a morfina era administrada via parenteral como pré-medicação para procedimentos cirúrgicos, para o pós-operatório e dor crônica. Durante o século XX, algumas drogas com ação parecida com a da morfina foram sintetizadas, mas com uma estrutura um pouco diferente: a meperidina e a metadona (VAN REE et al., 1999). Estudos sobre estrutura e atividade, tendo a molécula de morfina como ponto de partida, resultaram na síntese da nalorfina, um misto de agonista- antagonista: esta droga antagoniza as ações típicas da morfina, mas também possui propriedades analgésicas. Pesquisas adicionais levaram à descoberta de antagonistas opióides puros como a naloxona (VAN REE et al., 1999). Desde a descoberta de receptores para a morfina, houve um grande impulso na pesquisa relativa à existência de uma substância endógena capaz de atuar no organismo animal, pois seria impossível conceber que receptores opiáceos teriam se desenvolvido apenas para combinar-se com os alcalóides da planta do ópio. Assim, após anos de intensa pesquisa, Hughes e cols. (1975) isolaram, a partir do cérebro de porco, dois pentapeptídeos com potente atividade agonista opióide, que foram denominados encefalinas. Posteriormente, foram isoladas da hipófise a β-endorfina e a dinorfina. Cada um destes compostos é derivado de precursor geneticamente distinto e tem uma distribuição anatômica característica. São denominados de pró-encefalina (ou pró-encefalina A), pró-opiomelanocortina (POMC) e pró-dinorfina (ou pró- encefalina B) (SPINOSA et al., 2002). 2 2 – RECEPTORES OPIÓIDES: As similaridades estruturais entre todas as substâncias com ação opióide e a descoberta de agonistas opióides, misto de agonista/antagonista e antagonistas opióides, gerou o conceito de receptor opióide. Goldstein et al. (1971) usou levorfanol radiomarcado para descobrir sítios de ligação opióide em frações subcelulares de cérebro de camundongo. A partir de estudos empregando-se radioligantes com atividade opióide (peptídeos endógenos, alcalóides, ou análogos sintéticos) em sítios específicos do sistema nervoso central (SNC) e outros tecidos (sistema nervoso autônomo, coração, rins, canal deferente, pâncreas, plexo mioentérico no trato gastrointestinal, glândulas adrenais, células adiposas e linfócitos) observou-se que, enquanto alguns agonistas provocavam respostas típicas em determinadas regiões, isto não ocorria em outras. Além disso, estudos com antagonistas opióides mostraram que estes eram extremamente eficazes em contrapor certos efeitos dos opióides em alguns tecidos, sem causar qualquer alteração em outros (SPINOSA et al., 2002). Assim, com base nos efeitos da relação agonista/antagonista, tem-se sugerido que existam diferentes tipos de receptores opióides. No SNC foram identificadas, até o momento, as seguintes categorias de receptores opióides, designados pelas seguintes letras gregas: µ (mi), κ (kappa), σ (sigma) e δ (delta), os quais possuem ainda subtipos de receptores; assim, recentemente, por meio de técnicas de biologia molecular, o receptor µ foi subdividido em µ1, µ2 e µ3 (Figura 01). Foi ainda descrito o receptor ε (epsilon), que teria afinidade apenas por peptídeos endógenos. No entanto, nem todos os receptores estão perfeitamente caracterizados e persistem muitas controvérsias a respeito dos efeitos observados quanto à atuação nestes receptores (SPINOSA et al., 2002). Pesquisas adicionais revelaram que o receptor σ não é um receptor opióide in natura (MANNALACK et al., 1986). De fato, existem alguns pesquisadores que classificam os receptores opióides em apenas três tipos: µ (OP3), κ (OP2) e δ (OP1), com várias subdivisões. Apesar de haver diferenças na distribuição anatômica dos receptores opióides entre as espécies animais, tem-se verificado que cada tipo 3 de receptor, quando estimulado, produz efeitos farmacológicos específicos (SPINOSA et al., 2002). Figura 01 – Receptor Opióide µ3 (STEFANO &. KREAM, 2008). Tabela 01 - Efeitos dos principais receptores opióides (SPINOSA et al., 2002). Tipo de receptor Principais Efeitos µ (mi) Analgesia supra-espinal, depressão respiratória, euforia e dependência física κ (kappa) Analgesia medular, miose e sedação σ (sigma) Disforia, alucinações e estimulação δ (delta) Acredita-se que cause alterações no comportamento afetivo ε (epsilon) analgesia 4 A International Union of Pharmacology propôs outra terminologia para distinguir os receptores opióides: OP1, OP2 e OP3, para δ, κ e µ, respectivamente (DHAWAN et al., 1996). Outro receptor opióide foi clonado, denominado ORL-1 (FUKUDA et al., 1994; MOLLEREAU et al., 1994; LACHOWITZ et al., 1995). Além disso, novos opióides endógenos foram isolados, denominados orfanina FQ que parece ser um opióide endógeno ligante do ORL-1 e endomorfina-1 e endomorfina-2 que parecem ter alta afinidade pelo receptor µ (MEUNIER et al., 1995, REINSCHEID etal., 1995; ZADINA et al., 1997). Tabela 02 – Nomenclatura dos receptores opióides (recomendações da IUPHAR) (DHAWAN et al., 1996). Opióides endógenos ligantes preferenciais Receptores opióides Recomendação IUPHAR Nomenclatura farmacológica Nomenclatura biologia molecular Encefalinas OP1 δ DOR Dinorfinas OP2 κ KOR Β-endorfina OP3 µ MOR Tabela 03 – Afinidade dos peptídeos opióides pelos receptores (SPINOSA et al., 2002). Receptor Peptídeos µ (mi) κ (kappa) σ (sigma) δ (delta) β-endorfina +++ +++ +++ -- encefalina + -- +++ -- dinorfina ++ +++ + -- Afinidade pelo receptor: (+) discreta; (++) moderada; (+++) grande. O leque de evidências moleculares para a existência de mais de três subtipos de receptores opióides indica que a subclassificação de receptores pode resultar de mecanismos que incluem regulação pós-translacional, dimerização do receptor ou interações com proteínas acessórias (WILLIAMS et al., 2001). 5 O uso de ligantes com eficácia em diferentes tecidos com receptores variando de reserva é um problema potencial na classificação farmacológica dos múltiplos receptores opióides (WILLIAMS et al., 2001). A descrição do receptor ε em vasos deferentes de ratos é um exemplo, nessas preparações a β-endorfina diminuiu a contração muscular evocada pela estimulação elétrica liberada dos nervos, a morfina foi ineficaz nessa preparação, dessa observação, o receptor opióide ε, seletivo para β-endorfina, foi caracterizado (GARZON et al., 1985; SCHULZ et al., 1981). Em trabalhos subseqüentes mostrou-se que a reserva de receptor do receptor µ nessa preparação foi baixa o suficiente para que um agonista parcial, como a morfina, agisse como um antagonista puro (SHEEHAN et al., 1988; SMITH & RANCE, 1983). A caracterização de múltiplos receptores baseada em resultados obtidos em tecidos mais complexos utilizando testes indiretos está sujeita às mesmas dificuldades de interpretação (WILLIAMS et al., 2001). Atualmente, parece que muitos receptores acoplados a proteína G existem como dímeros (CVEJIC & DEVI, 1997). A mais dramática demonstração de dimerização de receptores acoplados a proteína G é do receptor GABAB, onde a heterodimerização com dois subtipos do receptor é exigida para a expressão funcional (JONES et al., 1998; KAUPMANN et al., 1998; KUNER et al., 1999; WHITE et al., 1998). Os receptores opióides κ e δ foram relatados formando homodímeros. Recentemente, heterodímeros destes receptores foram encontrados em células ovarianas de hamster (JORDAN & DEVI, 1999). A heterodimerização de receptores in vivo poderia ser responsável pela farmacologia complexa, mesmo se houver apenas um único gene, para cada receptor (WILLIAMS et al., 2001). A distribuição celular e anatômica de receptores opióides é importante para a identificação de sistemas neuronais e redes locais envolvidos no início de ação da droga e do subseqüente desenvolvimento de adaptações, resultado do uso repetido de drogas. Distintas distribuições e padrões de desenvolvimento de subtipos de mRNA e de receptores foram identificados em todo o neuroeixo bem como em tecidos parácrinos e exócrinos (ARVEDSSON et al., 1995a; ARVEDSSON et al., 1995b; MANSOUR et al., 1988; MANSOUR et al., 1994; ZHANG et al., 1998; ZHU et al., 1998). 6 A ocorrência generalizada destes receptores indica que os opióides têm o potencial para afetar múltiplos sistemas, tanto nervoso quanto o hormonal. A distribuição celular do µ-κ-receptores parece ser em grande parte, ao longo da membrana plasmática, tanto a nível de corpo celular como dendritos e terminais nervosos. Os receptores são normalmente encontrados em áreas pré-sinápticas, em vez dos sítios sub-sinápticos (MOYSE et al., 1997). O receptor δ difere, e é mais freqüentemente encontrado dentro de células, associado a vesículas (ZHANG et al., 1998) A atividade dependente de redistribuição dos receptores κ e δ de vesículas para a membrana plasmática sugere que os receptores não são estáticos e sua localização pode variar consideravelmente com a atividade (WILLIAMS et al., 2001). 2.1 – Mecanismo de Ação: Os opióides atuam na maioria das células nervosas, promovendo hiperpolarização, inibição da deflagração do potencial de ação e inibição pré- sináptica da liberação de neurotransmissores. Verifica-se em alguns neurônios despolarização, mas provavelmente este efeito seria indireto, através da supressão de uma determinada via inibitória. A ativação do receptor opióide causa inibição da atividade da Adenil-ciclase (SPINOSA et al., 2002). As ações promovidas pela ativação de receptores opióides mais comumente relatadas incluem a inibição da adenil ciclase, a ativação de uma condutância de potássio, inibição da condutância de cálcio, e uma inibição da liberação de neurotransmissor (Figura 02). Observações mais recentes estenderam as ações dos opióides, incluindo a ativação da proteína quinase C (PKC), a liberação de cálcio do reservatório intracelular e a ativação da MAPK em cascata. A realização do transporte dos receptores desempenha um papel importante na função dos receptores (WILLIANS et al., 2001). 7 Figura 02 - Uma ilustração bem caracterizada do percurso de ativação dos efetores dos opióides. As três principais classes de efetores incluem a inibição do adenil ciclase, inibição da liberação vesicular, e interações com um número de canais iônicos. Estes efetores são afetados tanto pela forma GTP-ligada da subunidade α quanto pela subunidade β/γ livre de proteínas G toxina-sensíveis (WILLIANS et al., 2001). 2.1.1 – Inibição da Adenil-ciclase: Até recentemente, nada se sabia das conseqüências fisiológicas da inibição aguda da adenil ciclase por opióides. Dois efeitos já foram identificados: um é mediado pela modulação de uma corrente voltagem- dependente (Ih), que também é denominado corrente "pacemaker" (INGRAM & WILLIAMS 1994; SVOBODA & LUPICA 1998). Esta corrente de cátion não- seletivo é ativada em potenciais hiperpolarizados para causar uma corrente interna que despolariza o potencial de membrana em direção ao limiar. A voltagem desta corrente é regulada por AMPc, sendo ativada em potenciais menos negativos quando os níveis de AMPc estão elevados (INGRAM & WILLIAMS, 1996). Os opióides passam a voltagem para potenciais mais negativos, por meio da diminuição do AMPc intracelular. 8 A segunda conseqüência da inibição de adenil ciclase foi a inibição da liberação de neurotransmissor que era dependente da ativação da adenil ciclase (CHIENG & WILLIAMS 1998; INGRAM et al., 1998; SHOJI et al 1999). 2.1.2 – Ativação da condutância do Potássio: Todos os três receptores opióides mostraram ativar esta condutância. O segundo mensageiro está delimitado na membrana, mediado por uma proteína G toxina-sensível (AGHAJANIAN & WANG, 1986), e presume-se que a condutância de potássio seja ativada pela subunidade β/γ (JAN & JAN, 1997). 2.1.3 – Inibição da condutância do Cálcio: A inibição da condutância do cálcio por opióides, em comum com outros receptores ligados a proteínas G toxina-sensíveis: 1) é membrana delimitado; 2) é mediada pela subunidade β/γ das proteínas G; 3) reduziu drasticamente a taxa de ativação; e 4) mostrou redução da inibição seguinte a uma despolarização de potenciais positivos (WILDING et al., 1995). 2.1.4 – Inibição da liberação de neurotransmissores: A ativação da condutância do potássio e/ou a inibição da condutância do cálcio e não a inibição do adenil ciclase são responsáveis por esta ação (BHOOLA& PAY, 1986; NORTH & VITEK, 1980; SCHOFFELMEER et al., 1986), embora trabalhos recentes sugerem que, sob certas condições a inibição de adenil ciclase pode também ser responsável pela redução na liberação de neurotransmissores. A inibição direta da maquinaria de liberação, independente das condutâncias de potássio e cálcio, também tem sido relatada (CAPOGNA et al., 1993). 2.1.5 – Ativação da Proteína quinase C (PKC): A ativação da PKC por opióides parece resultar da ativação da fosfolipase C e/ou fosfolipase A2, que é resultado de uma interação da subunidade β/γ da proteína G e pode exigir a coativação com a subunidade α (FUKUDA et al., 1996; MURTHY & MAKHLOUF, 1996; OKAJIMA et al., 1993; 9 SMART et al., 1997). Os resultados sugerem que para os opióides terem um efeito sólido, a coativação com proteínas Gqα é requerida. 2.1.6 – Liberação do Cálcio dos reservatórios internos: Parece que a ativação da fosfolipase pelos opióides resulta de uma interação com a subunidade β/γ da proteína G e subseqüente produção de IP3 e DAG, que libera o cálcio dos reservatórios intracelulares e ativa a PKC, respectivamente. Essa ação dos opióides é significativamente ou completamente dependente da coativação de receptores que estão diretamente acoplados a fosfolipase. Embora os opióides tenham mostrado levar a um aumento do cálcio intracelular em neurônios aferentes, a sinalização deste efeito ainda é desconhecida (WILLIANS et al., 2001). 2.1.7 – Transporte do receptor: Com a clonagem de receptores opióides, chegou-se a uma melhor compreensão dos mecanismos que regulam a ciclo de vida destes receptores. Os receptores opióides, claramente, como os muitos receptores ligados à proteína G, não são estáticos e são transportados de e para a membrana plasmática (WILLIANS et al., 2001). Os receptores opióides κ foram encontrados em vesículas nos terminais nervosos de neurônios produtores de vasopressina, e foram translocados para a membrana plasmática após um estímulo fisiológico. Curiosamente, 1 hora após o estímulo, o receptor desapareceu da membrana plasmática e reapareceu no compartimento vesicular (SHUSTER et al., 1999) O transporte do receptor iniciado pelo agonista e a interiorização através do percurso endossomal podem estar envolvidos na dessensibilização e/ou no início de sinalização nuclear. O terminal COOH de receptores opióides, tal como outros receptores ligados à proteína G, regula a amplitude e eficiência da interiorização (WILLIANS et al., 2001). A internalização do receptor opióide δ pode depender da fosforilação do terminal COOH (TRAPAIDZE et al., 1996). Experimentos foram conduzidos usando duas isoformas do receptor opióide µ, MOR1 e MOR1B, A isoforma MOR1B é a mais curta das duas e carece de um sítio de fosforilação. O MOR1B foi mais resistente à dessensibilização, mais rapidamente 10 internalizado, e recuperou-se da dessensibilização mais rapidamente que o MOR1. Assim parece que a regulação da internalização é altamente dependente da cauda COOH-terminal (KOCH et al., 1998). 2.1.8 – Sinalização nuclear: A ativação dos receptores opióides pode levar à ativação de ERK/MAPK, com efeitos nucleares. Há diferentes caminhos para esta ativação. Um desses caminhos envolve a ativação pela subunidade β/γ da fosfatidilinositol-3-fosfato, que ativa a MAPK através de uma série de fosforilações (FLORIL et al.,1999; POLAKIEWICZ et al., 1998a; POLAKIEWICZ et al 1998b). Outro caminho envolve fosforilação do receptor por uma receptor quinase; translocação e ligação da arrestina ao receptor que é seguida pela internalização do receptor (IGNATOVA et al., 1999; LUTTRELL et al 1999). Uma vez interiorizado, o receptor ativa o ERK, que é translocado para o núcleo onde afetará a transcrição genética por meio de alguns fatores de transcrição (KHOKHLATCHEV et al., 1998). No SNC, o ERK/MAPK pode ser ativado pela PKA (IMPEY et al., 1999). 3 – PEPTÍDEOS OPIÓIDES ENDÓGENOS: A primeira indicação da existência de opióides endógenos veio de estudos mostrando que extratos de cérebro continham atividade opióide (TERENIUS & WAHLSTRÖM, 1974; KOSTERLITZ & WATERFIELD, 1975). Outras investigações levaram ao isolamento e caracterização das encefalinas, os primeiros opióides endógenos descobertos (HUGHES et al. 1975), que pareceram ser dois pentapeptídeos, Met- e Leu-encefalina. A estrutura da Met- encefalina estava também presente como a parte N-terminal do fragmento C, parte do hormônio pituitário β-lipotropina (BRADBURY et al., 1976). O fragmento C, posteriormente denominado β-endorfina, e as encefalinas mostraram ter efeitos similares aos da morfina em vários testes in vivo e in vitro (VAN REE et al., 1999). 11 Após a descoberta de outra classe de opióides endógenos, a dinorfina, concluiu-se que a maioria dos opióides era gerada pelo processamento enzimático de três moléculas precursoras, pro-opiomelanocortina (POMC), pro- encefalina (ProEnk), e pro-dinorfina (ProDyn) (NAKANISHI et al., 1979; KAKIDANI et al., 1982; NODA et al., 1982). Cada um desses precursores tem uma única distribuição anatômica através do sistema nervoso central (SNC) e em órgãos periféricos (AKIL et al., 1984; KHACHATURIAN et al., 1985). Os lobos anterior e intermediário da pituitária são os principais sítios de biossíntese de POMC. No cérebro, há dois núcleos distintos que contém neurônios produtores de POMC: o núcleo arcuado do hipotálamo e o núcleo tractus solitarius. O opióide β-endorfina é gerada do POMC. Os neurônios produtores de ProEnk são amplamente distribuídos pelo cérebro. A ProEnk é a fonte de Leu- e Met-encefalina. Os corpos celulares dos neurônios produtores de ProDyn têm uma distribuição generalizada característica pelo SNC. Os neurônios produtores de ProDyn podem gerar diversos peptídeos opióides, incluindo α e β neoendorfina, dinorfina A e dinorfina B (VAN REE et al., 1999). Demorou-se um longo tempo até a descoberta do quarto peptídio opióide endógeno, a endomorfina, em 1997. De forma geral, enquanto a endomorfina foi considerada como um puro agonista do receptor opióide μ a dinorfina é considerada um agonista relativamente puro para o receptor κ, e a encefalina e a β-endorfina são um misto de agonistas dos receptores μ e δ (HAN, 2004). Estudos da distribuição da endomorfina por radioimunoensaio indicam que ela é encontrada no tálamo, hipotálamo e córtex (ZADINA et al., 1997) 3.1 – Ações dos Opióides Endógenos: Dependendo da ativação de determinados receptores, os opióides endógenos podem causar diversas respostas no organismo, dentre as quais se podem destacar: Analgesia, euforia, constipação, dependência física e pisíquica, imunossupressão, depressão respiratória, vômitos, imunoestimulação, sedação, miose, diurese, disforia (FERREIRA & FACCIONE, 2005). 12 Tabela 04 – Seletividade dos Opióides endógenos nos receptores (FERREIRA & FACCIONE, 2005): Opióide endógeno Receptor µ Analgesia, euforia, constipação dependência física e psíquica, imunossupressão, depressão respiratória, vômitos. Receptor δ Analgesia, imunoestimulação, depressão respiratória. Receptor κ Analgesia, sedação, miose, diurese, disforia Met-encefalina ++ +++ Leu-encefalina ++ +++ β-endorfina +++ +++ Dinorfina A ++ +++ Dinorfina B + +++ α-neoendorina + +++ Endomorfina-1 +++ * Endomorfina-2 +++ * (+) = Agonista; (*) Baixa afinidade e concentração 3.1.1 – Opióides Endógenos e o Sistema Imune: O conceito de uma relação funcionalentre opiáceos endógenos e o sistema imunológico são baseadas nas demonstrações desses compostos na circulação e na presença de receptores opiáceos especiais (µ3) nas células imunes de vertebrados e invertebrados (STEFANO et al., 1993; CADET et al., 2003). A Met-encefalina aumentou a formação de roseta imune (WYBRAN et al., 1979; MILLER et al., 1983). É interessante que os alcalóides opióides tendem a agir em concentrações mais altas (10-8M) do que a Met-encefalina, que estimula a atividade imunocítica a 10-11M (STEFANO et al., 1992; SCHARRER & STEFANO, 1994a; SCHARRER & STEFANO , 1994b). 13 Os opióides circulantes podem contribuir para a soma total de sinais mediados por moléculas atingindo o SNC a partir de várias fontes, incluindo o sistema imunológico e o tecido adrenal (GOUMON et al., 2006). Parece haver um acordo geral sobre o fato de desafios graves ou fatais criarem um estado de alerta, provocado pela liberação instantânea de moléculas mensageiras estimulatórias, durante o qual, toda a energia disponível está direcionada para esta emergência. O que deve ser considerado igualmente importante é que esses sinais estimulatórios devem ser parados assim que não sejam mais necessários, a fim de preparar o organismo para um desafio posterior (SCHARRER & STEFANO, 1994b). Os opióides endógenos têm ação regulatória sobre o sistema imune através dos receptores µ3 e µ4, levando à produção e liberação de óxido nítrico (STEFANO & KREAM, 2008). 3.1.2 – Opióides Endógenos e Funções Reprodutivas: Durante os últimos anos aumentaram as evidências para indicar que os opióides endógenos modulam a liberação de diferentes hormônios pituitários e, assim, desempenham papel chave na regulação da reprodução (AURICH et al., 1996). BRUNI et al. (1977) demonstraram que o antagonista opióide naloxona aumentou a liberação de LH em ratos machos. De acordo com muitos autores, os opióides endógenos têm participação na inibição da liberação de LH em várias espécies, foi demonstrado que os opióides inibem a liberação de LH na mulher e em outros primatas, ratas, ovinos, suínos e bovinos. Os opióides agem primariamente no SNC e regulam a liberação de LH via inibição da secreção de GnRH do hipotálamo (AURICH et al., 1996). Os opióides inibem a liberação de LH em éguas durante a fase luteal, mas não na fase folicular (Figura 03), sugerindo que o feed-back negativo da progesterona sobre o LH é mediado pelos opióides (AURICH et al., 1996). 14 Figura 03 – Liberação de LH para o período de tempo entre 0 a 120 min após a injeção de naloxona (300 mg IV; colunas pretas) ou salina (colunas riscadas) durante a fase folicular (n = 10 naloxona, salina n = 8), luteal (n = 12 naloxona, salina n = 11), e de anovulação (n = 10 naloxona, salina n = 11). * Diferenças significativas entre naloxona e respectivas experiências com salina (p <0,05) (AURICH et al., 1996). Os opióides regulam a secreção de LH do garanhão assim como nas éguas e assim como nas éguas, esse sistema opióide está submetido às mudanças sazonais. Durante a estação de monta, quando a liberação de LH é relativamente alta, nenhum aumento significativo nas concentrações plasmáticas de LH é observado após injeções de naloxona, sugerindo que nesta época do ano os opióides não inibem marcadamente a liberação de LH (AURICH et al., 1996). 3.1.3 – Opióides Endógenos e Os Mecanismos de Estresse: BILKEI-GORZO et al. (2008) analisaram a reação ao estresse em camundongos deficientes em peptídeos opióides endógenos por meio da investigação comportamental, resposta hormonal, hipertermia e ativação neuronal em áreas límbicas, e concluíram que a falta de peptídeos opióides endógenos não afetou a reação geral ao estresse, mas alterou a coordenação e dinâmica da resposta ao estresse. Este fenômeno foi, talvez, mais aparente em animais deficientes em encefalinas. 15 Figura 04 – Níveis plasmáticos de ACTH de camundongos normais e deficientes em opióides endógenos. As concentrações basais não diferiram entre os animais. O estresse induzido aumentou o nível de ACTH em animais normais e deficientes em β- endorfina, mas não em animais deficientes em encefalinas e dinorfinas (BILKEI- GORZO et al., 2008). Os camundongos deficientes em encefalinas mostraram um aumento da sensibilidade comportamental em modelos de ansiedade e um maior tempo de elevação dos níveis corticosterona, embora o estresse não tenha provocado hipertermia. Os camundongos deficientes em dinorfinas mostraram resposta comportamental aumentada ao estresse, mas reduzido estresse induzido por hipertermia (BILKEI-GORZO et al., 2008). 16 Figura 05 – temperatura corporal foi mensurada quatro vezes com intervalos de dez minutos. O próprio procedimento suscitou estresse e induziu hipertermia nos animais normais. A hipertermia induzida pelo estresse foi totalmente ausente nos animais deficientes em encefalinas e foi diminuída nos animais deficientes em dinorfinas (BILKEI-GORZO et al., 2008). A conexão entre a β-endorfina e a resposta ao estresse foi sugerida por estudos que mostraram aumento na expressão e liberação de β-endorfina após o estresse (BILKEI-GORZO et al., 2008). A área pré-optica anterior do hipotálamo envolvida na regulação da temperatura corporal e hipertermia induzida por estresse contem alta densidade de receptores opióides δ e µ (MOSKOWITZ & GOODMAN, 1984) e também de encefalinas (ABE et al., 1987). 17 3.1.4 – Opióides Endógenos e Neurogênese: Recentemente, a neurogênese em adultos mostrou aumentar a memória de longo prazo. A taxa de neurogênese é dinamicamente regulada por condições fisiológicas e patológicas como aprendizado, epilepsia, desordens mentais e lesões cerebrais. Juntos, estes achados sugerem que a neurogênese hipocampal poderia desempenhar papel importante na recuperação da perda de funções neurológicas após um dano cerebal (KOLODZIEJ et al., 2008). Está estabelecido que exposições repetidas a psicoestimulantes incluindo opióides exógenos afetam negativamente a neurogênese hipocampal. A aplicação de antagonistas µ e δ opióides em culturas de progenitores hipocampais de ratos aumentou a neurogênese (KOLODZIEJ et al., 2008). Os opióides endógenos têm uma profunda influência sobre a excitabilidade neuronal, liberação de neurotransmissores e plasticidade neuronal no hipocampo. Trabalhos recentes mostram um papel importante dos opióides na neurogênese hipocampal (KOLODZIEJ et al., 2008). Os opióides podem suprimir o aumento da neurogênese pos- isquêmica indiretamente por meio da modulação dos neurotransmissores hipocampais. O receptor µ é expressado em grandes proporções nos neurônios GABAérgicos do hipocampo e inibe a transmissão GABAérgica. Assim, os opióides endógenos podem reduzir o tônus GABAérgico que é essencial para a neurogênese hipocampal (KOLODZIEJ et al., 2008). 3.1.5 – Modulação da Dor: Um importante papel das endomorfinas na modulação da dor é indicado pela sua presença em sistemas nociceptivos bem caracterizados (FIELDS & BASBAUM, 1994; GUILBAUD et al., 1994). Elementos neuronais produtores de endomorfinas são encontrados no núcleo caudal do trato trigeminal espinal, núcleo parabraquial, núcleo do trato solitário, periaquedutal cinzento, núcleo ambíguo, locus coeruleus e núcleos talâmicos, todas estas estruturas são conhecidas por estarem envolvidas na transmissão da informação nociceptiva por meio de contato direto com aferências primárias e/ou retransmissão para outros circuitos deprocessamento da dor (FICHNA et al., 2007). 18 ZADINA (2002) sugeriu que a endomorfina-2 poderia estar envolvida nos estágios iniciais do processamento da informação nociceptiva. A endomorfina-2 poderia ter uma função regulatória, hiperpolarizando as membranas dos neurônios intrínsecos do corno dorsal e diminuindo a excitabilidade dos receptores opióides µ pós-sinápticos (WU et al., 1999) e uma função auto-regulatória, limitando a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, substância P, GABA e glicina através da ativação de receptores µ pré-sinápticos em fibra aferentes primárias no cordão espinal (WU et al., 2003). A endomorfina-2 poderia também modificar a sensação de dor de órgãos viscerais e alterar os componentes do sistema nervoso autônomo pela interação com seus neurônios pré-ganglionares (FICHNA et al., 2007). 4 – CONSIDERAÇÕES FINAIS: O entendimento sobre os opióides se expandiu tremendamente nos últimos anos. Os três principais receptores opióides foram identificados e, embora os agonistas de cada receptor tenham diferentes efeitos, as conseqüências da ativação dos receptores opióides são similares a nível celular (WILLIANS et al., 2001). Desde a sua descoberta nos anos 70, os opióides endógenos têm se tornado muito importantes para o entendimento da função cerebral (FICHNA et al., 2007). 19 5 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ABE, J., OKAMURA, H., MAKINO, S., YANAIHARA, N., IBATA, Y. Immunocytochemical distribution of [Met]enkephalin-Arg-Gly- Leu immunoreactivity in the rat diencephalon. Brain Res. Bull. 19, 735–741. 1987 AGHAJANIAN GK; WANG YY. Pertussis toxin blocks the outward currents evoked by opiate and alpha-2-agonist in locus coeruleus neurons. Brain Res 371: 390–394, 1986. JAN LY AND JAN YN. Receptor-regulated ion channels. Curr Opin Cell Biol 9: 155–160, 1997. AKIL H, WATSON SJ, YOUNG E, LEWIS ME, KHACHATURIAN H; WALKER JM. Endogenous opioids: Biology and function. 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