Genética Mutações HerançaMendeliana

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Universidade de Brasília – Genética - Segundo Módulo 
 
 
Mutação Gênica 
A mutação é a fonte para a variação genética e a base para a seleção natural. Ela também é a fonte do dano genético que contribui para a morte celular, as doenças genéticas e o câncer. É a fonte da maioria dos alelos novos e a origem das variações genéticas intrapopulacionais. Ocorre primariamente na sequência dos pares de bases do DNA em um gene individual. Podem ocorrer em regiões codificadoras de proteínas e nas regiões não codificadoras (como íntrons e as sequências reguladoras). 
 
 Mutações espontâneas e induzidas  Espontâneas: são mudanças na sequência nucleotídica dos genes não associados a agentes específicos, e geralmente se presume que são acidentais. - Em todos os organismos, a taxa de mutação espontânea é bastante baixa - Varia consideravelmente entre diferentes organismos - Dentro de uma espécie, a taxa varia de gene para gene - Problemas na maquinaria de reparo – erros durante replicação  Induzidas: resultam de fatores extrínsecos (agentes naturais ou artificiais).  Mutação Adaptativa: ideia controversa de que os organismos conseguem, de algum modo, “selecionar” ou “dirigir” a mutação de seus genes, afim de adaptação a uma determinada pressão ambiental.  Localização da mutação 
 
 Somáticas: ocorrem em quaisquer células (geradas por divisão) do corpo exceto as germinativas - Não são transmitidas às futuras gerações - Têm grande impacto quando são dominantes, ou, nos machos, quando ligadas ao X, têm grande probabilidade de serem expressas imediatamente.  Germinativas: ocorrem nos gametas - São herdáveis - Maior taxa em homens do que em mulheres - Quando em um gameta, afeta um indivíduo da progênese; quando na gônada, tem maior chance de perpetuação.  Autossômicas: Ocorrem em genes localizados nos autossomos (não ligados a sexo).  Ligadas ao X: localizadas em genes no cromossomo X  As mutações gaméticas têm mais significância porque são transmitidas para a prole como integrantes da linhagem germinativa. 
 
 Tipo de alteração molecular  Mutação pontual: gerada pela troca de um par de bases por outro, em uma molécula de DNA.  Mutação com troca de sentido (missense): uma mudança de um nucleotídeo de uma trinca em região gênica codificadora de proteína que resulta na criação de uma nova trinca que codifica um aminoácido diferente no produto proteico.  Mutação sem sentido (nonsense): uma trinca é trocada para um códon de terminação, resultando na terminação da tradução da proteína.  Mutação silenciosa: a mutação altera um códon sem que resulte uma mudança de aminoácido naquela posição (por causa da degeneração do código genético).  Transição: quando uma pirimidina é substituída por outra pirimidina ou uma purina por outra purina.  Transversão: quando uma purina substitui uma pirimidina, ou vice-versa.  Mutação de mudança de fase: é a inserção ou deleção de um ou mais nucleotídeos em qualquer ponto do gene, onde a perda ou adição de um único nucleotídeo faz com que todos os códons de três letras subsequentes sejam mudados.  Efeitos Fenotípicos:  Mutação de Perda de função: é aquela que reduz, ou elimina, a função do produto gênico.  Mutações nulas: resultam na perda absoluta da função. A mutação é dominante e com perda de função quando o produto gênico normal, também presente no organismo mutante, se liga com o produto proteico defeituoso ou tem sua ação inibida por este.  Mutação de ganho de função: é a que resulta em um produto gênico com funções exacerbadas ou novas.  Mutações neutras: não afetam o produto ou a expressão gênica.  Mutações visíveis: afetam características morfológicas, alterando o fenótipo visível normal ou de tipo selvagem.  Mutação nutricional: perda na capacidade de sintetizar um aminoácido ou vitamina.  Mutações bioquímicas: afetam o bem estar e a sobrevivência do indivíduo (ex.: células falciformes e hemofilia)  Mutações comportamentais: afetam padrões de comportamento de um organismo.  Mutações reguladoras: afeta a regulação da expressão gênica.  Mutação letal: interrompe um processo essencial para a sobrevivência do organismo.  Mutações condicionais: depende do ambiente em que o indivíduo se encontra, pois está presente no genoma, mas só pode ser detectada sob certas condições.  Mutações sensíveis à temperatura: em temperatura “tolerável” o produto do gene funciona normalmente, mas perde a função em temperatura diferente, “restritiva”. 
 Nas mutações espontâneas...  Erros de replicação do DNA Ocasionalmente, durante a replicação, as DNA-polimerases inserem nucleotídeos incorretos na fita de DNA. Embora as DNA-polimerases consigam corrigir a maioria desses erros de replicação utilizando sua inerente capacidade exonucleásica, os nucleotídeos mal incorporados podem persistir após a replicação. Não sendo detectados e corrigidos pelos mecanismos de reparação, esses erros podem levar a mutações. Predominantemente os erros de replicação causados pelo mau pareamento levam a mutações pontuais. O fato de as bases poderem assumir diversas formas, conhecidas como tautômeros (mudança de região de H dentro da mesma molécula), também aumenta a chance de mau pareamento durante a replicação do DNA.  Deslize na replicação 
Essas mutações podem ocorrer se, durante a replicação, uma fita molde de DNA se desenlaça e fica deslocada, ou quando a DNA-polimerase desliza ou se afrouxa. No desenlaçamento da fita molde, a DNA-polimerase pode omitir os nucleotídeos da região desenlaçada, sendo introduzida uma pequena deleção na nova fita. Se a DNA-polimerase repetidamente introduz nucleotídeos que não estão presentes na fita molde, um ou mais nucleotídeos serão inseridos, criando-se uma alça anormal na fita recém-sintetizada. 
 
 Mudanças tautoméricas As purinas e pirimidinas podem existir em formas tautoméricas (formas químicas alternativas que diferem em um único próton na molécula). Essas trocas mudam a estrutura de ligação da molécula, permitindo a formação de pontes de hidrogênio entre bases não complementares. Isso pode levar a mudanças permanentes nos pareamentos de bases e a mutações.  Depurinação e desaminação São duas formas de danos às bases de DNA mais comuns das mutações espontâneas. A depurinação é a perda de uma base (guanina ou adenina) nitrogenada em uma molécula de DNA de dupla hélice, intacta. Na desaminação, um grupo amino da citosina ou adenina, é convertido em um grupo cetônico. Nesses casos, a citosina é convertida em uracila e a adenina, em hipoxantina. O principal efeito dessas mudanças é uma alteração nas especificidades de pareamento dessas duas bases durante a replicação do DNA. 
 Dano oxidativo O DNA também pode ser danificado por subprodutos dos processos celulares normais. Esses subprodutos incluem tipos de oxigênios reativos (oxidantes eletrofílicos) que são gerados durante respiração aeróbica normal. Por exemplo: os superóxidos (O2-), os radicais hidroxila (.OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2) são gerados durante metabolismo celular e são riscos constantes para a integridade do DNA. Também podem ser gerados nas exposições a radiações de alta energia.  Transposons Os elementos genéticos transponíveis são elementos de DNA que podem se movimentar no genoma, ou entre genomas. Podem agir como mutagênicos de ocorrência natural e quando se inserem em regiões reguladoras alteram fase de leitura ou geram códons de terminação. Podem gerar danos cromossômicos, inclusive quebras, inversões e translocações na fita dupla.  Nas mutações induzidas... Os agentes mutagênicos são aqueles com potencial para danificar o DNA e causar mutações. Alguns são componentes naturais do ambiente (toxinas fungicas, raios cósmicos e luz ultravioleta). Outros podem ser considerados como adições artificiais, ou feitas pelo homem, ao nosso mundo moderno (poluentes industriais, raios X médicos e substâncias químicas encontradas na fumaça do tabaco).  Análogos de bases 
São compostos que podem substituir aspurinas ou pirimidinas durante a biossíntese dos ácidos nucleicos. A presenta de átomos substituintes aumenta a probabilidade de que ocorra uma mudança tautomérica. Por exemplo: 5-bromouracil (5-BU) que é um derivado da uracila e se comporta como análogo da timina; 2-aminopurina (2-AP) pode agir como análoga da adenina e criar afinidade de pareamento com a timina e citosina. 
 
 Agentes alquilantes e corantes de acridina Os agentes alquilantes doam um grupo alquila (CH3 ou CH3CH2) para os grupos amino ou cetona dos nucleotídeos. Como acontece com os análogos de bases, as afinidades de pareamento são alteradas, resultando mutações de transição. Os mutagênicos químicos chamados corantes de acridina causam mutações de mudança de fase, que resultam na adição ou remoção de um ou mais pares de bases sequência polinucleotídica do gene. Têm mais ou menos as mesmas dimensões dos pares de bases nitrogenadas e se intercalam ou acunham entre as purinas e as pirimidinas do DNA íntegro.  Luz ultravioleta A variedade completa dos comprimentos de onda é chamada de espectro eletromagnético, e a energia de qualquer radiação do espectro varia inversamente ao seu comprimento de onda. As ondas com comprimentos mais curtos do que os da luz visível, por serem inerentemente mais energéticas, têm potencial para desordenar moléculas orgânicas. As purinas e as pirimidinas absorvem mais intensamente a radiação ultravioleta (UV) como 
comprimento de onda de cerda de 260 nm. Um dos principais efeitos da radiação UV no DNA é a criação de dímeros de pirimidinas – espécies químicas que consistem em duas pirimidinas idênticas – particularmente os formados por resíduos de timina. Os dímeros distorcem a conformação do DNA e inibem a replicação normal.  Radiações ionizantes Os raios X, os raios gama e os raios cósmicos são mais energéticos que a radiação UV, o resultado é que eles penetram mais profundamente nos tecidos, causando ionização das moléculas encontradas em seu trajeto. Quando o raio-X penetra a célula, são ejetados elétrons dos átomos das moléculas encontradas pela radiação, logo, as moléculas e átomos estáveis são transformados em radicais livres (espécies químicas que contêm um ou mais elétrons alterados). A radiação ionizante é suficientemente energética para quebrar ligações fosfodiéster, perturbando a integridade dos cromossomos e produzindo variedade de aberrações cromossômicas como deleções, translocações e a fragmentação de cromossomos.  Mutações em Humanos 
 
 Grupos sanguíneos ABO O sistema ABO de grupos sanguíneos se baseia em uma série de determinantes antigênicos encontrados nos eritrócitos e em outras células, particularmente as epiteliais. Há três alelos do gene I que codificam a enzima glicosiltransferase. Por ação dessa enzima, a substância H é transformada em antígeno A ou B, conforme a enzima seja codificada pelo alelo IA ou IB, respectivamente. A incapacidade de modificar a substância H é resultado da presença do alelo nulo IO. Quando se comparam as sequências de DNA dos alelos IA e IB, encontram-se, reiteradamente, quatro substituições de um só nucleotídeo. As trocas resultantes na sequência de aminoácidos do produto do gene da glicosiltransferase levam a alterações no funcionamento desse produto gênico e, consequentemente, a diferentes modificações na substância H. A situação do alelo IO é exclusiva e interessante. Os indivíduos homozigotos para esse alelo têm sangue do tipo O, não têm atividade de glicosiltransferase e não conseguem modificar a substância H. A análise do DNA do alelo IO demonstra uma mudança reincidente que é exclusiva quando comparada com as sequências de outros alelos – uma deleção de um único nucleotídeo, bem no início da sequência codificadora, que causa uma mutação de mudança de fase. O RNA mensageiro é completamente transcrito, mas, durante a tradução, a fase de leitura muda a partir da deleção e continua fora de fase por uns 100 nucleotídeos, até ser encontrado um códon de terminação. Nesse ponto, a cadeia polipeptídica da glicosiltransferase termina prematuramente, resultando em um produto não funcional. A base molecular dos fenótipos antigênicos é, claramente, uma questão de substituições de bases e de mutações de mudança de fase no gene que codifica a enzima glicosiltransferase. 
 Distrofia muscular As distrofias musculares são doenças genéticas caracterizadas por fraqueza e degeneração muscular progressivas. Há vários tipos de distrofias musculares, que diferem quando a severidade, início e causas genéticas. Duas formas relacionadas – a distrofia muscular de Duchenne (DMD) e a distrofia muscular de Becker (BMD) – são condições recessivas ligadas ao X. O gene responsável pela DMD e pela BMD – o gene da distrofina – é inusitadamente grande, consistindo em cerca de 2,5 milhões de pares de bases. Em indivíduos normais (não afetados), a transcrição e subsequente processamento do transcrito inicial da distrofina resultam em um RNA mensageiro contendo apenas 14000 bases (14 kb). Ele é traduzido na proteína distrofina, que consiste em 3685 aminoácidos. Com raras exceções, as mutações para DMD modificam a fase de leitura do gene da distrofina, enquanto as mutações para BMD geralmente não o fazem. Dois terços das mutações no gene da distrofina são deleções e inserções, e só um terço é pontual.  Síndrome do X frágil, distrofia miotônica e doença de Huntington 
Alguns genes mutantes contêm expansões de sequencias de repetição de trinucleotídeos, sequências específicas de trinucleotídeos de DNA repetidas muitas vezes. Embora as sequências de repetição de trinucleotídeos também estejam presentes nos alelos não mutantes (normais), os alelos mutantes contêm aumentos significativos no número de vezes que o trinucleotídeo está repetido. Supõe-se que a expansão pode resultar de erros durante a replicação, ou de erros durante a reparação do DNA danificado. 
 
 Síndrome do X frágil: indivíduos contêm um sítio sensível ao falato no cromossomo X manifestam a síndrome do X frágil, a forma mais comum de deficiência mental hereditária. Os indivíduos normais têm entre 6 e 54 repetições, enquanto os que apresentam 55 a 230 repetições são considerados “portadores” do distúrbio. Um nível superior a 230 repetições acarreta a expressão da síndrome. Cogita-se que, quando um número de repetições alcança esse nível, as regiões CGG do gene (FMR-1) se tornam modificadas quimicamente, de modo a serem metiladas as bases no interior e em torno de das repetições, causando a inativação do gene. O produto normal desse gene é uma proteína de ligação ao RNA, expressa no encéfalo.  Distrofia miotônica: é a forma mais comum de distrofia muscular do adulto. A doença, herdada como dominante, não é tão grave quanto a DMD e é amplamente variável quanto aos sintomas e à idade de início. O gene afetado, MDPK, codifica uma proteíno-quinase-serina-treonina. Esta proteína é o produto de 15 éxons do gene, o último dos quais codifica a sequência 3’ não traduzida do mRNA. Essa é a sequência que abriga as múltiplas cópias do trinucleotídeos CTG. Indivíduos com 5 a 35 cópias da repetição CTG são normais, e o número de cópias é estável de geração à geração . Os indivíduos com mais de cerca de 150 cópias apresentam sintomas que variam de leves a graves, e a severidade e o início estão diretamente relacionados com o número de cópias da sequência de repetição. 
 Doença de Huntington (HD): é uma doença neurodegenerativa fatal, herdada como condição autossômica dominante. O gene responsável pela HD está localizado no cromossomo 4 e contém a sequência trinucleotídica CAG, repetida entre 11 a 34 vezes nos indivíduos normais. A repetição CAG está localizada na região codificadora do gene e codifica um trecho de poliglutamina, isso faz com que a proteína huntingtina contenha um excesso de glutamina. Nos indivíduos com a doença, o número de repetições da sequência está significamente aumentado (até 120 vezes). O inicio da doença ocorre muito mais cedo quando o número de cópiasestá próximo do limite máximo. 
 
 As mutações em regiões promotoras podem bloquear a transcrição ou aumentar a taxa de transcrição.  As mutações nos sítios de emenda íntrons/éxons podem bloquear o splicing ou criar novos sítios de splicing, devido o erro de reconhecimento das duas bases de junção para o corte.  As Inserções e deleções (InDels), quando no quadro de leitura, em múltiplos de 3, resulta na adição ou perda de AA e o quadro não é alterado. Quando fora do quadro de leitura, ocorre mudança, muitas vezes seguida de mutação sem sentido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genética Mendeliana 
 
 Os estudos de Mendel sobre herança utilizando Pisum sativum, a ervilha-de-jardim, ficou conhecido como a base da genética da transmissão, isto é, como os genes são transmitidos dos genitores às proles. 
 
 Cruzamento monohíbrido e a transmissão hereditária 
Os cruzamentos mais simples de Mendel envolveram somente um par de características contrastantes, e cada um desses experimentos é denominado cruzamento monohíbrido. Um cruzamento monohíbrido consiste no cruzamento de indivíduos puros de duas linhagens parentais, cada um mostrando uma das duas formas contrastantes da característica em estudo. Inicialmente, analisamos a primeira geração de prole desse cruzamento e depois consideramos a prole resultante de selfing, isto é, de autofecundação de indivíduos dessa primeira geração. Os genitores originais consistem a P1, ou geração parental; sua prole é a F1, ou primeira geração filial; os indivíduos resultantes da geração F1 autofecundada constituem a F2, ou segunda geração filial, e assim por diante. 
 Para a característica em questão, todos os membros da F1 tinham o mesmo traço mostrado por um dos genitores, mas na prole F2 foi obtida uma proporção aproximadamente de 3:1. Isto é, três quartos assemelhavam-se às plantas de F1, ao passo que um quarto exibia o traço contrastante, que havia desaparecido na geração F1. Outro aspecto dos cruzamentos monohíbrido de Mendel é que em cada cruzamento, os padrões da F1 e da F2 eram semelhantes, independentemente de qual planta da P1 servira como fonte do pólen (espermatozoide) ou como fonte do óvulo. Os cruzamentos podiam ser feitos de ambas maneiras – polinização de plantas baixas por altas, ou vice-versa. Esses tipos de cruzamento são denominados cruzamentos recíprocos. Portanto, os resultados dos cruzamentos monohíbrido de Mendel não eram dependentes do sexo. 
Os três primeiros postulados de Mendel... 
Usando o padrão constante dos resultados de cruzamentos monohíbridos, Mendel deduziu os seguintes três postulados, ou princípios, da herança. 
 
1. Pares de Fatores Unitários As características genéticas são controladas por fatores unitários que existem aos pares nos organismos individuais. No cruzamento monohíbrido que envolve caules altos e baixos, existe um fator unitário específico para cada traço. Todo indivíduo diploide recebe um fator de cada genitor. Uma vez que esses fatores ocorrem aos pares, são possíveis três combinações: dois fatores para caules altos, dois fatores para caule baixos, ou um fator de cada traço. Todo indivíduo possui uma das três combinações, a qual determina a altura do caule. 2. Dominância/Recessividade Quando dois fatores unitários diferentes responsáveis por uma única característica estão presentes em indivíduo particular, um dos fatores unitários é dominante sobre o outro, o qual é considerado recessivo. Em cada cruzamento monohíbrido, o traço expresso na geração F1 é controlado pelo fator unitário dominante. O traço não expresso é controlado pelo fator unitário recessivo. Os termos dominante e recessivo também são usando para designar os traços. Nesse caso, os caules altos são considerados dominantes sobre os caules baixos recessivos. 3. Segregação Durante a formação de gametas, os fatores unitários pareados se separam, ou segregam, aleatoriamente, de modo que cada gameta recebe um fator ou o outro com igual probabilidade. Se um indivíduo contiver um par de fatores unitários iguais (por ex., ambos especificando caule alto), então todos os seus gametas receberão um fator unitário do mesmo tipo (nesse caso, para caule alto). Caso um indivíduo contenha fatores unitários diferentes (por ex., um para de caule alto, outro para caule baixo), então cada gameta terá a probabilidade de 50% de receber o fator unitário de um tipo ou do outro (ou o fator para caule alto ou para baixo). Usando o cruzamento alto/baixo como ilustração: Mendel ponderou que as plantas altas de P1 continham pares de fatores unitários idênticos, assim como as plantas baixas da mesma geração P1. Todos os gametas das plantas altas recebiam um fator unitário para caule alto, assim como todos os gametas de plantas baixas recebiam um fator unitário para caule baixo, devido à segregação. Depois da fecundação todas as plantas da F1 recebem um fator unitário de cada genitor – um fator alto de um genitor e um fator baixo do outro –, restabelecendo a relação pareada; porem, devido ao fator alto ser dominante sobre o fator para baixo, todas as plantas da F1 são altas. Quando as plantas da F1 formam gametas, o postulado da segregação requer que cada gameta receba, casualmente, o fator unitário alto, ou o baixo. Após os eventos aleatórios de fertilização durante a autofecundação da F1, resultarão quatro combinações de F2 com iguais frequências: 1) Alto/alto 2) Alto/baixo 3) Baixo/alto 4) Baixo/baixo 
As combinações (1) e (4) resultarão, evidentemente, em plantas altas e baixas, respectivamente. De acordo com o postulado de dominância/recessividade, as cominações (2) e (3) produzirão plantas altas. Portanto, prediz-se que a F2 consistirá em ¾ de plantas altas e ¼ de plantas baixas, ou em uma proporção 3:1. Foi isso, aproximadamente, que Mendel observou em seu cruzamento entre plantas altas e baixas. Um padrão similar foi observado em cada um dos cruzamentos monohíbridos. 
 
A terminologia genética atual 
Traços como alto e baixo são expressões físicas da informação contida em fatores unitários. A expressão física de um traço é o fenótipo do indivíduo. Os fatores unitários de Mendel representam as unidades hereditárias chamadas genes. Para qualquer característica dada, tal como a altura da planta, o fenótipo é determinado por formas alternativas de um único gene, denominadas alelos. Na representação simbólica para explicitação dos postulados de Mendel, por adoção, utiliza-se D, por exemplo, para referir-se a um alelo dominante, e d para alelo recessivo. O genótipo designa a constituição genética de um indivíduo seja haploide, quer seja diploide. Ao lermos o genótipo desse indivíduo, conheceremos seu fenótipo: DD e Dd são plantas altas, e dd são plantas baixas. Quando ambos os alelos forem iguais (DD ou dd), esses alelos estão em homozigose para o traço, e o indivíduo é um homozigoto; quando os alelos são diferentes (Dd), usamos os termos heterozigose e heterozigoto, respectivamente. 
 
 O traço recessivo e seu fator não desaparecem realmente na F1; estão simplesmente ocultos, para reaparecerem apenas em um quarto da prole em F2. Mendel, concluiu, portanto, que um fator unitário para caule alto e um para caule baixo era transmitidos de cada indivíduo da F1; porém, em razão do fator, ou alelo, para caule alto ser dominante em relação ao fator, ou alelo, para caule baixo, todas as plantas da F1 são altas. Assim, deduziu que os alelos para caule alto e caule baixo dos heterozigotos da F1 segregam aleatoriamente nos gametas. 
Quadro de Punnett 
Ilustra a análise para o cruzamento monohíbrido F1 X F1. Cada um dos gametas possíveis é especificado em uma coluna ou em uma linha; as colunas verticais representam os gametas do genitor feminino, enquanto as linhas horizontais representam os do genitor masculino. Após distribuir os gametas entre as linhas e colunas, predizemos a nova geração lançando as informações gaméticas masculina e feminina em cada quadrado formado pela interseção daslinhas e colunas, e produzindo, assim, todos os genótipos resultantes possíveis. Ao preenchermos o quadro de Punnett, estamos listando todos os possíveis eventos de fecundação aleatória. Os genótipos e os fenótipos de toda a prole potencial são determinados mediante leitura das combinações de cada quadrado. 
 O cruzamento teste de uma só característica 
O cruzamento teste foi delineado por Mendel para descobrir os genótipos das plantas de nos animais: o cruzamento teste. O organismo que expressa o fenótipo dominante, mas cujo genótipo é desconhecido, é cruzado com um indivíduo homozigoto recessivo conhecido. 
Por exemplo: Se uma planta alta de genótipo DD for cruzada com uma planta baixa, que deve ter o genótipo dd, toda prole será fenotipicamente alta e genotipicamente Dd. No entanto, se uma planta de genótipo Dd for cruzada com uma planta baixa (dd), então metade da prole será alta (Dd) e a outra metade será baixa (dd). Portanto, uma proporção alta/baixa de 1:1 demonstra a natureza heterozigota da planta alta de genótipo desconhecido. Os resultados do cruzamento teste reforçaram a conclusão de Mendel de que os traços são controlados por fatores unitários separados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Cruzamento dihíbrido 
Um cruzamento dihíbrido é o tipo de cruzamento envolvendo dois pares de traços contrastantes. 
Por exemplo, se as ervilhas-de-jardim com sementes amarelas que são redondas forem cruzadas com as que têm sementes verdes que são rugosas, toda prole deverá ter sementes amarelas e redondas. Portanto, o traço amarelo é dominante sobre o verde, assim como redondo é dominante sobre o rugoso. Quando os indivíduos da F1 se autofecundam, aproximadamente 9/16 das plantas da F2 expressam os traços amarelo e redondo, 3/16 expressam amarelo e rugoso, 3/16 expressam verde e redondo, e 1/16 expressa verde e rugoso. 
 Esses números mostram que os dois pares de traços contrastantes são herdados independentemente, de modo que podemos predizer as frequências de todos os fenótipos possíveis de F2, aplicando a lei do produto de probabilidades: Quando dois eventos independentes ocorrem simultaneamente, a probabilidade de ocorrência conjunta dos dois resultados é igual ao produto de suas probabilidades individuais de ocorrência. Por exemplo, a probabilidade de uma planta de F2 ter sementes amarelas e redondas é (3/4)(3/4), ou 9/16, porque ¾ de todas as plantas de F2 devem ser amarelas e ¾ de todas as plantas de F2 devem ser redondas. 
 
 Então, Mendel propôs um quarto postulado: 
4. Distribuição independente Durante a formação de gametas, os pares de fatores unitários que se separam distribuem-se independentemente um do outro. Esse postulado estabelece que a segregação de qualquer par de fatores unitários ocorre independentemente de todos os outros. Em consequência da segregação aleatória, cada gameta recebe um membro de todos os pares de fatores unitários. Para um dado par, qualquer fator unitário que seja recebido não influencia o resultado da segregação de algum outro par. Desse modo, de acordo com o postulado da distribuição independente, todas as combinações possíveis de gametas devem ocorrer em iguais frequências. Em todos os eventos fecundantes de F1 X F1, cada zigoto tem igual probabilidade de receber uma das quatro combinações de cada genitor. Se for produzida uma grande prole, 9/16 terão sementes amarelas e redondas, 3/16 amarelas e rugosas, 3/16 verdes e redondas e 1/16 verdes e rugosas, produzindo o que é denominado de proporção de 9:3:3:1 do diibridismo de Mendel. Essa é uma proporção ideal, com base nos eventos probabilísticos que envolvem a segregação, a distribuição independente e a fecundação aleatória. Em consequência do desvio devido ao acaso, principalmente se forem gerados poucos descendentes, é muito improvável que os resultados reais correspondam à proporção ideal. O Cruzamento teste de duas características O cruzamento-teste também pode ser aplicado a indivíduos que expressam dois traços dominantes, mas cujos genótipos são desconhecidos. Por exemplo, a expressão do fenótipo da semente amarela e redonda na geração F2, pode resultar dos genótipos GGWW, GGWw, GgWW ou GgWw. Se uma planta de sementes amarelas e redondas for cruzada com a planta homozigota recessiva para sementes verdes e rugosas (ggww), a análise de sua prole indicará o genótipo exato daquela planta de sementes amarelas redondas. 
 
 Cruzamento trihíbrido Mendel demonstrou que os processos de segregação e distribuição independente também se aplicam a três pares de traços contratantes, no que é denominado cruzamento trihíbrido, ou cruzamento de três fatores. Método de linha bifurcada (diagrama de ramificação) Considera-se cada par de traços contrastantes separadamente e depois reúnem-se todos os resultados. Baseia-se na aplicação simples de leis de probabilidade estabelecidas para o cruzamento dihíbrido. Considera-se que cada par de genes se comporta independentemente durante a formação de gametas. Quando feito o cruzamento monohíbrido AA x aa, obtêm-se: 1. Todos os indivíduos da F1 têm o genótipo Aa e expressam o fenótipo representado pelo alelo A, que é chamado dominante. 2. A geração F2 consiste em indivíduos com o fenótipo A ou com o fenótipo a, na proporção 3:1. 
As mesmas generalizações podem ser efetuadas para os cruzamentos BB x bb e CC x cc. Assim, aplicando a lei do produto de probabilidades, na geração F2, ¾ de todos os organismos expressarão o fenótipo A, ¾ expressarão o B, e ¾ expressarão o C. De modo semelhante, ¼ de todos os organismos manifestará o fenótipo a, ¼ expressará o b, e ¼ expressará o c. 
 
O mesmo método pode ser usado para solucionar cruzamentos que envolvem qualquer número de pares gênicos, contando que todos os pares gênicos se distribuam independentemente uns dos outros. 
 
 Fundamentação da moderna genética da transmissão A descoberta dos cromossomos nos núcleos de células de salamandra, por Walter Flemming, o foi contexto cientifico que estimulou o reexame das descobertas de Mendel. Sutton e Boveri lançaram a teoria cromossômica da herança, a ideia de que o material genético dos organismos vivos está contido nos cromossomos, a qual foi desenvolvida posteriormente. Cada espécie possui um número específico de cromossomos no núcleo de cada célula somática. Para organismos diploides, esse número é denominado número diploide (2n) e é característico de cada espécie. Durante a formação de gametas (meiose), esse número é precisamente reduzido à metade (n), e quando dois gametas se fundem durante a fecundação, o número diploide é restabelecido. Durante a meiose, no entanto, o número de cromossômico não é reduzido de maneira aleatória. Ficou evidente aos primeiros citologistas que o número diploide de cromossomos é composto de pares homólogos, identificáveis por sua aparência morfológica e seu comportamento. Os gametas contêm um membro de cada par – assim o complemento cromossômico de um gameta é bastante específico, e o número de cromossomos em cada gameta é igual ao seu específico. Os fatores unitários são realmente os genes localizados em pares de cromossomos homólogos. Os membros de cada par de homólogos separam-se, ou segregam, durante a formação de gametas. Um membro de cada par é originado do genitor materno, enquanto o outro provém do genitor paterno. Após a segregação independente de cada par de homólogos, cada gameta recebe um membro de cada par cromossômico. Todas as possíveis combinações ocorrem com igual probabilidade. O comportamento independente dos pares de fatores unitários de Mendel é devido à sua presença em pares diferentes de cromossomos homólogos. O local em que qualquer gene específico ocorre, em um dado cromossomo, é denominado locus. Os diferentes alelos de uma dado gene (por exemplo G e g) contêm informações genéticas um pouco diferentes (cor verde ou amarela) que determinam a mesma característica (cor da semente, nesse caso). Para classificar dois cromossomos como um par homólogo: 1. Durante a mitosee a meiose, quando os cromossomos são visíveis em suas formas características, ambos os membros de um par homólogo têm o mesmo tamanho e mostram localizações centroméricas idênticas. Os cromossomos sexuais constituem uma exceção. 2. Durante as primeiras fases da meiose, os cromossomos homólogos formam pares, ou mostram sinapse. 3. Apesar de geralmente isso não ser visível ao microscópio, os homólogos contêm idêntica ordem linear dos locus gênicos. 
 
A distribuição independente leva à ampla variação genética 
Uma consequência da distribuição independente é a produção de gametas geneticamente diferentes por um indivíduo. Quando os membros maternos e paternos de todos os pares são repartidos entre os gametas, por meio da distribuição independente, são produzidas todas as combinações cromossômicas possíveis, as quais levam à ampla diversidade genética. 
 
 
 
Leis de probabilidade 
As proporções genéticas são consideradas mais apropriadamente como probabilidades. Esses valores predizem o resultado de cada evento fecundante. As probabilidades variam de 0,0 (em que um evento com certeza não ocorre) a 1,0 (em que um evento ocorre com certeza). Quando dois ou mais eventos com probabilidade conhecidas ocorrem independentemente, mas ao mesmo tempo, podemos calcular a probabilidade de que seus possíveis resultados ocorram juntos. Isso é obtido mediante aplicação da lei do produto, que diz que a probabilidade de que dois ou mais eventos ocorrerem simultaneamente é igual ao produto de suas probabilidades individuais. Dois ou mais produtos são simultaneamente independentes se o resultado de cada um deles não afetar o resultado de qualquer um dos outros eventos considerados. 
Para calcular a probabilidade quando os possíveis resultados de dois eventos são simultaneamente independentes, mas podem ser obtidos por mais de um modo, podemos aplicar a lei da soma. A lei da soma estabelece que a probabilidade de obtenção de qualquer resultado exclusivo, que possa ser alcançado por meio de dois ou mais eventos, é igual à soma das probabilidades individuais de todos os eventos. Logo, (1/4) + (1/4) = ½ . 
 
Probabilidade condicional 
Uma vez que o resultado e a condição específica não são independentes, não se pode aplicar a lei do produto de probabilidades. A verossimilhança do resultado, nesse caso, é referida como uma probabilidade condicional. Em termos mais simples, pergunta-se qual é a probabilidade de que um resultado ocorra, dada a condição específica de qual esse resultado depende. O calculo é feito pela divisão da Probabilidade do resultado pela Probabilidade da condição. 
 O teorema binomial 
 
A probabilidade pode ser usada na análise de casos em que é possível um de dois resultados alternativos durante cada uma de várias tentativas. Aplicando o teorema binominal, podemos calcular muito rapidamente a probabilidade de qualquer combinação específica dos resultados para qualquer número dado de eventos potenciais. A expressão do teorema binominal é 
(a + b)n = 1 
em que a e b são respectivas probabilidades dos dois resultados alternativos, e n é igual ao número de tentativas. 
 
Exemplo: Qual á a probabilidade de que, em uma família com quatro filhos, dois sejam do sexo masculino e dois, do sexo feminino? 
 Em primeiro lugar; atribua as probabilidades iniciais de cada resultado: 
a = masculino = ½ 
b = feminino = ½ 
A seguir, escreva o binômio expandido para o valor de n = 4, 
(a + b)4 = a4 + 4a3b + 6a2b2 + 4ab3 + b4 
Cada termo representa um resultado possível, com o expoente de a representando o número de homens, e a expressão de b representando o número de mulheres. Portanto, o termo que descreve o resultado de dois homens e duas mulheres – a expressão da probabilidade (p) que estamos procurando – é 
p = 6a2b2 
p = 6(1/2)2(1/2)2 
p = 6(1/2)4 
p = 6(1/16) 
p = 6/16 
p = 3/8 
 Desse modo, a probabilidade de famílias com quatro filhos terem dois meninos e duas meninas é de 3/8. De todas as famílias com quatro filhos, prediz-se que 3, em cada 8, terão dois meninos e duas meninas. 
 
Teste qui-quadrado e Hipótese nula 
Quando supomos que os dados se adaptarão a uma proporção dada, tal como 1:1, 3:1 ou 9:3:3:1, estabelecemos o que se denomina hipótese nula (H0). É assim chama porque essa hipótese supõe que não há diferença real entre os valores medidos (ou proporções) e os valores preditos (ou proporções). Qualquer diferença aparente pode ser atribuída puramente ao acaso. 
Um dos testes mais simples para avaliar a boa qualidade de ajuste da hipótese nula é a analise de qui-quadrado (x²). Esse teste leva em conta o desvio observado em cada componente de uma proporção (a partir da que era esperada), bem como o tamanho amostral, e os reduz a um valor numérico único. O valor de X² é usado, depois, para estimar a frequência com que se pode esperar que o desvio observado ocorra estritamente como um efeito do acaso. A fórmula usada na análise de qui-quadrado é: 
X = ∑(o – e)²/e 
em que o é o valor observado para dada categoria, e é o valor esperado para essa categoria e ∑ (letra grega sigma maiúscula) representa a soma dos valores calculados para cada categoria na proporção. Uma vez que (o – e) é o desvio (d) de cada caso, a equação reduz-se a: 
X² = ∑d²/e