antineoplasicos 2016 farmacologia

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4/27/2016
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Anti-neoplásicos
Farmacologia 3
Andréa Barretto Motoyama, PhD
Tópicos:
lIntrodução – o que são neoplasias, como elas surgem
lAgentes alquilantes
lAgentes anti-metabólitos
lAgentes anti-mitóticos
lAgentes mediadores de respostas biológicas
lNovas terapias (terapias direcionadas: mAb, peq molec, 
“oligonucleotídeos antisense”)
lResistência a terapias anti-neoplásicas
l Um novo paradigma para o surgimento de neoplasias e as 
implicaçðes futuras: células-tronco tumorais ou células 
iniciadoras de tumor
O que é o câncer
•Tumor: Crescimento celular anômalo, podendo 
ser beningo ou maligno. Proveniente de uma 
única célula (origem clonal) – embora o tumor 
apresente diversidade celular
•Câncer: tumor maligno, crescimento celular 
desordenado, com consequências deletérias para 
o organismo.
Neoplasias:
Processo patológico que resulta na formação e crescimento 
de um tumor;
Tumores podem ser benignos ou malignos
Tumores malignos tendem a crescer de forma descontrolada.
Pode haver metástase (= crescimento de um tumor 
secundario, a partir de um tumor inicial, em órgãos distantes 
do primeiro orgão afetado).
Alta incidência de mortalidade devido ao câncer no mundo 
ocidental:
- segunda causa de mortalidade entre homens e 
mulheres (a primeira são as doencas cardio-vasculares)
Mortalidade nos Estados Unidos 2003
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2003, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2006.
1. Doenças cardio-vasculares 685,089 28.0
2. Câncer 556,902 22.7
3. Doenças cerebro-vasculares 157,689 6.4
4. Doenças cronicas do trato respir inferior 126,382 
5.2
5. Acidentes 109,277 
4.5
6. Diabetes mellitus 74,219 3.0
7. Gripe e pneumonia 65,163 2.7
8. Alzheimer 63,457
2.6
9. Nefrite 42,453 1.7
Rank Causa de Morte
No de 
mortes
% (de todas as 
fatalidades)
Alguns Dados Epidemiológicos
•Câncer é a enfermidade com a segunda maior 
taxa de mortalidade mundial – em 2005 
ocorreram 7,6 milhões de mortes no mundo todo 
(OMS, 2008);
•No Brasil, estima-se que em 2008 sejam 
diagnosticados 466.000 novos casos (INCA, 2008).
•À medida que a população envelhece como um 
todo, o câncer adquire maior importância.
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Etiologia do Câncer
•Fatores genéticos – ex: câncer familiar de 
mama (BRCA1); leucemia mielóide crônica 
(BCR-ABL)
•Exposição ambiental – ex: radiação
•Exposição ocupacional – asbestos (câncer 
de pulmão)
•Fatores de hábito – fumo e álcool (câncer 
oral); comidas queimadas e muito 
temperadas (câncer colo-retal)
•Virus – HTLV-1 e HPV
Incidência de Casos de Câncer por Orgão ou Tecido
Inca 2005
Dados Epidemiológicos Adicionais
Local do Tumor Taxa Relativa de 
Sobrevida (5 anos)
Cav. Oral e Faringe 58,8%
Mama 88,5%
Próstata 99,9%
Colo e Reto 64,1%
Pâncreas 5%
American Câncer Society, 2007
Origem Clonal do Câncer
Origem Clonal do 
Câncer
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Os marcadores moleculares do câncer
Insensibilidade a 
fatores anti-
crescimento
Auto-suficiência c/ relação 
a fatores de crescimento
Invasão de tecidos 
e metástase
Potencial Replicativo 
ilimitado
Angiogênese
Resistência ou 
fuga à apoptose
Adaptado de Hannahan & Weinberg, 2000
H-Ras
Telomerase
VEGF
Produção 
de IGF
Inativ E-
caderina
Inativ 
Rb
Os marcadores moleculares do câncer
Hannahan & Weinberg, 2011
Metabolic Hallmark
Aplicações do princípio de Warburg
Genes VII - Lewin Mol Biol Cell - Lodish
Atuação de quinases 
como Aurora A, 
Aurora B e Polo 
quinase (Plk).
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Mol Biol Cell - Lodish
Controle do Ciclo celular
•Controle do ciclo celular e feito por complexos 
formados por ciclinas e CDKs (quinases
depedentes de ciclinas);
•CDKs possuem atividade enzimatica, 
fosforilando alvos que contribuem para a 
progressao no ciclo.
•CDKs sao tambem alvo de desenvolvimento de 
drogas.
Controle do Ciclo celular
•Alem dos complexos ciclina-CDK, controlam a 
progressao do ciclo celular os CKI (ou inibidores 
do complexo enzimatico cic-CDK);
•A natureza ciclica das ciclinas e dada pela 
degradação seletiva, mediada por proteassoma.
•Enzimas do complexo proteassoma sao 
tambem alvos farmacologicos para o 
desenvolvimento de drogas antineoplasicas.
p-Rb CDC25A
p14
p15
p16
Rb
Modificado de Sherr 2000
A Bioquímica do Ciclo celular
Mol Biol Cell - Lodish
Pontos de “checagem” (conferência) do ciclo celular
Genes VII - Lewin
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Lullmann et al, 1996
Efeitos 
Indesejá-
veis dos 
Quimiote-
rápicos
Classificação de Tumores Malignos
Classificação TNM:
T - a extensão do tumor primário
N - a ausência ou presença e a extensão de metástase em
linfonodos regionais
M - a ausência ou presença de metástase à distância
T0, T1, T2, T3, T4 N0, N1, N2, N3 M0, M1
Propósitos da Classificação:
1. Ajudar o médico no planejamento do tratamento
2. Dar alguma indicação do prognóstico
3. Ajudar na avaliação dos resultados de tratamento
4. Facilitar a troca de informações entre os centros de
tratamento
5. Contribuir para a pesquisa contínua sobre o câncer humano
Protocolos de tratamento quimioterápico do 
câncer
• Determinados por comitês internacionais
• No Brasil, são recomendados por portarias ministeriais do Min. 
Saúde
• Baseados em ensaios clínicos (em geral, mais de um, com 
grande número de pacientes)
• Em geral, combinam vários tipos de drogas
• A escolha é feita pelo oncologista, de acordo com o perfil do 
paciente e do tumor
Quimioterapia - protocolos de tratamento (combinações)
ABVD – Adriamicina, bleomicina, vimblastina, dacarbazina
CHOP – Ciclofosfamida, Hidroxidaunorrubicina, vincristina (Oncovin),
Prednisona
FOLFOX – 5FU, Leucovorin, Oxiplatin
CMF – Ciclofosfamida, metrotexato, fluoruracil
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Tópicos:
lIntrodução – o que são neoplasias, como elas surgem
lAgentes alquilantes
lAgentes anti-metabólitos
lAgentes anti-mitóticos
lAgentes mediadores de respostas biológicas
lNovas terapias (terapias direcionadas: mAb, peq molec, 
“oligonucleotídeos antisense”)
lResistência a terapias anti-neoplásicas
l Um novo paradigma para o surgimento de neoplasias e as 
implicaçðes futuras
I.AGENTES ALQUILANTES:
�Alquilação: alvos inespecíficos (grupos sulfidrila, amino, 
hidroxila, carboxila, fosfato e imidazol);
�Citotoxicidade por alquilação do DNA
�No DNA, maioria em posição N7 de guanina; muitas em 
dupla ligação
�Pareamento G-T; Despurinação do DNA, Cross-link 
inter-fitas
�Compostos quimicamente instaveis
�Podem depender de um p53 intacto
Exemplos:
� Bis(cloroetil)aminas: mecloretamina, 
melfalano, clorambucil
� Nitromustardas: ciclofosfamida, 
isofosfoamida
� Nitrosuréias: carmustina (BCNU – bis-
cloroetil nitrosureia), lomustina (CCNU), 
semustina (metil-CCNU);
� Alquil-sulfonados: bussulfano e tiotepa
� Triazenos: dacarbazine
• Atuam principalmente em células nos fases G1 e S, embora não sejam 
considerados ciclo-específicos;
• Utilizados, em geral para leucemias e linfomas
EFEITOS TÓXICOS
• mielosupressão, náusea, vômitos
• depressão da medula óssea, com leucopenia, trombocitopenia, e 
sangramento;
• cistite hemorrágica com ciclofosfamida, que pode ser evitada com 
hidratação adequada;
RESISTÊNCIA
• Resistência adquirida inclui mecanismos de reparo no DNA, diminuição da 
permeabilidade da célula a droga, produção aumentada de glutation, 
inativando a droga
• Resistência cruzada : uma droga � a todas mesma classe (exceto: 
nitrosureias)
AGENTES ALQUILANTES:
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NITROSURÉIAS (ALQUILANTES)
� Exemplos: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-
CCNU); e estreptozocina (nitrosuréia + açúcar) � toxicidade medular 
minima � carcinoma das ilhotas de Langerhans do pâncreas;
� Altamentelipossolúveis (atravessam barreira hematoencefálica) �
tumores cerebrais;
� Ligação cruzada de guaninas no DNA;
� Parecem atuar sobre células em fase de platô ou retardar a fase S;
EFEITOS TÓXICOS
• mielosupressão, náusea, vômitos
• leucopenia, trombocitopenia;
Nitrosureias
•Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU), 
Semustina (metil-CCNU)
•Altamente lifopofilicos c/ capacidade p/ cruzar 
barreira hemato-encefalica � uso em tumores 
do cerebro;
Melfalan e Clorambucil
•Oral;
•Mefalan: mieloma multiplo;
•Clorambucil: leuc. linfocitica cronica;
•Clorambucil: pode levar ao aparecimento de 
leucemias;
•Monitorar cels sanguineas (aplasia celular da 
medula).
Fosfamidas
•Ciclofosfamida e ifosfamida
•Oral ou intravenosa;
•Ativacao por citocromo P450;
•Trombocitopenia menos severa, alopecia mais 
acentuada;
•Linfomas (non-Hodgkin e Burkitt)
•Em combinacao c/ metotrexato e 5FU ca mama
•Mieloma multiplo; carcinoma de mama, pulmao, 
ovario; neuroblastomas, 
•Possivel uso em transplantes por 
mielossupressão.
•Mielossupressão
•Tto LMC (reduz no. leucocitos e reduz 
esplenomegalia)
•Pancitopenia c/ doses altas e prolongadas
•Uso no preparo pacientes c/ LMA p/ transplante
Bulsufano
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Complexos de Platina
•Exemplos: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina
•Ligação cruzada das fitas de DNA, principalmente 
guaninas (algumas vezes, adeninas e citosinas)
•Induz morte celular em todos os estágios do ciclo
•Cisplatina (1 ger): ampla atividade em grande 
espectro de tumores sólidos: ca. de pulmão de 
células não-pequenas, ca. cabeça e pescoço, 
cânceres genito-urinários
•Carboplatina (2 ger) 
•Oxaliplatina (3 ger): não apresenta resistência 
cruzada.
Complexos de Platina
Adaptado de Lullmann et al, 1996.
II. Agentes anti-metabólitos:
� Inibem direta ou indiretamente a biossíntese de 
metabolitos necessarios para o processo de 
replicação celular (ex: aminoacidos, deoxi-
nucleotídeos), principalmente purinas e pirimidinas, 
bloqueando assim a divisao celular.
� Análogos do ácido fólico: metotrexato (MTX)
�Análogos das pirimidinas: fluoruracil e derivados, 
gencitabina, Citosina arabinoside (Citarabina ou 
AraC);
�Análogos das purinas: mercaptopurina
Metotrexato (MTX)
•Ao se ligar a DHFR, inibe a síntese de timidilato, purinas e dos 
aminoácidos serina e metionina;
•Formação de poliglutamatos, aumentam a duração de ação do 
MTX;
•LLA para prevenção de leucemia do SNC;
•Outras aplicações: artrite reumatóide e psoríase;
•RESISTÊNCIA:
� menor transporte fármaco;
�Formação diminuida de poliglutamato;
�Niveis aumentados de DHFR;
�Alteração na DHRF;
�Ativação de glicoproteína P170 
METOTREXATO (MTX)
análogos
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METOTREXATO (MTX)
MTX
5FU (metabólito de)
5’ Fluoruracil (5’FU) 5-Fluoruracila (5-FU)
• Análogo de uracil; antagonista de pirimidinas
• Sofre extensa metabolização apos administração IV;
• Um dos metabólitos, a Fluor-deoxi-Uridina-Mono-Fosfato 
(FdUMP), liga-se covalentemente a timidalto sintetase e 
folato reduzido
5 FU FUTP
RNA
•Câncer colorretal (1. escolha e/ou adjuvante);
•Câncer mama, estomago, pancreas, esofago, 
figado, cabeca e pescoco e anus
•EFEITOS TÓXICOS:
� Nausea, vômitos, mucosite, mielossupressão, 
neurotoxicidade.
5-Fluoruracila (5FU) Mecanismo de Inibição por 5- Fluoruracil
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Gencitabina
•Sofre fosforilação, formando di e tri-fosfato de 
nucleotídeo;
•Inibe a ribonucleotídeo redutase pelo difosfato 
de gencitabina � redução dos níveis de 
trifosfato de desoxirribonucleotídeos;
•Incorporação do nucleotídeo de gencitabina no 
DNA impede a adição de outros nucleotídeos
III. AGENTES ANTI-MITOGÊNICOS:
�Vinca-alcalóides: vimblastina, vincristina
�Taxanos: paclitaxel, docetaxel;
�Etoposídeos;
�Antibióticos: Actinomicina D, Doxorubicina, 
Bleomicina, Mitomicina
Agentes que Inteferem com os Microtubulos
Vinca-Alcaloides
•Atuam na polimerização dos microtubulos (e 
tambem no citosqueleto);
•Ligam-se a tubulina dimerizada, complexo que 
e adicionado a ponta crescente dos 
microtubulos, impedindo a adição de novas 
moleculas;
•Impedem, portanto, a formação do fuso 
mitotico, parando o ciclo no metafase
Vinca-Alcaloides
•Derivados de Vinca rosea.
•Exemplos: vimblastina, vincristina, 
vinleurosina, vinrosidina;
•Usos: linfomas de Hodgkin e nao-Hodgkin; Ca 
mama e carcinomas de células germinativas
•Vincristina parece ter > espectro de ação clinica 
� uso (em combinação) em LLA e outras 
doencas hematologicas e infantis;
•Efeitos Indesejaveis:
�Nausea, vomitos, mielosupressao, alopecia, 
neurotoxicidade
Estrutura Quimica dos Derivados de 
Vinca-Alcaloides
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Taxanos
•Ex: paclitaxel (Taxol) e docetaxel;
•Aumento da polimerização dos microtubulos
(antagonismo a despolimerização);
•Parada do ciclo celular na mitose;
•Morte celular depende da dose e do tempo de 
exposição;
•Utilizados em tumores solidos, como: ca ovario, ca
mama avancado, ca esofageal, ca cabeca e 
pescoco, ca bexiga e ca pulmao (cels pequenas e 
nao-pequenas);
Outras Drogas Derivadas de Plantas
Iinibidores da Topoisomerase I
Exemplos: Irinotecano, topotecano, trbectedina
Isolados originalmente da Campotheca asuminata
Efeitos tóxicos:
Diarréia e depressão da medula óssea
Etoposídeo
Isolado de Podophyllum peltatum (mandragora)
Inibição da função mitocondrial e transporte de nucleosídeo
Efeitos adversos:
Mielossupressão
Náusea, vômitos,
Alopecia
Taxanos
•Eliminação por metabolismo por citoc. P450;
•Resistencia (cultura de células) por hiperexpressao
de mdr-1 (glicoproteina P), mutação na tubulina ß, 
hiperexpressao de survivina ou de aurora quinase;
•Efeitos Toxicos: 
�Neurotoxicidade periferica, retenção de fluido, 
neutropenia;
Antibióticos
1. Dactinomicina (actinomicina D)
•Liga-se ao DNA, e impede síntese RNA dependente de DNA
•rRNA parece ser o mais afetado
•Derivado do fungo Streptomyces
•Utilizado para tratamento de malignidades infantis, inclusive 
sarcoma de Edwig’s e leucemias
� Reação de memoria de radiação: aparecimento de eritema 
e escamação da pele nos locais onde foi aplicada radio-
terapia.
Antracíclicos
•Derivados do fungo Streptococcus peucetius;
•Anel tetraciclico;
•Exemplos: Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, 
Idarrubicina e Mitoxantrona
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Antracíclicos
•Intercalam no DNA, impedindo a transcrição e a replicação;
•Formam trimeros com DNA e topoisomerase II, enzima 
responsavel pela quebra do DNA e rotação de uma fita sobre a 
outra, “desenrolando” o DNA supercoiled.
•Topoisomerase II: normalmente promove tambem re-ligação
quimica das extremidades do DNA, o que constitui etapa final 
do reparo de “double-strand breaks”.
•Formação de especies reativas de O2 e radicais livres (por 
causa do grupo quinona);
Modo de Ação da Topoisomerase I 
(Revisao)
Modo de Ação da Topoisomerase II 
(Revisao)
Modo de Ação da Topoisomerase II 
(Revisao)
Antracíclicos
• Efeitos toxicos:
�Mielosupressao, principalmente neutropenia
�Mucosite
� Efeito toxico de maior significancia no grupo: cardiomiopatia 
Cardiomiopatia: aguda (entre 2-3 dias apos inicio administração): 
arritmias, mudancas no eletrocardiograma, pericardite e 
miocarditie;
�Cronica: cardiomiopatia associada a parada cardiaca; 
resultado da dose total (dose-dependente) e parece ocorrer 
devido a formação de radicais livres e ROS (especies reativas 
de oxigenio)
� Reação de memoria de radiação: aparecimento de eritema e 
escamação da pele nos locais onde foi aplicada radio-terapia.
Mitoxantrona
•Mitoxantrona (dihydroxiantracenediona, DHAD): 
composto antracenico
•Estrutura similar ao anel antraciclico
•Ligas-se ao DNA produzindo quebras na fita de DNA, e 
inibindo a síntese de DNA e RNA.
•Utilizado para tratamento de ca de prostata avancado erefratario a hormonio, e linfoma non-Hodgkin, ca mama e 
LMA.
•Toxicidade: mielosupressao com leucopenia;
•Nauseas, vomitos, mucosite, alopecia
•Menos cardiotoxica que doxurrubicina, mas pode gerar 
cardiomiopatias
•Coloração azul nas unhas e urina durante o tto e apos 1-2 
dias
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Bleomicinas
Antibiótico glicopeptídeo
Quelante de metal (sobretudo Fe ferroso, p/ efeito 
quimioterápico)
Geração de radicais livres e espécies reativas de oxigênio
Degradam DNA
Mais efetiva na fase G2 do ciclo celular
Uso: câncer de células germinativas
NÃO CAUSA MIELOSUPRESSÃO
Toxicidade:
FIBROSE PULMONAR
Inibidores/Moduladores 
Hormonais
•Antagonistas ER: 
�Tamoxifeno, Raloxifeno
�Utilizados em ca. mama ER+
� Tamoxifeno com atividade antagonista/agonista parcial
•Inibidores de Aromatase:
�Utilizados em ca. mama ER+
�Anastrozol, Letrozol
•Inibidores de Androgenio:
�Flutamida
�Ciproterona
�Bicalutamida
Alvos da finasterida e do anastrozol ER e Câncer de mama
� Entre 25-30% dos tumores de mama são 
dependentes e/ou responsivos ao 
estrôgenos
� Antagonistas de ER são capazes de inibir 
o crescimento de células tumorais in vitro 
e de tumores in vivo
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Tamoxifeno:
Antagonista na mama – utilizado para mulheres em alto 
risco de desenvolvimento de câncer de mama ou como 
terapia para o mesmo
Possui atividade agonista no tecido ósseo, inibindo a 
atividade de ostecolastos, via TGFbeta3
Possui efeitos metabólicos indesejáveis, como aumeto
TG e colestorol total, possibilidade de esteatose
heática, pela elevação da produção endógena de TG
2ª geração
Bazedoxifeno (3ª geração)
� Antagonista da atividade estrogênica na mama
� Atividade neutra no endométrio
� Atividade preventiva na osteoporose
� Não apresenta modificações deletérias no metabolismo
A subfamília dos PPARs como alvos 
farmacológicos
� Receptores ativados por proliferadores peroxissomais
� Três isoformas: alfa, beta (ou gama) e delta
� Envolvidos em metabolismo de ácidos graxos 
(esteatose hepática e aterosclerose), acúmulo de líqudo
intersticial, sensibilidade/resistência periférica a insulina
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p-Rb CDC25A
p14
p15
p16
Rb
Modificado de Sherr 2000
A Bioqumica do Ciclo celular
Os Os marcadoresmarcadores molecularesmoleculares do do 
câncercâncer
Insensibilidade a 
fatores anti-
crescimento
Auto-suficiência c/ relação a 
fatores de crescimento
Invasão de tecidos e 
metástase
Potencial Replicativo 
ilimitado
Angiogênese
Resistência ou 
fuga à apoptose
Adaptado de Hannahan & Weinberg, 2000
H-Ras
Telomerase
VEGF
Produção 
de IGF
Inativ E-
caderina
Inativ 
Rb
Os Os marcadoresmarcadores molecularesmoleculares do do 
câncercâncer
Hannahan & Weinberg, 2011
Modelo progressivo da 
tumorigênese
�Aplicacoes praticas:
� diagnóstico de tumor por PET (tomografia por 
emissão de pósitrons);
�tratamento direto no tumor
Pedersen, 2007
Era Molecular do Descobrimento e Desenvolvimento de 
Drogas
Pacientes
Modelos AnimaisAlvos em Potencial
de Drogas
Modelos Celulares
HTS
(HighThroug
h Put 
Screening)
OCH3
OH
OCH3
CH3
Validação
do Alvo
Selecao 
do Alvo
Testes
Pre-Clinicos
Quimica
Medicinal
Testes 
Clinicos
Passos:
Triagem
de drogas
pelo alvo
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Tecnicas 
Modernas 
de Pesquisa 
Descobriment
o de Novos 
Biomarcadores
Desenvolvimento 
de Novas Drogas/ 
Terapias
� Micro-arranjos de ac 
nucleicos (Gene-chip);
�Micro-arranjos de 
tecidos (“Tissue Micro-
array”)
� Genomica; 
� Proteomica;
� SAGE;
� RNAi;
� Genetica Direta;
� Genetica Reversa.
� Anticorpos 
Monoclonais;
�Inibid Molec. de baixo 
peso molecul./ Peq 
Molec Inibid Quinase; 
� “Anti-sense”;
� Transducão por virus;
� Nanoparticulas.
Entender os 
processos biologicos
(i.e célulares e 
moleculares) que 
levam a neoplasia
Lindsay, 2003
O Processo de Descobrimento de Drogas
�Manning et al, 
2002
Chromosomal rearrangement
The Ph Chromosome
22
bcr
abl
Ph 
(22q-)
bcr-abl
9 9
(q+)
Fusion protein
Imatinibe e Dasatinibe em molecula 
Bcr-Abl (T315I)
�Anticorpos monoclonais cujos alvos são membros 
da família de EGFR
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�Estagios de Desenvolvimento de Drogas anti-RTK
�Gschwind et al., 2004.
�Gschwind et al., 2004.
Terapias Direcionadas:
•Anticorpos Monoclonais;
•Pequenas Moleculas Inibidoras de Quinase;
•Nanoparticulas
•Moleculas “antisense”
•Vacinas
Anticorpos Monoclonais
Rang & Dale, 7ª ed. 
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A.Anticorpos Monoclonais:
�Especificos para a molecula em questão:
�Funcionam em células cuja proliferacão depende da molecula-alvo;
�Devem ser humanizados;
�Podem elicitar respostas imunes;
�Podem ser combinados com toxinas para atingir especificamente 
células tumorais;
�Exemplos: 
�Trastuzumabe (Herceptina®), 
�Cetuximabe
�Bevacizumabe
Tratamento de células do câncer 
da mama com anticorpo 
trastazumabe leva ao bloqueio da 
proliferacão
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B. Pequenas Moleculas Inibidoras de Quinases
� Especificas para o alvo;
� Podem ser quimicamente modificadas para obtencão de 
maior especificidade
� Ligam-se diretamente ao sitio P, de ativacão da quinase, 
impdendindo o acoplamento do ATP.
�Penetram a membrana celular;
� Exemplos: Tarceva, RAD001, Glivec
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Fabbro et al., 2002
Exemplo da Quimica Medicinal em acão
l células tumorais em geral proliferam mais rapidamente que células 
normais;
l A proliferacão celular e mantida por quinases do ciclo celular, 
especialmente CDK2, cuja acão determina a passagem da fase G1 
para a fase S (onde ocorre a replicacão do DNA) do ciclo celular.
l CDK2 e, portanto, um bom alvo para drogas.
Exemplo da Quimica Medicinal em acão (cont.)
Agentes anti-angiogenicos:
� Baseiam-se no fato de que os tumores necessitam 
ser vascularizados para sobreviver;
� Inibem a formacão de novos vasos sanguineos;
� Vasculatura associada ão tumor e distinta da 
vasculatura normal, apresentando ‘assinaturas’
� Exemplos: bevacizumab (anticorpo monoclonal 
contra VEGF);
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Estabilidade protéica – Bortezomibe
Inibiidor do complexo proetassoma (responsável pela degradação de 
proteínas)
Aprovado para o tratamento de neoplasias hematológicas pelo FDA em 
2003
Landré et al. 2014
Bortezomibe
� Liga-se ao sítio “quimiotripsina-like” 
� Administração: intravenoso ou subcutâneo
� Administração intratecal pode levar à òbito
� Indicação para mieloma múltiplo e linfoma de 
células do manto
Efeitos adversos do Bortezomibe
�Hipotensão (10-12% dos casos)
�Neuropatia periférica (sobretudo sensorial)
�Desenvolvimento ou exacerbação da insuficiência 
cardíaca
� Aumento de níveis de enzimas hepáticas
� Trombocitopenia
Reguladores EpigenéticosI
Controladores Epigenéticos
SAHA (Vorinostat) aprovado para tratamento do 
linfoma cutâneo de cèlulas T (EUA)
E. Peptideos direcionados (‘homing-peptides) e 
Nanoparticulas:
� Não são, por si só, agentes anti-neoplasicos;
� Considerados parte de ‘drogas intelegentes’ por 
mediarem o carreamento dos compostos ativos 
diretamente ao tumor;
� No caso das nanoparticulas, propriedades 
fisico-quimicas podem funcinar para destruir o 
tumor
� Exemplos: “Nanocapsulas” ou ‘nano-arroz’ de 
ouro (Halas)
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Biogênese e atuação de miRNAs
Rottiers & Näär Nat Rev 
Molec Cell Biol2012)
Biogênese e atuação de miRNAs
Rottiers & Näär Nat Rev 
Molec Cell Biol2012)
Gleave & Monia, 2005
1 dia 12 semanas 16 semanas
Rudin et al, 2003.
Tratamento com Onyx-15
Resistência a agentes anti-neoplasicos:
� Grande parte mediada pela glico-proteina P,
traduzida pelo gene MDR (multi-drug resistance), e 
que e capaz de promover o efluxo de drogas parafora 
das células. (Resistência a nivel celular).
�Pode ocorrer atraves de interacoes moleculares com 
outras proteinas/outros agentes, em sitios distintantes
das células-alvo. (Resistência a nivel de organismo). 
Ex: Glivec e a α-1-glicoproteina acida (AGP).
� Resistência adquirida: pacientes/células não mais 
respondem ao tratamento. Ex: câncer de mama e 
tamoxifeno.
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Mutacoes no 
dominio de 
quinase e 
fator preditivo 
de resposta a 
medicamento 
contra a LMC 
(Ph+)
Imunomodulação do Câncer
Imunomodulação do Câncer
Visoes para o Futuro: Um novo paradigma
l Medicina individualizada, com mapeamento genomico e fármaco-
genomico de cada individuo.
Dificuldade, custo, problemas eticos e legais;
l células-tronco do câncer:
� pluripotentes;
� resistentes a apoptose;
� capacidade ilimitada de replicacão;
� divisão assimetrica;
Capacidade de Divisão Assimétrica
Vescovi et al, 2006
Diferenciação no Sistema Hematopoietico
Baird, in Sell, 2004