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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO POLO XEREM Nome: 1. Como ocorre a degradação (quebra) do triacilglicerol no tecido adiposo? Falar da mobilização de ácidos graxos ativada pela sinalização por glucagon quando em baixa glicemia. Sinalização intracelular com ativação de PKA, fosforilação de perilipinas e lipase sensível ao hormônio, aumento o acesso da lipase sensivel ao hormônio aos TAGs nas gotas lipídicas e liberação de ácidos graxos (AGs) e glicerol. Transporte de Ags pela corrente sanguínea pela proteína albumina chegando ao fígado. Ativação e entrada na mitocôndrio pela Acil-CoA sintase e lançadeira de carnitina → beta oxidação. 2. Em 1906, Embden e Karlberlah verificaram que não havia formação de corpos cetônicos em preparações perfundidas de músculo, pulmão ou rim, com ácidos graxos. Desta forma pôde-se concluir que a produção de corpos cetônicos era restrita ao fígado. Em 1912, A. Loeb verificou que a perfusão de fígado isolado com acetato, aumentava bastante a formação de acetoacetato. Em 1935, M. Jowett e Juda H. Quastel verificaram que o fígado era capaz de catalisar a redução do acetoacetato a β-hidroxibutirato, mas somente tecidos extra hepáticos, como rim, coração e músculo esquelético, eram capazes de oxidar completamente os corpos cetônicos. Com base nas conclusões destes e outros achados, tente imaginar de que maneira e em que condições poderiam os corpos cetônicos produzidos pelo fígado serem utilizados pelos tecidos extra hepáticos. Falar das condições de formação de corpos cetônicos, aumento da gliconeogênese, desvio de intermediários do ciclo de Krebs, “acúmulo de acetil-CoA”. Características de solubilidade dos corpos cetônicos facilitando o transporte pela corrente sanguínea e ausência de enzima β cetoacilCoA trasferase no fígado impossibilitando a utilização dos corpos cetônicos por esse órgão. Ressaltar a importância da produção de corpos cetônicos para o fígado, liberando CoA para a beta oxidação e diminuindo o trabalho de oxidação de acetil-CoA. 3. Descreva em poucas linhas o processo da β-oxidação, incluindo os fatos relevantes do ponto de vista termodinâmico. Quais são os produtos da última volta? Qual a importância, na sua opinião desta última etapa da β -oxidação, ou seja, a tiólise? Ressaltar importância da entrada na mitocôndria pela lançadeira de carnitina, quais as reações envolvidas (oxidações, hidratação e tiólise). A importância das primeiras reações em preparar a ligação entre os carbonos para a reção da tiolase sem consumo de ATP. A formação de NADH e FADH2 nas oxidações... A formação de acetil-CoA ao final de cada volta e o destino desse acetil-CoA. 4. As células precisam controlar fortemente a síntese e a degradação dos ácidos graxos para que esses processos aconteçam na “hora certa”. Quais são os mecanismos utilizados pelas células para controlar essas vias? Não se esqueça de mencionar quais as etapas controladas em cada uma delas. Falar da regulação das vias (hormonal e alostérica) Regulação da beta oxidação principalmente pelos niveis de NADH e FADH2, inibindo tiolase e beta hidroxiacil CoA desidrogenase e pelo malonil-CoA produzido pela Acetil CoA carboxilase (ACC) inibindo a carnitina acil transferase I. A ACC é regulada alostericamente pelo citrato e por fosforilação/defosforilação, sendo ativa desfosforilada, condição na qual ela polimeriza! 5. Você sabe que duas enzimas chaves estão envolvidas no processo de síntese de ácidos graxos: a acetil- CoA carboxilase e a ácido graxo sintetase. Em 1963, P. Roy Vagelos, A. W. Alberts and D. B. Martin retomaram a questão levantada por Brady e Gurin desde 1952, e confirmado por vários outros laboratórios de que alguns ácidos tricarboxílicos como o citrato poderiam estimular a síntese de ácidos graxos (Waite e Wakil, 1962 e Martin e Vagelos, 1962: estes trabalhos foram um dos primeiros exemplos que levaram a formulação do modelo de modificações alostéricas de proteínas proposto por Monod, Wyman e Changeaux em 1965). A acetil-CoA carboxilase purificada por Vagelos e cols em 1963, foi submetida a centrifugação em gradiente de 5 a 20% de sacarose que separa proteínas pela velocidade de sedimentação. A experiência mostrada abaixo mostra enzimas controle (sem tratamento prévio com citrato) e tratadas previamente com citrato e centrifugadas em um gradiente de sacarose. Após a centrifugação a atividade das amostras coletadas foi ensaiada, agora na presença de citrato inclusive as enzimas controle para que se pudesse medir a atividade através da produção de malonil-CoA radioativo formado a partir de acetil-CoA e 14C-HCO3 - . Na figura, a fração número zero corresponde a fração coletada no fundo do tubo. Qual o significado destes resultados? O que podemos dizer sobre os efeitos do citrato sobre as características físicas e cinéticas da acetil-CoA carboxilase? No primeiro experimento, como a enzima é encontrada ativa nas frações mais concentradas de sacarose, conclui-se que ela polimeriza quando ativada (nesse caso, pelo citrato). No segundo experimento, eles observam que quando incubada com citrato e depois é feito um gradiente de sacarose na ausência de citrato, a enzima volta a aparecer nas frações de concentrações menores de sacarose e com menor atividade nestas frações, mostrando que a ativação/polimerização é reversível.
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