toxicologia dos metais pesados e quelantes. pptx

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Toxicologia dos Metais Pesados e Quelantes
 Centro Universitário de Belo Horizonte
Seminário de Farmacologia 
Curso: Medicina
Discentes: 
Alessandra Siqueira, Criskelem Reis, Henrique Castro Neves, João Guilherme de Oliveira, Júlia Wanderley, Lícia Barreto, Ludmila Almeida e Mariana Lis
Profa. Dra. Eliane de Sá Loméz
Tópicos Abordados
Introdução 
São essenciais à vida 
Ferro 
Magnésio 
Presentes em todos os organismos 
Chumbo 
Causa de diversas doenças 
Intoxicação em minerações 
Doença de Minamata
(KATZUNG, 2014; RANG&DALE, 2012) 
Metais pesados 
Estão presentes no nosso organismo, e participam de diversas funções organicas em diferentes sistemas. Por exemplo o ferro que participa do processo de troca gasosas, e o magnesio que é um cofator de enzimas. 
Mas há tambem os metais que estao presentes no nosso organismo e que não desempenham nenhum papel, como o CHUMBO, so que poderao causar danos.
Dentre os metais que causam danos temos chumbo e mercúrio que vao causar por exemplo malformações fetais em humanos. 
A principal evidência vem da doença de Minamata, que recebeu este nome em razão do lugar no Japão onde ocorreu epidemia na população local, após a ingestão de peixe contaminado com metilmercúrio, que havia sido utilizado como fungicidapor agricultores. Isto prejudicouo desenvolvimento cerebral nos fetos expostos, resultando em paralisia cerebral e retardamento mental, frequentementecom microcefalia.
O mercúrio, como outros metais pesados, inativamuitas enzimas atraves da formação de ligações oovalentes com sulfidrilae outros grupamentos, e acredita-se que seja responsável por essas anomaliasdo desenvolvimento.
3
Arsênio 
Arsênio
Produto natural: crosta terrestre → rochas e solo
Fonte primária de exposição: água
Água Subterrânea em Ouro Preto e Mariana de 2 a 280 mg/L
Alimentos, frutos do mar, contaminados 
A fonte de exposição ocupacional:			 
Produção e uso de inseticidas e formicida	
Industrias de alta tecnologia
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012; BASROSA et al., 2004)
Arsênio
Conservantes de madeira 
Inseticidas e formicidas 
Produtos Comerciais e Industriais
Solução de Fowler (1% de Arsênito de potássio)
Arsenais Orgânicos usados como antimicrobiano no século XX 
Trióxido de Arsênico - recidiva de leucemia promielocítica aguda
Produtos Farmacêuticos 
Lewisita (Dicloro-[2-clorovinil]arsina)- Arma Química no século XX
Envenenamento Deliberado 
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacocinética
Hidrossolúvel = Fácil absorção no TGI e no Trato respiratório
Absorção Cutânea é limitada
ABSORÇÃO
Doses baixas: uniforme nos tecidos 
Tecidos moles = Fígado e rins 
Tecidos Ceratizados (Alto níveis de sulfidrila) 
DISTRIBUIÇÃO
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacocinética
Oxirredução As5+ em As 3+ → Forma mais tóxica
Metilação com ação da enzima s-adenosilmetionina
Ácido Monometilarsônio; Ácido Dimetilarsônico
METABOLIZAÇÃO
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Excreção rápida. Meia vida de 1-3 dias 
Primária → Rins 
Suor, fezes, ar exalado
EXCREÇÃO
Farmacodinâmica
Efeitos no organismos → ligação grupo sulfidrila 
Sistema Piruvato Desidrogenase é sensível aos arsenicais trivalentes → Ácido Lipóico (2 grupos sulfidrila) 
O composto pentavalente: 
Inibe a cadeia de transporte de elétrons 
Substitui competitivamente o fosfato do ATP → éster instável de arsenato → hidrolisado
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
9
Farmacodinâmica
Efeitos Cardiovasculares: 
Despolarização do miocárdio 
Arritmias 
Doença Cardíaca Isquêmica
Doença Vascular Periférica → Doença dos Pés 
Efeitos na pele
 Hiperceretinização 
Áreas de hiperpigmentação intercaladas com hipopigmentação
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
10
Farmacodinâmica
Efeitos TGI → Aumento da permeabilidade capilar → perda de líquido 
Cólicas e Diarreia
Êmese
Hemorragias gastrointestinais 
 Efeitos no Sistema Nervoso
Neuropatia Periférica envolvendo Neurônios Sensoriais e Motores: Perda de sensação nas mãos e pés; Fraqueza muscular
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
11
Farmacodinâmica
Efeitos Carcinogênicos: 
Câncer de pele, bexiga, pulmões
As tem efeitos epigenéticos → altera expressão de genes, metilação do DNA, inibição da reparação do DNA, altera vias de transdução de sinais 
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
12
Farmacodinâmica
Outros Efeitos 
Efeito citotóxico direto e inibição da eritropoiese → Induz anemia e leucopenia
Inibe síntese de heme, causando infiltrações gorduras e cirrose no fígado
Lesão renal 
Bronquite e Broncopneumonia 
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
13
Farmacodinâmica
GAS ARSINA: arsina + hemoglobina e O2 → Hemólise Vascular maciça 
Cefaleia
Dispneia
Fraqueza
Vômitos 
Dor abdominal 
Hemoglobinúria, bilirrubinemia, anúria, icterícia 
Toxicidade renal → insuficiência renal 
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Tratamento
Estabilização do paciente e prevenir absorção adicional
Tratamento com quelantes → Efeito satisfatório em casos de exposição curta 
Monitorização dos níveis de líquidos corporais → risco de choque hipovolêmico
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Chumbo
Chumbo
O chumbo é um contaminante comum do ambiente, devido à sua ocorrência natural e emprego em diversos setores industriais
Esta ampla utilização proporciona a contaminação direta de pessoas ocupacionalmente expostas e, indiretamente, à população em geral
Possui grande aplicação comercial: 
Encanamento
Tintas
Vidro
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Chumbo
Baterias automotivas
Soldas
Aditivo na gasolina (chumbo tetraetila)
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Intoxicação: via respiratória (exposição ocupacional) e digestiva (exposição não ocupacional)
Mal absorvido pela pele
Distribuição: inicialmente nos tecido moles e posteriormente, sofre redistribuição e deposição nos ossos, nos dentes e no cabelo
Quase todo o Pb inorgânico circulante encontra-se associado aos eritrócitos
Pb Inorgânico
Chumbo
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Intoxicação: principalmente através do chumbo tetraetila e tetrametila
Apresentam características lipossolúveis, sendo facilmente absorvidos pela pele, pelo TGI e pelos pulmões
A toxicidade destes, todavia, deve-se à conversão dos mesmos em chumbo trietila e chumbo inorgânico
Pb Orgânico
Farmacocinética
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Depois de absorvido distribui-se, através do sangue, para todo o organismo
99% do Pb associado aos eritrócitos e 1% no plasma
Distribuído entre 3 compartimentos:
 Sangue: comunicação direta com os outros dois compartimentos
 Tecidos moles como fígado e rins (meia vida de 1 a 2 meses)
Tecidos rígidos como ossos e dentes (meia vida de anos ou décadas)
Atravessa barreira placentária e representa perigo potencial ao feto
DISTRIBUIÇÃO 
Farmacocinética
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
No organismo humano, o Pb inorgânico não é metabolizado, e sim complexado com macromoléculas, sendo diretamente absorvido, distribuído e excretado
O Pb orgânico, no entanto, sofre metabolização pelo fígado a chumbo trialquil e chumbo inorgânico, os quais são responsáveis pelos efeitos tóxicos
METABOLIZAÇÃO
Farmacocinética
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Cerca de 70% do Pb eliminado aparecem na urina
 Menores quantidades: excretadas na bile, pele, pelos, unhas, suor e leite materno
A fração não excretada imediatamente (cerca de metade Pb absorvido) pode ser incorporada ao esqueleto ósseo
Esqueleto ósseo: repositório de mais de 90% da carga de Pb corporal em adultos
Elevada carga de Pb nos ossos → liberação lenta pode elevar a concentração sanguínea por anos após ter cessado a exposição
EXCREÇÃO
22
Farmacocinética
(KATZUNG, 2014 ; GOODMAN&GILMAN, 2012 ; BOGUSZ JUNIOR et al. , 2005) 
Chumbo biologicamente inerte no esqueleto
Mobilizado sob certas condições
Alteração do equilíbrio ácido básico, infecções, cirurgias, uso de determinados fármacos
Reaparece sinais tóxicos
Mesmo após cessada a exposição
Farmacodinâmica
No Sistema nervoso
Em crianças: 
Baixas concentrações: atraso cognitivo e alterações comportamentais
Interfere: formação das sinapses, migração neuronal e interações entre neurônios e células gliais
Resultam: em diminuição do QI, distração, impulsividade, baixa capacidade de concentração
Altas concentrações: Encefalopatia, com TM próximas a 25%
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacodinâmica
No Sistema nervoso
Em adultos: 
Sintomas similares aos observados em crianças
Induz degeneração dos neurônios motores em geral sem afetar os sensoriais.
Efeitos no neurodesenvolvimento resultam primariamente da inibição dos transportadores e canais de cálcio e alteração das proteínas que respondem ao cálcio
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacodinâmica
Sangue
 Associado à anemia hipocrômica → resulta da redução da vida das hemácias e inibição de várias enzimas envolvidas na síntese da heme
 Causa imunossupressão e aumento da inflamação
Rins
 Exposição crônica a taxas elevadas: fibrose intersticial renal e nefrosclerose
 Altera excreção renal de ácido úrico resultando em gota
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Farmacodinâmica
Trato gastrointestinal
Intoxicações moderadas: perda de apetite, constipação intestinal e diarreia
Intoxicação alta: cólica “saturnínica” → alterações na transmissão sináptica na junção neuromuscular da musculatura lisa
Órgãos reprodutores
Abortamento espontâneo, prejuízos no desenvolvimento físico e cognitivo avaliados no período neonatal e na primeira infância da criança
Sexo masculino: produção aberrante ou reduzida de espermatozoides
(KATZUNG, 2012)
Farmacodinâmica
Sistema cardiovascular
Aumenta a pressão arterial
A concentração sanguínea desse metal está associada a aumento nas pressões sistólica e diastólica arteriais
Níveis baixos a moderados de exposição representam fator de risco para aumento da mortalidade por causa cardiovascular
(KATZUNG, 2012)
(GOODMAN&GILMAN,2012)
Farmacodinâmica
Intoxicação
Ingestão ou inalação (pó) de tintas à base de Pb
Objetos como brinquedos
Paredes de edifícios antigos e móveis antigos
Inalação de óxidos e sais de chumbo em indústrias ou demolições
Alimentos e bebidas contaminados
Baterias
Exposição/intoxicação: Agudas ou crônicas
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG 2014)
Intoxicação
Sintomas:
Náuseas, cólicas e dor abdominais, vômitos, fezes com coloração negra → reação do Pb com compostos sulfurados
Anorexia, fadiga, mal-estar, fraqueza
Sintomas neurológicos
Artralgia ou mialgia
Anemia hemolítica
Aumento de aminotransferases hepáticas
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2014)
Intoxicação
Pb Orgânico: Aditivos antidetonantes na gasolina → Pb tetraetílico ou tetrametílico 
Estearato de chumbo ou naftenato de chumbo → ainda estão em uso em alguns processos comerciais
Toxicidade → deve-se à conversão dos mesmos em Pb trietila e Pb inorgânico
Volatilidade ou lipossolubilidade → tendem a ser absorvidos pelo trato respiratório, intestinal ou pela pele;
Atingem predominantemente o SNC (efeitos dependentes da dose) → déficit neurocognitivo, insônia, delírio, alucinações, tremores, convulsão e morte
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2014; KLASSEN, 1991; SADAO, 2002)
Tratamento
Interrupção imediata da exposição e cuidados de suporte
Terapia com quelantes (pacientes sintomáticos ou que apresentem níveis sanguíneos de chumbo superiores a 50 µg/dL):
Edetato dissódico de cálcio (EDTA) → 30 a 50 mg/kg/dia; difusão contínua por até 5 dias
Associação com dimercaprol intramuscular
A partir do 6º dia → succímer
Pb orgânico: Descontaminação da pele - se for o caso
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2014; KLAASSEN, 1991; KOSNETT, 2003)
Tratamento
Vitaminas, minerais, aminoácidos e fibras → desintoxicantes e antioxidantes
Tratamento sintomático:
Encefalopatia → atenção em unidade intensiva; edema cerebral → matinol ou dexametazona;
Convulsões → barbitúricos ou diazepínicos (anticonvulsivantes)
Opacidades à radiografia do abdome → presença de objetos de Pb retidos → procedimento de descontaminação gastrointestinal
Manter débito urinário adequado, evitando a super-hidratação
Anemia → transfusões sanguíneas e terapia
Cólicas abdominais → gluconato de cálcio (via endovenosa), ou, se necessário, morfina ou derivados
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2014; KLAASSEN, 1991; KOSNETT, 2003; SADAO, 2002	
Mercúrio 
Mercúrio
Desde a Grécia antiga
Fármaco terapêutico
Sífilis 
Afecções cutâneas e sistêmicas
3 formas químicas
Vapor de mercúrio, sais orgânicos e sais inorgânicos 
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Mercúrio
Inorgânico: Mercurosos e Mercúricos 
Desinfetantes, antissépticos, pigmentos, baterias, explosivos.
Orgânico: diuréticos, inseticidas, fungicidas, papeis e plásticos 
Ampla utilização em diversas indústrias
Extração do ouro
Meia-vida do Hg no organismo: 1 a 3 meses
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Exposição
Atividade vulcânica
Emitido por gases no solo
Homem: queima de combustíveis fosseis
Hg metálico pode ser foto-oxidado a Hg inorgânico 
Microorganismos podem conjugar o Hg inorgânico em metilmercúrio
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Química e modo de ação 
Maior preocupação: Metilmercúrio ( MeHg+ )
Concentra-se em lipídeos e bioacumula nos tecidos
Formam ligações covalentes com Enxofre inativando enzimas
Interfere no metabolismo e fisiologia celular 
Em baixas concentrações, o Hg reage com resíduos de sulfidrila de proteínas
Meia-vida: aprox. 50 dias
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacocinética
Vapor de Hg0 é facilmente absorvido nos pulmões: 70% - 80%
Sua absorção GI é desprezível: 10% a 15%
Atravessa facilmente as membranas biológicas por difusão → BHE e placenta
Hg0 e Hg inorgânico → absorção percutânea 
ABSORÇÃO
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
 Se distribui pelos tecidos em poucas horas
 Maiores concentrações: Rins
Complexos MeHg-cisteína se assemelham a metionina → são reconhecidos como esse aa pelo seu transportador, que os carreiam por meio das membrana
DISTRIBUIÇÃO
40
Farmacocinética
MeHg+ → BHE ; placenta ; tecidos
Hg2+: pode ficar retido no cérebro por anos
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Após exposição ao vapor de Hg0 → oxidado a Hg²
Hg+ → Hg0 ou Hg²+ na presença de grupos sulfidrila
Eritrócitos: Hg0 é oxidado pelas catalases formando Hg²+
Fígado, rins e cérebro: maiores taxas de desmetilação
MeHg+ → desmetilação → Hg²+
DISTRIBUIÇÃO
METABOLIZAÇÃO
41
Farmacocinética
(KATZUNG, 2014; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Meia vida Hg metálico: 1 a 3 meses
Meia vida MeHg+: aprox. 50 dias
Logo após exposição: Hg0 exalado
Pequena quantidades podem ser reduzidas e exaladas
Hg²+ → Urina e fezes
Exposição aguda: Via fecal
Exposição crônica: Via urinaria 
MeHg+ : Urina e fezes, com predomínio da via fecal, podendo haver também excreção biliar
Importante: Todas as formas de Hg são excretadas no suor e leite
EXCREÇÃO
Formas de Intoxicação
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Nessa parte explicar tudo sobre as formas de intoxicaao... Esta bem pequenininh no Goodman
43
Formas de Intoxicação
http://hypescience.com/suas-obturacoes-nos-dentes-podem-ser-perigosas/
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacodinâmica
45
Farmacodinâmica
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Farmacodinâmica
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Inorgânico
Farmacodinâmica
Exposição grave  paralisia e morte
Crianças expostas in utero podem desenvolver sintomas graves, incluindo retardo mental e déficits neuromusculares, mesmo na ausência de sintomas na mãe. 
Observação de lesões disseminadas no SNC nessas crianças, comparas a lesões focais no SNC de adultos. (Clarkson,2002)
Consumo de peixes: efeitos tóxicos metilmercúrio x Efeitos benéficos ácidos graxos ω-3
(Grandjean,1999; Myers, 2003; Myers, 2007.) 
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Orgânico
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Tratamento
Exposição aguda:
Cuidados de suporte intensivos
Quelação imediata com unitiol oral ou IV, dimercaprol IM ou succímer oral: redução de nefrotoxicidade por Hg inorgânico
Hidratação agressiva → manutenção do débito urinário
Hemodiálise ou hemodiafiltração em conjunto com quelação em casos de insuficiência renal aguda
O tratamento não deve ser postergado até que se instale oligúria ou outros efeitos sistêmicos importantes
(KATZUNG, 2014)
50
Tratamento
Exposição crônica:
O unitiol e o succímer aumentam a excreção urinária de Hg após inalação aguda ou crônica de Hg elementar
Não se deve usar o dimercaprol, pois esse redistribui o Hg a partir de outros tecidos para o SNC
Dados limitados sugerem que succímer, unitiol e N-acetil-L-cisteína (NAC) aumentem a depuração do metilmercúrio
(KATZUNG, 2014)
Quelantes e Tratamento
Tratamento Geral
Eliminar fonte de contaminação
Estabilizar o paciente
Fazer tratamento sintomático
Uso de quelantes
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Quelantes
Fármacos usados para prevenir ou reverter os efeitos tóxicos de um metal pesado e acelerar sua eliminação do organismo
Complexo metal-quelante deixa o metal indisponível para interações tóxicas com seus alvos específicos no organismo
Contêm um ou mais átomos coordenados (O, S ou N) que doam um par de elétrons ao íon metal catiônico → ligações covalentes coordenadas
Sua capacidade parece ser maior quando são administrados logo após a exposição aguda ao metal
(KATZUNG, 2012)
Eliminar a fonte de contaminação;
Estabilizar o paciente e providenciar tratamento sintomático;
Dependendo do número de ligações, poderá ser denominado mono, bi ou polidentado. 
54
Quelantes
Exposição aguda ou crônica: tratamento da intoxicação pode ser associado ao aumento da excreção do metal
Pode redistribuí-lo a outros órgãos vitais
Podem aumentar a excreção de cátions essenciais
Sugere a possibilidade de impacto adverso no desenvolvimento
Em determinadas situações não possuem efeito terapêutico
Quanto maior a meia-vida do metal em um determinado órgão, menor será a efetividade da quelação para sua remoção
(KATZUNG, 2012 )
 Após exposição crônica, a quelação não mostra benefícios clínicos além dos obtidos somente com a cessação da exposição e, em alguns casos, prejudicam mais do que ajudam. E pode aumentar os efeitos neurotoxicos dos metais pesados.(GOODMAN) 
55
Propriedades de um quelante ideal
Elevada solubilidade em água
Resistência a biotransformação
Capacidade de alcançar os locais de armazenamento do metal
Capacidade de formar um complexo estável e não tóxico com o(s) metal(ais) tóxico(s)
Facilidade de excreção do complexo formado
Baixa afinidade pelos metais essenciais. Ex.: Cálcio e Zinco
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
É desejável que o quelante tenha baixa afinidade pelos metais essenciais cálcio e zinco, pois os metais tóxicos com frequência atuam competindo com estes metais na ligação às proteínas. 
56
Principais quelantes utilizados
Dimercaprol
Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)
2,3- Dimercaptopropano sulfonato de sódio (DMPS)
Penicilamina
Succímer
Deferoxamina
Deferasirox
Deferiprona
Azul da Prússia
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Dimercaprol
É um líquido oleoso, incolor e com odor intenso semelhante ao de mercaptano
Em modelos animais, evita e reverte a inibição pelo arsênico das enzimas que contêm sulfidrila, e quando administrado logo após a exposição, protege contra os efeitos letais de arsenicais inorgânicos e orgânicos
Dados obtidos em humanos indicam que pode aumentar a taxa de excreção de As e Pb, com possível benefício terapêutico no tratamento de intoxicação aguda por As, Pb e Hg 
 (KATZUNG, 2012)
Uso terapêutico
Aprovado pela FDA para tratamento como agente único de envenenamento agudo por As e Hg inorgânicos e para tratamento de envenenamento grave por Pb quando usado em combinação com edetato dissódico de cálcio
Seu uso é contraindicado após a exposição crônica de metais pesados porque ele não evita os efeitos neurotóxicos e não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática, exceto quando esta condição resulta da intoxicação com As
(KATZUNG, 2012; GOODMAN&GILMAN, 2012)
Imagem: KATZUNG p.1022 (2012)
Administração 
As soluções aquosas de dimercaprol administradas por injeção IM
Não deve ser usado em pacientes alérgicos a amendoim e derivados
O pico de concentração no sangue é alcançado em 30-60 minutos
O fármaco parece ser rapidamente absorvido e metabolizado após administração IM, sendo excretado pelos rins em 4 a 8 horas
Talvez também haja excreção biliar
(GOODMAN&GILMAN, 2012; (KATZUNG, 2012)
Química e mecanismo de ação
Complexos Quelatos: grupos sulfidrilas dos quelantes e os metais
A ligação enxofre-metal pode ser lábil na urina tubular ácida o que aumenta a oferta de metal ao tecido renal e aumenta a toxicidade;
Regime de dosagem: adequada concentração no plasma para favorecer a formação contínua do complexo mais estável 
Contudo a concentração plasmática excessiva deve ser evitada por causa dos efeitos adversos pronunciados e dose-dependentes
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Química e mecanismo de ação
A concentração no plasma deve ser mantida com doses repetidas até que o metal seja excretado
Mais benéfico: administrado logo após a exposição ao metal → mais eficaz em prevenir a inibição das enzimas sulfidrilas do que em reativá-las
O dimercaprol limita a toxicidade do As, Au e Hg
O complexo dimercaprol-metal se desfaz facilmente em meio ácido
A produção de urina alcalina protege os rins durante o tratamento
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Toxicidade
Alta incidência de efeitos colaterais mesmo quando usado em doses terapêuticas
Aumento imediato da PA sistólica e diastólica, e taquicardia (retornam ao normal em 2h)
Náuseas, vômitos, lacrimejamento, salivação, febre (particularmente em crianças) e dor no local da injeção;
Trombocitopenia e aumento do tempo de protrombina → limita as injeções IM → risco de formação de hematoma local
Pode provocar redistribuição de As e Hg para o SNC
Não está indicado para o tratamento dos casos com intoxicação crônica
Succímer e unitiol: maiores índices terapêuticos e o substituíram em vários cenários
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Ocorre em 30% dos casos, aproximadamente. A febre desaparece assim que se retira o farmaco das crianças.
63
EDTA
Edetato dissódico de cálcio, ácido etilenodiaminotetracético
Quelante eficaz in vitro de metais di e trivalentes
Prevenção: depleção de cálcio potencialmente letal → administrado apenas na forma de sal dissódico de cálcio
Ionizado no pH fisiológico, não penetrando significativamente nas células
Mobiliza vários cátions metálicos endógenos, incluindo os de Zn, Mn e Fe
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Imagem: KATZUNG, p.1023 (2012)
Uso terapêutico
Indicado: principalmente quelação de Pb
Pode ser usado em casos de envenenamento por Zn, Mn e alguns radionuclídeos pesados
Relativamente contraindicado em pacientes anúricos
Nesses casos, foi descrito o uso de baixas doses de EDTA em combinação com hemodiálise de alto fluxo ou hemofiltração
(KATZUNG, 2012)
Administração
Administração IM + AL devido à dor no local da injeção
Administração IV: diluído em glicose a 5% ou soro fisiológico 0,9% e administrado lentamente por gotejamento IV → evitar tromboflebite
Deve se estabelecer uma produção adequada de urina antes e durante o tratamento para se minimizar a nefrotoxicidade
Evitar excesso de líquido em pacientes com encefalopatia e aumento da pressão intracraniana devido ao Pb → IM
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Administração
Menos de 5% é absorvido do TGI
Após administração IV tem meia-vida de 20-60 minutos
Sangue: encontrado somente no plasma e é excretado na urina por F.G
Alterar o pH ou o fluxo urinário não altera a velocidade de excreção
Pouca degradação metabólica → se distribui principalmente em vários líquidos extracelulares
Pouco acesso ao líquido cerebroespinal (5% da concentração plasmática)
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Química e mecanismo de ação
Penetra relativamente
mal na membrana celular → melhor quelante para íons de metais extracelulares
Seu caráter iônico altamente polar limita sua absorção quando administrado por via oral
A administração oral pode aumentar a absorção de Pb nos intestinos
Após o tratamento, pode ser benéfica a suplementação adicional com zinco
 
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
68
Toxicidade
A administração IV rápida causa tetania hipocalcêmica;
A infusão lenta (menos de 15 mg/min) não provoca hipocalcemia → estoques extracirculatórios de íons cálcio
Via IV: alteração na concentração Ca2+ plasmático e total é desprezível
O principal efeito tóxico: Rins → provavelmente devido à quelação de metais essenciais
Os efeitos renais precoces em geral são reversíveis e as anormalidades urinárias desaparecem rapidamente com o fim do tratamento
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Quelação de metais essenciais nos rins, particularmente zinco nas células tubulares proximais.
69
Toxicidade
Mal-estar, fadiga, sede excessiva, calafrios, febre e subsequente mialgia, cefaleia frontal, anorexia, náuseas, êmese, e raramente, aumento da frequência e urgência urinária
Teratogênico em animais de laboratórios → Só devem ser usado em gestantes sob condições em que os benefícios claramente extrapolam o risco
Espirros, congestão nasal e lacrimação, glicosúria, anemias, dermatite com lesões similares às de deficiência de vitamina B6; redução transitória da pressão arterial sistólica e diastólica; aumento do tempo de protrombina e inversão da onda T no ECG
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
DMPS
2,3-dimercaptopropano sulfonato de sódio, Unitiol, Ácido dimercaptopropanossulfônico
É um outro composto dimercapto, hidrossolúvel
Não está aprovado pelo FDA
Disponível em farmácias de manipulação
Efeitos protetores contra a ação tóxica do Hg e As em modelos animais
Aumenta a excreção de Hg, As e Pb m humanos
Pesquisas sugerem que o unitiol possa ser útil no tratamento de intoxicação por compostos de bismuto
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Imagem: KATZUNG p.1023 (2012)
Uso terapêutico
Não possui indicação pela FDA
Pesquisas sugerem que a administração IV seja vantajosa em comparação com o dimercaprol IM ou com o succímer oral para o tratamento inicial de intoxicação aguda grave por Hg e As inorgânicos
O uso oral de unitiol também é considerado um alternativa ao succímer oral no tratamento de intoxicação por chumbo
(KATZUNG, 2012)
Administração
Formulações aquosas de unitiol: geralmente 50 mg/mL em água destilada
Administradas na dosagem de 3 a 5 mg/kg a cada quatro horas por infusão IV lenta ao longo de 20 minutos
Infusão IV → rápida, podendo produzir vasodilatação e hipotensão
Deve ser administrado em infusão lenta ao longo de 15 a 20 minutos
Se for observado estabilização dos estados cardiovascular e gastrintestinal, talvez seja possível mudar para administração oral de 4 a 8 mg/kg a cada 6 a 8 horas
(KATZUNG, 2012)
Química e mecanismo de ação
Via oral ou IV → biodisponibilidade por via oral: cerca de 50%, com níveis sanguíneos máximos em aproximadamente 3 a 4 horas
Mais de 80% dose IV são excretados na urina → sulfetos de DMPS
Meia-vida média de eliminação de unitiol total: cerca de 20 horas
Tem carga negativa e mostra distribuição similar à do succímer
Menos tóxico que o dimercaprol, mas mobiliza Zn e Cu, e assim é mais tóxico que o succímer
Evidências: DMPS pode ser eficaz no tratamento do envenenamento crônico
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Toxicidade
Está associado a baixa incidência global de efeitos colaterais (< 4%)
Reações dermatológicas autolimitadas (exantema ou urticárias) são os efeitos colaterais mais comuns relatados
Casos isolados de reações alérgicas maiores, incluindo eritema multiforme e Síndrome de Stevens-Johnson
(KATZUNG, 2012)
Penicilamina
Derivado hidrossolúvel da penicilina
A D-penicilamina é menos tóxica do que o L-isômero e, consequentemente, é a forma terapêutica preferencial
Não é tratamento de primeira escolha na intoxicação aguda por Pb, Hg ou As
Barata e biodisponível por via oral → usada com frequência e em doses baixas, após o tratamento com EDTA e/ou dimercaprol para assegurar que a concentração do metal no sangue permaneça baixa depois que o paciente deixa o hospital
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Imagem: KATZUNG p.1022 (2012)
Uso terapêutico
Tratamento de intoxicação por cobre; evitar acúmulo de cobre, como ocorre na doença de Wilson (degeneração hepatocelular)
Ocasionalmente é usada para tratar artrite reumatóide
É um quelante eficaz do Cu, Hg, Zn e Pb e promove sua excreção na urina
Como quelante, a dose usual de adulto é 1-1,5 g/dia fracionado em quatro doses;
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Administração
Uso oral e administrada com o estômago vazio → evitar a interferência com os metais da alimentação
Alimentos antiácidos e ferro reduzem a absorção
Rapidamente absorvida (40-70%) no intestino e é resistente à degradação metabólica
A concentração máxima no sangue é alcançada entre 1h e 3h
Excreção urinária do Cu deve ser monitorizada: determinar se a dosagem de penicilamina é adequada
Biotransformação primária: Hepática; e os metabólitos se encontram na urina e fezes
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Química e mecanismos de ação
Aumenta a excreção urinária de Pb e Hg 
Succímer: maior poder de mobilização de metais e melhor perfil de efeitos adversos, tem substituído a penicilamina para essas indicações
N-acetilpenicilamina: derivação acetilada → usada experimentalmente em casos de intoxicação por Hg e talvez tenha maior capacidade de mobilização desse metal
(KATZUNG, 2012)
Toxicidade
Reação cruzada com penicilina: reações de urticária maculopapulosas com edema generalizado, prurido e febre (até 1/3 dos pacientes)
Reações hematogênicas: leucopenia, anemia aplástica e agranulocitose (que pode ser fatal); pancitopenia → ingestão prolongada
Toxicidade renal: proteinúria e hematúria reversíveis, mas pode avançar para síndrome nefrótica com glomerulopatia membranosa
A deficiência de piridoxina é um efeito tóxico frequente relacionado com outras formas da substância, mas raramente com a forma D
(GOODMAN&GILMAN, 2012; KATZUNG, 2012)
Toxicidade
Incomum no S.R., mas já foi descrita dispneia grave na broncoalveolite induzida
Miastenia gravis induzida pelo uso prolongado
Teratogênica em animais de laboratório, mas para gestantes com Doença de Wilson a vantagem parece superar o risco
Efeitos adversos menos graves: náuseas, êmese, diarreia, dispepsia, anorexia e perda temporária do gosto doce e salgado
Contraindicações: gestação, insuficiência renal, história prévia de agranulocitose ou anemia aplástica causadas por penicilamina, bem como histórico de alergia a penicilina
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Trientina
Alternativa aceitável para pacientes que não toleram a penicilamina
É eficaz por via oral
Dose máxima diária para adultos (2g) e para crianças (1,5g) divididas em duas a quatro doses com o estômago vazio
Pode causar deficiência de ferro, o que pode ser superado com breves cursos de tratamento com o metal
Não devem ser administrados com intervalo menor de 2 horas entre ambos
(GOODMAN&GILMAN, 2012)
Casos Clínicos
Caso clínico
Uma doente de 77 anos foi observada por apresentar extensa placa eritematosa, infiltrada, quente, necrótica e de limites relativamente mal definidos, ocupando os sulcos submamários e parede toracoabdominal adjacente. Cerca de 3 dias antes da observação, com o objetivo de tratar lesões de intértrigo, a doente aplicou inadvertidamente pó de brometo de mercúrio nos sulcos submamários, julgando tratar-se de pó de talco. O brometo de mercúrio era proveniente de um pequeno laboratório, que o neto, estudante de química, possuía em casa. Quarenta e oito horas após o contato, surgiram placa inflamatória na parede toracoabdominal e erosões, que evoluíram para necrose cutânea.
M. Cravo, et al, 2008
Caso clínico
Do restante exame objetivo destacava-se agitação psicomotora, estado confusional, hiperidrose, desidratação, oligúria e hipotensão
(90/50 mmHg). 
Os exames complementares efetuados revelaram anemia normocrómica normocítica, com hemoglobina de 9.0 g/dl (11.5-16.5 g/dl) e elevação dos seguintes parâmetros séricos: azoto ureico —76 mg/dl (7-18 mg/dl)—, creatinina —4,4 mg/dl (< 1.0 mg/dl)—, creatina-fosfoquinase (CPK) — 427 UI/L (26-140 UI/L)—, desidrogenase láctica (LDH) —1.683 UI/L (266-500 UI/L)—, alanina-aminotransferase (AST) —201 UI/L (10-42 UI/L)— e proteína C reactiva (PCR) —21,2 mg/dl (< 0,5 mg/dl)—.
M. Cravo, et al, 2008
Caso clínico
M. Cravo, et al, 2008
Caso clínico - Discussão
Os autores ressaltam a raridade de um contato tópico com mercúrio inorgânico dar origem a uma tão exuberante toxicidade local e a intoxicação sistêmica aguda com evolução rápida para a morte. Deste fato pode inferir-se que, apesar de infrequente, a absorção percutânea de mercúrio inorgânico aplicado numa área extensa da pele ou em área previamente lesada e sujeita a oclusão, pode ser suficiente para provocar intoxicação fatal.
M. Cravo, et al, 2008
Caso clínico 2
L.M.S., masculino, 17 anos, branco, lavrador, natural e procedente de Minaçu-Go, foi encaminhado ao Serviço de Cardiologia do HC da Faculdade de Medicina/UFG, em maio/94 com queixas de irritabilidade, cefaleia, tremores de extremidades e crises de sudorese. Na anamnese o paciente referia que há 2 meses tinha sido internado em outro hospital com “bronquite” e gastrenterocolite aguda caracterizadas por tosse seca, dispneia, febre baixa, diarreia profusa, vômitos, cólica intestinal e desidratação. Houve melhora satisfatória dos sintomas digestivos, surgindo há 4 semanas, palpitações, cefaleia, insônia, irritabilidade fácil, crises de sudorese, ondas fugazes de calor, tremores de extremidades, perda de peso de 3kg/2 meses e HA não responsiva às medicações habituais. Paciente negava qualquer antecedente de HA pessoal ou familiar. 
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2
Ao exame físico:
Paciente estava ansioso, irritável, tremores finos de extremidades, pele e mucosas coradas e acianóticas, com lesões eritemato-descamativas, confluentes em tronco, palmas e solas dos pés. Peso = 60 kg, altura = 1,71m. 
Aparelho cardiovascular com pressão arterial (PA) = 200/130 mmHg deitado, 180/130 mmHg em pé, 190/120mmHg sentado, frequência cardíaca 120 bpm; abdome flácido, sem dor à palpação, sem visceromegalias. Exame neurológico com tremores simétricos e finos nas extremidades, hiperreflexia ++/4+ em MMSS +/4+ em MMII, força muscular normal, ataxia discreta de mão direita. 
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2
O paciente fazia uso há 2 semanas de nifedipina 40 mg/ dia. Metildopa 1500 mg/dia e clortalidona 50 mg/dia. Na visita inicial supeitou-se de feocromocitoma. A terapêutica foi alterada para nifedipina 20 mg de 8/8 h, clonidina 0,50 mg de 12/12h e propranolol 40 mg de 8/8h, com pouca melhora das cifras tensionais.
Os exames solicitados mostraram os seguintes resultados: 
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2
Com sete dias de evolução, em face da não melhora da HA e dos sintomas, reinterrogou-se o paciente que referiu ter manuseado mercúrio na extração mineral de ouro há 2 meses, sem equipamentos adequados de proteção. 
O screening para intoxicação por mercúrio mostrou os seguintes resultados: 
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2
Com o diagnóstico de intoxicação por Hg, foram adicionados à terapêutica anterior dimercaprol 3 mg/kg intramuscular e d-penicilamina 2g/dia via oral, alternando-se estas drogas em ciclos de 5 dias por 30 dias e espironolactona 50 mg/dia por três meses. No final de três meses de seguimento, o paciente permanecia apenas com leves tremores de extremidades, cefaleia leve ocasional, sem relatos de convulsão, com níveis sanguíneo e urinário de mercúrio em concentrações não tóxicas. A PA gradativamente se normalizou no mesmo período com descontinuação da medicação hipotensora. Os exames de função renal e metanefrinas na urina se normalizaram no mesmo período. Em dezembro/94, o paciente encontrava-se bem, trabalhando como lavrador e fazendo uso apenas de clonazepan diariamente e acetaminofen para eventual cefaleia. O exame clínico cardiovascular estava normal, a PA em posição supina e em pé era de 120/70mmHg, o eletrocardiograma e eletroencefalograma eram normais.
Oliveira, J. J., et al, 1996
Caso clínico 2 - Discussão
O caso relatado deixa para a comunidade médica, sobretudo aquela em zonas de risco uma alerta: a intoxicação por mercúrio pode simular síndromes de diversos sistemas e aparelhos, pode ser epidêmica ou endêmica em locais de garimpo de ouro ou indústrias que empregam o metal, sem os recomendados meios de proteção. As formas insólitas de apresentação exigem um alto índice de suspeição e, conforme o órgão ou sistema afetado, pode haver evolução letal. Acredita-se que o paciente L. M. S. fez inicialmente intoxicação aguda pelo mercúrio comprometendo aparelho digestivo e pulmão (diarreia e bronquite) com evolução ulterior de difícil definição diagnóstica, não fosse a procedência do paciente de região de garimpagem de ouro. Sugere-se também que nos temas e monografias de HA fosse citado o mercúrio como causa potencialmente grave e curável de HA.
Oliveira, J. J., et al, 1996
Referências 
Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizadores Associados, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 12. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : AMGH, 2014. Editado também como livro impresso em 2014.;
As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman [recurso eletrônico] / organizadores, Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann ; [tradução: Augusto Langeloh ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 12. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : AMGH, 2012.;
Rang-Dale:  Farmacologia, 7a Edição Ed. Guanabara    Koogan, ed 2012. 
M. Cravo, R. Vieira, M. Gonçalo, A. Figueiredo. Intoxicação aguda por mercúrio inorgânico aplicado na pele. Med Cutan Iber Lat Am 2008;36(6):296-298. Disponível em <http://www.medigraphic.com/pdfs/cutanea/mc-2008/mc086e.pdf>, acesso em 03/05/2016;
Oliveira J. J., Silva S. R.. Silva. Hipertensão arterial secundária a intoxicação por mercúrio com síndrome clínico-laboratorial simulando feocromocitoma. Jornal de Pediatria - Vol. 72, Nº1, 1996. Disponível em <http://www.jped.com.br/conteudo/96-72-01-40/port.pdf>. Acesso em 03/05/2016.
Schifer; T. S.; Junior S. B; Montano M.A. E. Aspectos Toxicológicos do Chumbo. ResearchGate GmbH. Revisão: 10 mai. 2016. Disponível em: <https://www.researchgate.net/profile/Stanislau_Bogusz_Junior/publication/266371414_ASPECTOS_TOXICOLGICOS_DO_CHUMBO/links/543c39430cf20af5cfbf2222.pdf> Acesso em: 03 mai. 2016. 
Referências 
MICARONI, Regina Clélia da Costa Mesquita; BUENO, Maria Izabel Maretti Silveira; JARDIM, Wilson de Figueiredo. Compostos de mercúrio. Revisão de métodos de determinação, tratamento e descarte. Quím. Nova,  São Paulo ,  v. 23, n. 4, p. 487-495,  Aug.  2000 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422000000400011&lng=en&nrm=iso>. access on  11  May  2016.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422000000400011.
BORBA, Ricardo Perobelli; FIGUEIREDO, Bernardino Ribeiro; CAVALCANTI, José Adilson. Arsênio na água subterrânea em Ouro Preto e Mariana, Quadrilátero Ferrífero (MG). Rem: Rev. Esc. Minas,  Ouro Preto ,  v. 57, n. 1, p. 45-51,  Mar.  2004 .   Disponível em : <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-44672004000100009&lng=en&nrm=iso>. Acesso em: 10  Mai 2016
BARRA, Cristina Maria et al . Especiação de Arsênio - uma revisão. Quím. Nova,  São Paulo ,  v. 23, n. 1, p. 58-70,  Feb.  2000 .   Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422000000100012&lng=en&nrm=iso>. access on  10  May  2016.  http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422000000100012.
OBRIGADO!