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FARMACOLOGIA
Seja bem-vindo! Você sabe a importância da nossa disciplina?
 
A Farmacologia estuda os medicamentos utilizados na prevenção, diagnóstico e tratamento das doenças.
 
O fisioterapeuta deve entender como o organismo interfere na eficiência dos esquemas posológicos e como os fármacos atuam sobre os sistemas biológicos, segundo seus mecanismos de ação, facilitando e/ou acelerando o processo de reabilitação.
 
A utilização de um medicamento obedece a uma escala, onde inicialmente se faz um diagnóstico que justifique a terapia medicamentosa. Caso contrário, a utilização deste medicamento acaba por trazer mais malefícios do que benefícios ao paciente.
 
Daí a importância de qualquer profissional de saúde conhecer bastante o assunto.
Aula 1: Introdução à Farmacologia e a Farmacocinética
Nesta aula, você perceberá a diferença entre Farmacocinética e Farmacodinâmica, além da importância da Farmacologia para o fisioterapeuta. Utilizaremos a Fisiologia para entender o processo de absorção de fármacos pelas membranas celulares e as diferenças destes processos de absorção nas diferentes vias de administração. Veremos que a forma química que um medicamento precisa para fazer efeito nem sempre é a melhor forma para ser eliminada. Relembraremos os processos de eliminação renal e como eles podem favorecer ou desfavorecer a saída desta molécula do organismo.
Aula 2: Introdução à Farmacodinâmica
Nesta aula, você entenderá que, depois que o fármaco é distribuído pelo organismo, ele pode interagir com um receptor farmacológico. Perceberá também que existe uma interação do fármaco com esse receptor e que existe especificidade nesta interação. Verá que os receptores podem exercer diferentes relações com os fármacos, podendo ser estes agonistas total ou parcial dos receptores e antagonistas do receptor, sempre modulando uma resposta biológica.
Aula 3: Introdução à Farmacologia do SNA e motor somático
Nesta aula, você entenderá a anatomofisiologia do SNA, a neurofisiologia do SNA e seus efeitos fisiológicos. Relembraremos o potencial de ação das células nervosas e musculares e como as mudanças nas concentrações iônicas interferem neste parâmetro. Veremos ainda como se dá a liberação de neurotransmissores pelos neurônios colinérgicos e adrenérgicos, e como estes neurotransmissores podem interferir em outro neurônio ou em uma célula efetora, bem como os diferentes receptores colinérgicos e adrenérgicos.
Aula 4: Fármacos de ação parassimpática e simpática
Nesta aula, você aprenderá sobre os fármacos que imitam o SNA parassimpático; os fármacos que inibem a enzima de degradação da acetilcolina; os antagonistas muscarínicos; os bloqueadores neuromusculares e ganglionares. Abordaremos alguns casos clínicos a fim de exemplificar esses efeitos farmacológicos. Você aprenderá também sobre os fármacos que imitam o SNA simpático e sobre os fármacos que fazem efeito contrário ao SNA simpático – os simpaticolíticos – que podem atuar direta ou indiretamente neste sistema biológico. Abordaremos alguns casos clínicos a fim de exemplificar esses efeitos.
Aula 5: Medicamentos de ação na dor e no processo inflamatório: AINES
Nesta aula, abordaremos as principais classes de antiinflamatório não esteroidal (AINES), focando principalmente a atividade sobre a dor. Esta classe de medicamentos é muito utilizada pelos pacientes em tratamento fisioterápico, muitas vezes mascarando os resultados do tratamento. Veremos seus mecanismos de ação e sua atividade sobre a enzima cicloxigenase.
Aula 6: Medicamentos de ação na dor e no processo inflamatório: glicocorticóides e anestésicos locais
Nesta aula, veremos a atividade dos glicocorticóides, uma classe medicamentosa muito utilizada por pacientes transplantados, com doenças autoimunes e com edema cerebral. O edema cerebral pode gerar déficit motor, o que faz estes pacientes recorrerem com frequência a tratamento fisioterápico. Estudaremos também os anestésicos locais e sua atividade em diminuir a condução nos neurônios nociceptivos.
Aula 7: Medicamentos de ação no sistema respiratório
Nesta aula, você aprenderá sobre a utilização de medicamentos para diminuir a tosse, os antitussígenos, fármacos utilizados como descongestionantes, mucolíticos, expectorantes e broncodilatadores. Observará que estes fármacos são uma excelente ferramenta para a Fisioterapia Respiratória.
Aula 8: Medicamentos utilizados no sistema cardiovascular
Nesta aula, abordaremos os fármacos utilizados na arritmia cardíaca, no tratamento da hipertensão e na insuficiência cardíaca. Estes medicamentos podem influenciar significativamente na sobrevida e na recuperação do paciente pós-infartado, paciente com quadro de angina e com edema periférico e pulmonar.
Aula 9: Medicamentos de ação dermatológica
Nesta aula, veremos a importância dos medicamentos utilizados para o tratamento de afecções da pele e em estética dermatológica. Estudaremos os antifúngicos, os fármacos que afetam a pigmentação, bem como o ácido retinóico e peróxido de benzoíla. Você entenderá os riscos e benefícios da utilização deste tipo de medicamentos e os cuidados que se deve ter para minimizar os efeitos adversos e amplificar os benefícios.
Aula 10: Medicamentos de ação no sistema nervoso central
Nesta aula, você compreenderá a farmacologia dos relaxantes musculares e seus diferentes mecanismos de relaxamento. Saberá distinguir os relaxantes musculares despolarizantes dos não despolarizantes e suas aplicações clínicas. Entenderá a Farmacologia do Mal de Parkinson e dos distúrbios do movimento. Aprenderá também sobre fármacos anticonvulsivantes utilizados no tratamento da epilepsia.
Objetivo da Disciplina
Ao final deste curso, você será capaz de:
Discutir possíveis relações entre os eventos sociais e culturais e os processos de saúde e doença, considerando suas várias dimensões constitutivas.
Reconhecer diferentes concepções de cultura e sociedade e demonstrar sua importância pra a compreensão da produção de conhecimento sobre o contexto sociocultural e as questões relativas à saúde, à doença e à cura;
Identificar relações existentes entre diversas formas de organização da sociedade e sua importância para o desenvolvimento das práticas dos profissionais de saúde;
Justificar a concepção de saúde como fenômeno multideterminado, considerando igualmente seus aspectos físicos mentas, sociais e simbólicos e sua natureza sócio-histórica;
Analisar temáticas contemporâneas no campo da saúde e suas relações com o contexto histórico, político e de significações socioculturais.
AULA 1
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA APLICADA À FARMACOCINÉTICA
Nesta aula, você compreenderá a diferença entre Farmacocinética, Farmacodinâmica e a importância da Farmacologia para o fisioterapeuta. Utilizaremos a fisiologia para entender o processo de absorção de fármacos pelas membranas celulares e as diferenças nestes processos de absorção nas diferentes vias de administração.
Veremos que a forma química de que um medicamento precisa para fazer efeito nem sempre é a melhor para ser eliminada. Assim, o fármaco necessita passar por uma biotransformação, para transformar-se em uma molécula apta a ser excretada. Relembraremos os processos de eliminação renal e como estes processos podem favorecer ou desfavorecer a saída desta molécula do organismo.
Na disciplina de Farmacologia, duas áreas importantes para o estudo que serão abordadas:
Farmacocinética – é o estudo das alterações que o corpo pode provocar nos fármacos;
Farmacodinâmica – é o estudo das alterações que o fármaco pode provocar no corpo.
A  partir do momento em que um fármaco é administrado e penetra em um organismo vivo, ele tanto induz a modificação do corpo (isto é, a ação do medicamento); como sofre a ação do corpo. Ou seja, tanto o fármaco age sobre o corpo quanto o corpo age sobre o fármaco.
Farmacocinética
Já dissemos que Farmacocinética é a alteração que o corpo promove sobre os fármacos. Ela envolve a absorção,vias de administração, distribuição; biotransformação ou metabolismo e eliminação dos fármacos.
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
Uma vez que um fármaco é administrado, ele deverá ser absorvido pelo organismo, para alcançar uma determinada concentração no local de sua ação.
Durante o processo de absorção, o fármaco deverá atravessar diversas barreiras formadas por células e compartimentos celulares. Eles irão cruzar essas barreiras através da interação com as estruturas fisiológicas das células.
Por exemplo: um fármaco de ação sobre o coração é administrado via oral. Esse fármaco deverá ser absorvido no intestino e passar para a corrente sanguínea, em uma determinada quantidade, para que chegue ao coração e seja capaz de induzir o seu efeito.
Então, como vimos acima, um fármaco é considerado absorvido quando concentrações ideais dele são encontradas na corrente sanguínea sistêmica.
Vamos ver então...
As moléculas atravessam as membranas celulares de quatro maneiras principais:
Difusão direta através da bicamada lipídica
Na difusão direta através da bicamada, as moléculas devem ser de natureza lipossolúvel, isto é, devem ter afinidade pelos lipídeos. Como vimos, os lipídeos são os principais constituintes das membranas e essa interação permite às pequenas moléculas atravessar livremente as membranas em um processo denominado difusão simples.
Difusão através das proteínas canais
Na difusão através de poros ou proteínas canais, as moléculas dos fármacos de natureza hidrofílica utilizam as proteínas canais da própria membrana para atravessá-la
Através das proteínas transportadoras
As moléculas dos fármacos também podem Utilizar o movimento das proteínas transportadoras para atravessar a membrana.
Por pinocitose ou transcitose
Por último, as moléculas maiores dos fármacos podem se utilizar dos processos de pinocitose e exocitose para atravessar as membranas. Nesse processo, ocorre uma invaginação da membrana e as substâncias nessa superfície, então, penetram em uma estrutura denominada vesícula, formada pela própria Membrana da célula. Essa vesícula então pode ser liberada dentro dessa célula ou travessar toda a célula e liberar seu conteúdo no espaço extracelular em outra região da superfície celular.
Via de Administração
Como falado anteriormente, o fármaco somente é considerado absorvido quando é encontrado na corrente sanguínea sistêmica. Vimos que os fármacos utilizam mecanismos fisiológicos para cruzar as membranas celulares e entrar na corrente sanguínea. A absorção ocorre em todas as vias de absorção, com exceção da via intravenosa, onde o fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea com auxílio de seringa e agulhas.
As principais vias de administração são:
Oral – O fármaco é deglutido e será absorvido no intestino. Os fármacos administrados por essa via obrigatoriamente serão absorvidos para a circulação porta-hepática e passarão pelo fígado.
Injetáveis - Subcutânea; intramuscular; intravenosa; intratecal.
Sublingual – O fármaco será aplicado na região abaixo da língua, uso comum para os vasodilatadores da classe dos nitratos.
Retal – Os fármacos são aplicados no reto, sob as formas farmacêuticas de supositórios ou enemas, e compõem, com a via sublingual, uma alternativa à via oral.
Transepitelial – Aplicação sobre superfícies epiteliais – pele, córnea, vagina e mucosa nasal.
Inalatória – Os fármacos são inalados e absorvidos pelo trato respiratório.
Biotransformação ou Metabolismo dos Fármacos
Agora que o fármaco já foi administrado, absorvido e distribuído, ele será eliminado. Entretanto, antes de ser eliminado, ele deverá passar por um processo de biotransformação ou metabolização.
A maior parte dos fármacos é eliminada através da urina. Esse processo exige a interação da molécula química com a água; entretanto, muitos fármacos são lipossolúveis, o que inviabilizaria o processo de eliminação através da urina. A biotransformação ou metabolismo do fármaco, que ocorre principalmente no fígado, irá alterar a molécula do fármaco propiciando a sua eliminação através da urina.
O principal órgão responsável pela biotransformação dos fármacos é o fígado; porém, ela pode também ocorrer, a uma taxa muito pequena, nas células epiteliais do intestino, pulmões e plasma sanguíneo. O fígado é dotado de uma série de enzimas, localizadas principalmente em seu sistema de retículos endoplasmáticos, chamadas de citocromo P450 (CYP).
 
As enzimas P450 ou CYP são uma grande família de enzimas e atualmente já se conhecem algumas que metabolizam determinadas substâncias ou fármacos. Por exemplo, a isoenzima CYP1A2 é responsável pelo metabolismo da cafeína, paracetamol, tacrina e teofilina, enquanto que a isoenzima CYP2C9 metaboliza o ibuprofeno, tolbutamida e a varfarina.
Os fármacos podem ser metabolizados antes ou depois de sua ação, dependendo somente de sua via de administração. Vejamos:
Se um fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea, ele será distribuído pelos tecidos, onde promoverá sua ação. Somente depois passará pelo fígado, onde sofrerá metabolismo, seguindo o próprio fluxo sanguíneo, e então eliminado posteriormente.
Se o fármaco for administrado via oral, ele sofrerá absorção no intestino delgado, irá para a circulação porta-hepática que obrigatoriamente passará pelo fígado. Então, parte de suas moléculas sofrerão biotransformação. Algumas moléculas passarão intactas e irão alcançar a corrente sanguínea sistêmica. Esse tipo de metabolismo é chamado de metabolismo de primeira passagem.
Se o metabolismo de primeira passagem for muito intenso para um determinado fármaco, ocorre a necessidade de aumentar a dose desse fármaco para diminuir a perda causada pela via oral. Quanto maior o metabolismo de primeira passagem, menor a biodisponibilidade  do fármaco, lembra?
Após sofrer metabolismo pelo fígado, o resultado é a produção de metabólitos. Alguns metabólitos são farmacologicamente ativos, isto é, o fármaco precisa passar pelo fígado e sofrer metabolismo para ser ativado.
Um exemplo é o Enalapril, um medicamento utilizado para o tratamento da hipertensão arterial: ao passar pelo fígado, ele é hidrolizado em enalaprilato, seu metabólito ativo. Os metabólitos ativos podem ter ações semelhantes ao fármaco original, podendo ser mais ou menos potentes.
Os metabólitos ativos podem ainda ser tóxicos, como por exemplo, o originado do Paracetamol. Ao sofrer metabolismo hepático, ele produz metabólito tóxico, que pode causar necrose hepática e renal. Entretanto, isso não acontece em doses corretas, pois o próprio fígado conjuga esse metabólito à glutationa (antioxidante), promovendo a inativação da toxicidade do metabólito.
AULA 2
INTRODUÇÃO À FARMACODINÂMICA
Receptores Farmacológicos
Nesta aula, iniciaremos o estudo da Farmacodinâmica que, como já vimos, é o ramo da Farmacologia que estuda a ação dos fármacos sobre o corpo, as interações medicamentosas e os efeitos adversos. A partir dos seus efeitos sobre uma molécula do corpo, chamada de receptor farmacológico, observa-se uma alteração do funcionamento dos sistemas biológicos, ou seja, a ação do fármaco.
Toda molécula a que um fármaco se liga para induzir suas ações no corpo é chamada de receptor farmacológico. Então, definimos receptores farmacológicos de acordo com a bibliografia básica da disciplina (Rang, Dale e Ritter) como “moléculas-alvo por meio das quais mediadores químicos solúveis induzem seus efeitos”,
Exemplo:
Você está com febre e utiliza um fármaco antipirético (para inibir a febre). Ao ingerir esse fármaco via oral, depois de ser absorvido e distribuído, ele irá se ligar a moléculas proteicas das suas células para induzir a sua ação: diminuir a febre. A essas moléculas, às quais esse fármaco se liga para promover sua ação, chamamos de receptores farmacológicos.
Os fármacos se ligam a diversas estruturas celulares para promover suas ações. Eles podem se ligar a:
Enzimas;
Receptores de neurotransmissorese hormônios;
Canais iônicos;
Proteínas transportadoras ou carregadoras.
 
A interação de um fármaco com o seu receptor é que vai determinar seu efeito terapêutico, assim como seu efeito tóxico.
Ação dos fármacos
Tanto as moléculas endógenas quanto a maioria dos fármacos permanecem ligados ao receptor somente o tempo suficiente para sua ativação. Logo em seguida, se desligam e são retiradas do local. Este é um dos motivos que determinam a duração da ação do fármaco, porém não é o único.
 
Algumas poucas drogas, entretanto, podem fazer ligações estáveis (ligações irreversíveis) com os receptores farmacológicos. O fármaco se liga ao receptor farmacológico e irá permanecer ligado a ele até que o complexo fármaco-receptor seja destruído. 
Classificação da ação do fármaco sobre o seu receptor farmacológico
O fármaco pode ser classificado, de forma geral, em duas classes principais, de acordo com as respostas induzidas no receptor:
Fármacos agonistas – são aqueles que se ligam ao receptor e induzem a ação. Mesma ação da molécula endógena.
Fármacos antagonistas – são aqueles que se ligam ao receptor e impedem a sua ativação.
A figura mostra a afinidade entre os três tipos de moléculas que podemos encontrar:
 
• A molécula endógena, isto é, a produzida pelo nosso corpo e que se liga perfeitamente ao receptor. É o agonista natural (alta especificidade e alta seletividade), como podemos encontrar em alguns artigos ou livros.
 
• O agonista modificado, ou chave modificada, é o fármaco sintético, produzido em laboratório, para se ligar a esse receptor da forma mais específica possível e ativar o receptor. A ativação do receptor irá causar uma ação biológica em ambos os casos.
 
• E por último, a chave está tão modificada que a sua ação sobre o receptor é impedir que ele seja ativado, impedir que haja uma ação biológica, um antagonista.
Classificação dos agonistas
Os agonistas podem ser classificados quanto à sua eficácia na resposta do receptor. São classificados em agonistas plenos (ativam a resposta máxima do receptor) ou agonistas parciais (ativam respostas baixas do receptor).
Vamos admitir que ambos os fármacos tenham o mesmo grau de ocupação de receptores e ocupem a mesma quantidade de receptores na mesma concentração administrada. O traçado vermelho representa a curva da eficácia do fármaco que é considerado o antagonista pleno, pois ele possui uma atividade muito maior que o fármaco representado no traçado verde, curva da eficácia do fármaco considerado agonista parcial.
O agonista parcial foi administrado na mesma concentração do agonista pleno e ativou a mesma quantidade de receptores que o agonista pleno; contudo, sua potência é menor. O agonista parcial possui uma resposta 50% menor em atividade do agonista pleno.
Alguns agonistas parciais ainda possuem eficácia bem menor. Alguns agonistas possuem atividade tão baixa que são mais utilizados como antagonistas que como agonistas. Na realidade, ocupam o receptor e sua eficácia é muito menor que a da molécula endógena, e por isso acabam sendo utilizados como antagonistas.
Classificação dos antagonistas
São fármacos que diminuem ou abolem a ação dos fármacos agonistas ou, como já dito, impedem a ativação do receptor. Os antagonistas podem ser de vários tipos:
Antagonista Químico - Duas substâncias que se combinam e, em consequência, o efeito de uma (o fármaco ativo) é anulado. Exemplo: a heparina, um anticoagulante, tem sua ação anulada pela protamina. A protamina se liga à heparina e impede que esta exerça a sua ação anticoagulante.
Sítio ativo do receptor muscarínico da acetilcolina e das moléculas competindo pela ligação: a acetilcolina (agonista) e a atropina (antagonista).
Antagonista Competitivo - De todos os tipos de antagonistas, este é o mais comum. O antagonista “compete” com o agonista pela ligação no mesmo sítio ativo de receptor farmacológico (figura).
No caso da figura, a maior concentração é de acetilcolina, o que irá favorecer sua ligação ao receptor.
 
Caso ocorresse o contrário, ou seja, se a maior concentração fosse de atropina, esta é que seria a favorecida, isto é, aumentaria a probabilidade de a atropina se ligar ao receptor.
 
Pode ser ainda do tipo reversível, como na figura. O agonista, neste caso, desloca o antagonista se estiver em maior concentração que ele.
 
Ou ainda pode ser do tipo irreversível, quando o agonista não consegue deslocar o antagonista mesmo estando em maior concentração.
Antagonista Fisiológico - São antagonistas que ativam vias fisiológicas opostas. Por exemplo: o uso crônico de anti-inflamatórios glicocorticoides pode ter como efeito adverso a hiperglicemia. Se o paciente for diabético e precisar utilizar esse fármaco por mais tempo, ele deverá utilizar a insulina, hormônio que diminui a glicemia.
Antagonismo não Competitivo - O antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos desencadeada pelo agonista. Exemplos são os bloqueadores de canais de cálcio (ex.: Verapamil), que impedem a entrada de cálcio no músculo liso dos vasos, diminuindo a força de contração e causando o relaxamento (vasodilatação).
Tipos de receptores e sua localização
Os receptores farmacológicos podem estar localizados basicamente em duas regiões da célula:
 
Se estiverem localizados na membrana, são chamados de receptores transmembrana ou membranosos. Recebem esse nome porque atravessam toda a bicamada lipídica, como vimos na aula anterior.
 
Se estiverem localizados dentro da célula, são chamados de intracelulares (figura 4). Os receptores na membrana podem ligar tanto fármacos lipofílicos quanto hidrofílicos; entretanto, os receptores intracelulares só ligarão fármacos lipofílicos, pois somente estes conseguirão atravessar as membranas e entrar nas células.
Tipos de receptores e sua localização
Localização dos receptores: Membrana e intracelulares. Os intracelulares no citoplasma e núcleo.
De forma geral, os receptores promovem vários tipos de respostas celulares diferentes, o que levou à investigação se não haveria tipos de receptores que funcionam de formas diferentes. De acordo com a estrutura do receptor e o tipo de resposta que ele desencadeia, podemos classificar em quatro tipos de receptores (figura 5):
Figura 5: tipos de receptores de acordo com a resposta produzida e sua natureza molecular.
Vamos falar especificamente de cada receptor
Canais iônicos controlados por ligantes ou ionotrópicos
São receptores associados a canais de íons. A ligação com o ligante (fármaco ou molécula endógena) produz a abertura de um canal de íons (figura 6).
Exemplos de receptores ionotrópicos são os GABAA, os receptores nicotínicos da acetilcolina (neurotransmissores rápidos). Os receptores GABAA possuem um canal de cloro associado a eles, e a ativação pelo ligante permite a entrada de cloro no neurônio (hiperpolarização), enquanto que os receptores nicotínicos possuem um canal que permite a entrada de sódio (despolarização) na célula quando esse receptor é ativado.
 
A resposta induzida por esses receptores é a mais rápida: ocorre em milissegundos. Ainda dentro dessa família estão os receptores NMDA, AMPA e cainato do neurotransmissor glutamato (figura 5, item 1).
Receptores acoplados à proteína G (ou metabotrópicos)
Constituem a maior família de receptores. São os receptores de vários hormônios e neurotransmissores lentos (receptores muscarínicos da acetilcolina; receptores adrenérgicos). Sua resposta é mais lenta que os anteriores e necessitam de uma maior cadeia de ativação onde se insere a proteína G.
 
Nessa sequência de eventos, pode haver fosforilação de várias proteínas; produção de moléculas como os segundos mensageiros e, só então, a produção do efeito celular. A ação desses receptores pode levar segundos e exige a produção de efetores (figura 5, item 2). 
Efetores controlados pela proteína G (Rang, Dale e Ritter, 2006):
Adenilato ciclase/AMPc (adenosina monofosfato cíclico): É a enzima quecataliza a produção do segundo mensageiro AMPc. Este, por conseguinte, controla a função celular através de fosforilação de enzimas, proteínas transportadoras e outras proteínas.
 
Fosfolipase C/inositol trifosfato (IP3)/diacilglicerol (DAG): A fosfolipase C cataliza a formação de dois mensageiros intracelulares: o IP3 e o DAG.
 
O IP3 é importante para o aumento intracelular de cálcio – contração, secreção, ativação de enzimas e hiperpolarização de membranas;
O DAG vai ativar a proteína quinase C, importante para várias funções celulares.
 
Fosfolipase A2: Enzima importante na cascata do ácido aracdônico e eicosanoides, como veremos nos fármacos anti-inflamatórios.
Receptores ligados a quinases
São receptores da insulina, fatores de crescimento, citocinas. Após a ativação pelo ligante, a porção intracelular normalmente sofre fosforilação, tornando-se ativa e fosforilando proteínas no citoplasma da célula (figura 5, item 3).
Receptores intracelulares (ou nucleares)
Na realidade, podem estar no citoplasma ou no núcleo. A ativação pelo ligante produz um complexo ativo chamado receptor/ligante, que migra para o núcleo. No núcleo, esse complexo receptor/ligante vai regular a transcrição gênica. São os receptores para os hormônios esteroides, hormônios da tireoide, receptores para o ácido retinoico e a vitamina D (figura 5, item 4).
Relação entre o receptor e dessensibilização aos fármacos
Alguns mecanismos de dessensibilização, ou taquifilaxia, podem estar ligados aos receptores. Algumas respostas aos fármacos diminuem gradativamente com a administração contínua deste fármaco. Esse mecanismo pode ser também chamado de tolerância ou ainda, refratariedade. De qualquer forma, após um período de tempo em que o fármaco é empregado, observa-se uma diminuição da sua resposta.
 
Vários mecanismos estão envolvidos, e dentre eles, alguns envolvem os receptores:
A célula pode causar alteração dos seus receptores
Comum em receptores de canais iônicos controlados por ligantes ou ionotrópicos. Mesmo após a lgação, não há abertura do canal iônico e ele é capaz de ligar o fármaco, porém não é capaz de responder abrindo o canal. Os receptores acoplados à proteína G também dessensibilizam desta forma.
Perda de Receptores
Ocorre pela exposição prolongada aos agonistas. A célula pode recolher para o seu citoplasma esses receptores e internalizá-los. Um exemplo comum são os beta-adrenorreceptores. Essa internalização ocorre através do processo de endocitose dos receptores encontrados na superfície da membrana celular (figura 7).
Outros mecanismos de taquifilaxia são:
Depleção de mediadores - Perda de substância intermediadora essencial. Exemplo: o uso de anfetamina leva à liberação exagerada de dopamina e noradrenalina. Contudo, se essas substâncias se esgotam, esgota-se o efeito da anfetamina.
Aumento da degradação do fármaco - Elevadas doses estimulam o aumento do metabolismo hepático e, com isso, a degradação do fármaco.
Adaptação fisiológica - O efeito do fármaco é anulado pela ativação de uma via homeostática. Comum no uso de anti-hipertensivos, que diminuem acentuadamente a pressão arterial. Essa diminuição ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona que, em resposta, causa novamente a elevação da pressão arterial.
Bibliografia básica:
RANG, H.P., DALE, M.M. Farmacologia. 6ª Ed. Elsevier, 2007.
Bibliografia complementar:
KATZUNG, B., G. Farmacologia básica e clínica. 9ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.
AULA 3 – INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA DO SNA E MOTOR SOMÁTICO
Sistema Nervoso
A manutenção do equilíbrio constante do meio interno é um dos pré-requisitos para a vida dos seres. Com esse objetivo, vários sistemas de controle do corpo entram em ação para conservar as condições ideais do meio interno.
Funções chamadas de involuntárias são, a cada minuto do dia, controladas minuciosamente através de centros de controle nervosos e endócrinos. 
Funções como frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial, funções digestivas etc. são ajustadas continuamente pelo sistema nervoso.
Terminologia
Autônomo X Autonômico
Uma das dificuldades da Fisiologia é nomear o sistema nervoso autônomo (ou autonômico). Há uma grande discordância, mesmo entre os fisiologistas da atualidade, sobre a terminologia empregada. Muitos se recusam a utilizar em seus livros o termo “autônomo”, que, no Brasil, vem sendo substituído pelo termo “autonômico”.
ATENÇÃO!!!
O termo “autônomo” foi empregado por John Langley (1853- 1925), que acreditava que seus componentes funcionavam de forma independente. Mas na realidade, não há autonomia no funcionamento dessa divisão do sistema nervoso.
Como podemos classificar o Sistema Nervoso?
O sistema nervoso se subdivide em central (SNC – formado por todas as estruturas localizadas dentro do crânio e da coluna vertebral) e periférico (SNP – é constituído de nervos e gânglios nervosos, que estão fora do crânio e da coluna vertebral). 
Os nervos e gânglios que formam o SNP se agrupam em dois grandes ramos ou divisões:
Autonômica;
Somática.
SNP - Cada divisão possui nervos aferentes (que chegam até essa divisão) e nervos eferentes (que partem dessa divisão). Os nervos aferentes trazem informações (essas informações são de origem sensorial; então, esses nervos são sensoriais) para o SNC.
SNC 
Os nervos sensoriais viscerais ou autônomos levam para o SNC informações inconscientes e de dor. Essas informações sensoriais são importantes para determinar a resposta a ser tomada. Informações quanto à pressão arterial, saturação de O2 e de CO2, frequência cardíaca, distensão intestinal, osmolaridade sanguínea (Concentrações de partículas osmoticamente ativas em uma solução), etc. 
O SNA depende do recebimento dessas informações para poder determinar uma resposta a tudo que necessita de controle.
Como se divide o Sistema Nervoso Autonômico?
Simpático e Parassimpático
Simpático 
Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática do SNA estão localizados na região torácica e lombar da medula espinhal – divisão toracolombar, enquanto que os gânglios nervosos se localizam em uma cadeia paralela à coluna vertebral – cadeia de gânglios paravertebrais.
Como os gânglios estão bem próximos à medula espinhal, o neurônio ou nervo pré-ganglionar é curto, enquanto que o neurônio ou nervo pós-ganglionar é longo, para alcançar o órgão efetor.
O SNA simpático está classicamente relacionado aos mecanismos de respostas de luta e fuga/estresse. Ou seja, em situações de estresse ou após uma atividade física, o ramo mais ativo (note que utilizei o termo “mais ativo”. Isso quer dizer que o outro ramo também estará ativo, porém em menor escala) será o simpático.
A ativação do neurônio pós-ganglionar (ou ganglionar) é feita através do neurotransmissor acetilcolina (ACh), que é liberada pelas terminações sinápticas do neurônio pré-ganglionar.
 
A medula da glândula suprarrenal (ou adrenal) merece destaque. Como se pode observar pela imagem, ela recebe inervação direta do neurônio pré-ganglionar. Esta região da glândula, sua medula, possui a mesma origem embriológica do sistema nervoso. Portanto, suas células (neurônios modificados) são capazes de produzir o neuro-hormônio adrenalina, que é então liberada na corrente sanguínea.
A adrenalina irá amplificar as ações da divisão simpática. Na realidade, a medula da suprarrenal fará o papel de um gânglio nervoso e seu neurotransmissor, mas na realidade, o hormônio liberado por ela terá ação sistêmica, e não ficará localizado somente em um órgão efetor.
Parassimpático
Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática do SNA estão localizados no tronco encefálico, isto é, possuem raízes surgindo desta região e passando por forames do crânio e também da região sacra da medula espinhal (craniossacral). 
Os nervos cranianos parassimpáticos são (por ordem dos pares):
 
     Oculomotor (III)
     Facial (VII)
     Glossofaríngeo (IV)
     Vago (X)O SNA parassimpático está classicamente relacionado a respostas de descanso e digestão. Ou seja, sempre que um indivíduo estiver em repouso, ou logo após fazer uma refeição, o ramo mais ativo do SNA será o parassimpático.
Ao contrário do simpático, que tem todos os gânglios nervosos dispostos em uma cadeia, os gânglios parassimpáticos estão localizados próximos, senão dentro dos órgãos efetores (imagem).
Outra diferença estrutural entre as divisões é em relação ao comprimento dos nervos, ou neurônios pré e pós-ganglionares. O parassimpático possui nervos pré-ganglionares longos, pois seus gânglios estão próximos aos órgãos ou vísceras, e por isso os nervos ou neurônios pós-ganglionares são curtos, ao contrário do simpático, como já vimos (imagem).
 
A ativação do neurônio pós-ganglionar (ou ganglionar) é feita através do neurotransmissor acetilcolina (ACh), que é liberada pelas terminações sinápticas do neurônio pré-ganglionar, da mesma forma que ocorre no simpático.
Controle dos órgãos
Mecanismos homeostáticos de controle
O centro de controle do SNA está no SNC, sendo que o principal centro de controle é o hipotálamo. Além dele, podemos citar: o tálamo, núcleos da base, cerebelo e a formação reticular – todos exercendo influência sobre o SNA.
 
Entretanto, além do controle proveniente do córtex cerebral, o SNA possui um controle baseado em reflexos que se baseiam em núcleos localizados no tronco encefálico. Os núcleos do tronco encefálico são os responsáveis por manter o controle dos reflexos do SNA independentemente de lesões, doenças ou vontade. São os centros vegetativos do tegumento do tronco encefálico.”
Uma resposta cortical desencadeada pelo medo pode induzir a vasoconstrição periférica, resultando em palidez.
 
Já uma resposta de reflexo é estimulada pelo próprio órgão-alvo, como por exemplo, o reflexo vasomotor. Este reflexo se inicia quando uma pessoa está deitada – portanto, seu coração e vasos têm uma frequência e pressão menores, pois o bombeamento do sangue está sendo feito no mesmo plano. Isto é, não há retorno venoso com muita pressão contra a gravidade, pois o indivíduo está deitado. Entretanto, assim que o indivíduo se levanta, a tendência do sangue seria de ser “empurrado” para baixo, pela ação da gravidade. Isto provoca hipotensão, sensação de vertigem e visão escurecida.
Os tecidos-alvo ou órgãos-alvo desses dois ramos ou divisões são as vísceras, porém suas células efetoras são as glandulares e musculares (lisa e estriada cardíaca). Essas células podem estar agrupadas em glândulas clássicas, sejam elas endócrinas ou exócrinas, ou ainda mistas, isto é, células glandulares e musculares lisas, como no intestino.
 
Grande parte dos órgãos ou vísceras recebem ambas as inervações – simpática e parassimpática –, podendo haver uma modulação do controle para o efeito final.
Para evitar esta sensação, além da diminuição do fluxo sanguíneo para o cérebro, ocorre a ativação dos barorreceptores aórticos e carotídeos, que por sua vez, ativam a divisão simpática. Isto resulta em aumento da frequência cardíaca e vasoconstrição, impedindo a queda da pressão arterial. Esses reflexos podem ser independentes para cada órgão, demonstrando ativações em níveis diferentes, tanto do simpático quando do parassimpático, para cada órgão isoladamente.
Tipos de controle
Antagonista - As ações de uma divisão se opõem às ações da outra.
Sinergista - A ação de um auxilia a do outro (mais raro).
A figura mostra as ações de cada divisão ou ramo do SNA em cada órgão ou víscera efetora. Note que os vasos sanguíneos e as glândulas sudoríparas somente são inervados pelo simpático.
Neurotransmissores e receptores das divisões simpática e parassimpática
Vejamos ao lado um vídeo sobre como agem os Neurotransmissores.
Os dois principais neurotransmissores que agem no SNA são a acetilcolina (ACh) e a noradrenalina, cada uma agindo em seus próprios grupos de receptores. Já mencionamos aqui que, independentemente de qual ramo seja o neurotransmissor dos neurônios ou nervos pré-ganglionares, é sempre a acetilcolina (ACh).
 
Ou seja, a acetilcolina (ACh) é liberada nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. É importante saber essa informação, pois muitos fármacos controlam a função autonômica pela ação no gânglio.
Transmissão colinérgica (parassimpático)
Para um neurônio poder produzir o neurotransmissor acetilcolina (ACh), ele deve possuir em seu citoplasma uma enzima denominada colina-acetiltransferase (CAT). Essa enzima está localizada no citoplasma dos terminais sinápticos dos neurônios, denominados colinérgicos, isto é, produtores de ACh.
Esta enzima vai produzir ACh através da acetilação da colina. A transferência do radical acetil da acetil-coenzima A para a colina produz acetilcolina no citoplasma do neurônio. Após sua produção, a ACh é bombeada para o interior de uma vesícula sináptica (imagem).
Transmissão adrenérgica (simpático) 
A noradrenalina faz parte do grupo de neurotransmissores denominados catecolaminas, que são, a saber: noradrenalina, adrenalina, dopamina (endógenas) e ainda a isoprenalina (sintética). Recebem essa denominação porque possuem um anel benzênico com dois grupos hidroxilas, denominado anel catecol, daí a terminação catecolamina.
A imagem mostra a estrutura química da adrenalina e seu anel catecólico.
Potenciais pós-sinápticos (PPS)
São respostas elétricas que as células-alvo demonstram na ligação do neurotransmissor ao seu receptor. Podem ser de dois tipos:
Potencial pós-sináptico excitatório (PEPS) - Quando a resposta da célula-alvo é uma despolarização, normalmente envolvendo a entrada de Na+ através dos canais de sódio voltagem dependentes. Um PEPS clássico é a junção neuromuscular (sistema nervoso somático). (figuras ao lado)
Potencial pós-sináptico inibitório (PIPS) 
Quando a resposta da célula-alvo é uma hiperpolarização, normalmente ocorre a entrada do íon Cl-, ou pode também haver perda de K+. Os neurotransmissores que causam esse tipo de resposta são chamados de inibitórios. Ex.: GABA e Glicina. (imagem) 
Atividade Proposta
Agora, vamos aplicar o conhecimento adquirido com esta aula!
 
Para realizar a atividade proposta, assista ao vídeo: 
Como você pode observar, durante a atividade física, o indivíduo eleva sua frequência cardíaca a níveis de 160 Batimentos Por Minuto (BPM), o que implica um efeito de fadiga excessivo.
 
Entretanto, ao finalizar esse tipo de exercício, o indivíduo retorna ao estado de repouso. Explique como acontece essa regularização cardíaca.
Já em repouso, os mecanismos homeostáticos (de equilíbrio) do indivíduo são ativados, e sua frequência cardíaca retorna àquela compatível com o repouso – em torno de 80 BPM. 
 
Durante o repouso, a necessidade por oxigênio é muito menor, o que implica menor ativação cardiovascular e, consequentemente, diminuição da frequência cardíaca.
 
Já a vasoconstrição periférica – provocada pelo frio – ocorre para evitar a perda de calor do corpo. Esse mecanismo permite o equilíbrio do corpo e é ativado em todos os minutos do dia.
 
Veremos, mais adiante e com detalhes, como ocorre essa ativação!
AULA 4 – FÁRMACOS DE AÇÃO PARASSIMPÁTICA E SIMPÁTICA
Introdução 
O estudo da Farmacologia do sistema nervoso autônomo é de extrema importância, pois esse sistema irá interferir em muitos tratamentos, como veremos mais à frente. Os fármacos de ação autonômica interferem em grandes sistemas e são importantes no tratamento de patologias como:
Hipertenção arterial
Bronquite asmática
Insuficiência cardíaca
Choque hipovolêmico
ATENÇÃO!!!
Como podemos notar, interferem diretamente em sistemas importantes do nosso dia a dia.
Fármacos que atuam no sistema parassimpático
O sistema parassimpático é responsável pelo repouso e digestão. Suas ações nos órgãos são:
Contração da pupila (miose). Receptor M3.
Produção de saliva abundante e com maior concentração de enzimas –propiciar a digestão. Receptor M3.
Diminuição da frequência cardíaca (somente nos átrios) – bradicardia. Receptor M2.
Broncoconstrição.
Aumento do peristaltismo e das secreções intestinais. Receptor M3.
Ereção. Receptor M3 (pela liberação do gás óxido nítrico pelas células endotelais).
Contração da bexiga e estímulo à miccção. Receptor M3.
Os fármacos de ação no sistema parassimpático, ou sistema colinérgico, são classificados em:
• Agonistas muscarínicos
• Antagonistas muscarínicos
• Anticolinesterásicos (ou agonistas colinérgicos indiretos)
• Bloqueadores neuromusculares
• Bloqueadores ganglionares
A seguir, veremos com detalhes cada um dos fármacos.
Agonistas muscarínicos
São fármacos que se ligam aos receptores muscarínicos e os ativam. Caracterizam-se por sua ação semelhante à de acetilcolina (ACh), daí serem denominados parassimpaticomiméticos, isto é, que imitam o parassimpático ou colinomiméticos, pois imitam a ACh.
Os receptores muscarínicos são M1, M2 e M3. Somente abordaremos aqui os fármacos que possuem emprego clínico.
Os agonistas muscarínicos podem classificadas ainda em: 
Agonistas Diretos: Os agonistas diretos são aqueles onde o próprio fármaco se liga ao receptor muscarínico e o ativa.
Agonistas Indiretos: Os agonistas indiretos irão provocar um aumento da disponibilidade do neurotransmissor acetilcolina e, então, a acetilcolina (ACh) irá ativar os seus próprios receptores. Os agonistas indiretos também recebem o nome de anticolinesterásicos.
Veremos o porquê mais à frente.
Agonistas muscarínicos diretos
Humor Aquoso – líquido que acumula dentro do olho e que é responsável pelo glaucoma.
Agonistas muscarínicos indiretos (ou anticolinesterásicos)
Ativam os receptores muscarínicos ou nicotínicos, por aumentar a disponibilidade de acetilcolina. O aumento da disponibilidade ocorre porque esses fármacos inibem a enzima de degradação da ACh, a acetilcolinesterase (AChE). Com o bloqueio desta enzima, a ACh não será degradada e seus níveis irão aumentar na fenda sináptica ou nos espaços extracelulares. Deste modo, esses fármacos prolongam ou facilitam a atividade da ACh junto aos seus receptores muscarínicos ou nicotínicos.
Curta ação - O único fármaco dessa classe é o Edrofônio (Tensilon®) – Ação, como já diz, muito curta e, por isso, utilizado apenas para fazer diagnóstico de miastenia gravis.
Sinapse neuromuscular – placa motora.
A – mostra placa motora normal com as cristas – invaginações do músculo estriado esquelético onde se localizam os receptores nicotínicos.
B – placa motora apresentando miastenia gravis. Cristas rasas com menos receptores.*******
Duração média
 
São a Neostigmina (Prostigmine®), Piridostigmina (Mestinon®) e a Fisostigmina (Antiliriun®). As três são utilizadas por via oral para o tratamento da miastenia gravis, e por via intravenosa para reverter o bloqueio neuromuscular competitivo dos bloqueadores neuromusculares (mais adiante nesta aula).
A Piridostigmina possui um tempo de ação maior que a neostigmina. A Fisotigmina atualmente é utilizada como colírio no tratamento de glaucoma. Seu uso fica restrito, pois ultrapassa a barreira hematoencefálica, provocando efeitos adversos no SNC.
A miastenia gravis é uma doença autoimune que acomete a placa motora dos músculos estriados esqueléticos. Os anticorpos são direcionados contra os receptores nicotínicos, diminuindo o número de receptores, bem como a profundidade das cristas dos músculos estriados esqueléticos - região da placa onde são encontrados os receptores nicotínicos em maior concentração (imagem).
Irreversíveis
Diflós, Paration, Malation (organofosforados) e Ecotipato – foram desenvolvidos para agir como inseticidas ou gases tóxicos. Ligam-se de forma irreversível à AChE e a bloqueiam. O inseticida conhecido vulgarmente como chumbinho, que é da classe dos carbamatos, é um anticolinesterásico irreversível.
As intoxicações por esses fármacos inseticidas causam elevação dos níveis de ACh nas sinapses, o que é responsável pelos sintomas observados nas pessoas intoxicadas: bradicardia grave; hipotensão; dificuldade de respirar pela broncoconstrição; sialorreia (produção excessiva de saliva); dores abdominais; perda do controle dos esfíncteres e ativação dos músculos intestinais e da bexiga – diarreia e micções involuntárias; convulsões; depressão respiratória; perda da consciência etc.
ATENÇÃO!!!!
A diminuição dos receptores nicotínicos irá causar sintomas como fraqueza muscular, ptose palpebral, dificuldade de deglutição inclusive da própria saliva, dificuldade para respirar, mudança do timbre de voz. O tratamento é feito com fármacos imunossupressores e fármacos anticolinesterásicos. Os anticolinesterásicos de curta duração irão aumentar a disponibilidade da ACh nas sinapses periféricas, aumentando o tempo de ação sobre os poucos receptores nicotínicos disponíveis, aumentando a contração muscular.
Antagonistas muscarínicos
São os fármacos que, quando se ligam aos receptores muscarínicos, bloqueiam sua ação. Também são conhecidos como parassimpaticolíticos, por impedir a ação do parassimpático, e também como anticolinérgicos, por impedir a ação da acetilcolina. Provocam sua ação pela ligação aos receptores muscarínicos, impedindo assim a ligação da acetilcolina.
Apresentação: Ipratrópio (Atrovent®) e tiotrópio
Mecanismo de ação: Antagonista não seletivo dos receptores muscarínicos.
 
Uso clínico: Tratamento da bronquite asmática. São administrados na forma de aerossol e ficam restritos ao seu local de administração, ou seja, sofrem pouca absorção. Ação broncodilatadora e antissecretória.
 
Efeitos adversos: Boca seca é o efeito mais relatado, já que são pouco absorvidos, ficando restritos ao seu local de administração.
Apresentação: Escopolamina ou hioscina (Buscopan®)
Mecanismo de ação: O mesmo da atropina. Entretanto, possui uma afinidade maior pelo SNC (mais lipossolúvel) e pelo sistema digestório do que a atropina.
 
Usos clínicos: Apesar de possuir praticamente o mesmo emprego da atropina, a escopolamina é mais eficaz e mais empregada como antiespasmódico (via oral) e no tratamento da cinetose ou enjoo (como no mareamento).
 
Efeitos adversos: Causa sedação, boca seca, visão turva (cicloplegia) e retenção urinária.
Apresentação: Pirenzepina (Gastrozepin®)
Mecanismo de ação: Antagonista seletivo dos receptores muscarínicos M1.
 
Uso clínico: Esses receptores estão localizados no estômago, e sua ativação estimula a produção de ácido clorídrico. É utilizado para o tratamento de gastrite e úlcera gástrica.
 
Efeitos adversos: Poucos efeitos adversos em relação aos outros fármacos da mesma classe. Atualmente é pouco utilizada, pois foi suplantada por outros fármacos antiulcerosos.
Bloqueadores neuromusculares
São fármacos que bloqueiam a transmissão neuromuscular – do neurônio para o músculo -, através do bloqueio dos receptores nicotínicos da ACh. Esses receptores estão localizados nos músculos estriados esqueléticos e nos gânglios autonômicos.
Agentes bloqueadores não despolarizantes: Agem bloqueando o receptor nicotínico. São eles: Tubocurarina, Pancurônio, Vecurônio, Atracúrio, Mivacúrio e Rocurônio.
Apresentação: Agentes bloqueadores não despolarizantes (Tubocurarina, Pancurônio, Vecurônio, Atracúrio, Mivacúrio e Rocurônio)
Mecanismo de ação: Antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos.
 
Usos clínicos: Produção de intenso relaxamento muscular durante as cirurgias. Entretanto, o paciente deve ser ventilado mecanicamente, pois os músculos respiratórios também serão paralisados pelo uso desses fármacos.
 
Efeitos adversos: Hipotensão transitória. Broncoconstrição pela liberação de histamina – tubocurarina.
Agentes bloqueadores despolarizantes: Causam despolarização mantida na placa motora da junção neuromuscular. Essa despolarização é responsável por contrações espasmódicas transitórias dos músculos estriados, chamadas de fasciculações.
São eles:Suxametônio, Decametônio e Succinilcolina.
Apresentação: Agentes bloqueadores despolarizantes (Suxametônio, Decametônio e Succinilcolina)
Usos clínicos: Os mesmos dos agentes não despolarizantes.
Efeitos adversos: Bradicardia, arritmias e dores musculares pós-operatórias.
Bloqueadores ganglionares (ou ganglioplégicos)
Apresentação: Hexametônio (pouco utilizado atualmente), Mecamilamina, Pempidina e Trimetafan.
Mecanismo de ação: Agem nas sinapses ganglionares simpáticas e parassimpáticas, através do bloqueio competitivo dos receptores nicotínicos. Esse bloqueio impede tanto a atividade simpática quanto a atividade parassimpática pós-ganglionar.
 
Usos clínicos: São utilizados no tratamento da hipertensão arterial maligna, pois reduz o retorno venoso e o débito cardíaco, por causar vasodilatação.
 
Efeitos adversos: Boca seca, rubor cutâneo, diminuição da motilidade gastrintestinal e das secreções digestivas, retenção urinária.
Fármacos que atuam no sistema simpático
O sistema simpático é responsável pela luta e fuga, assim como pelo estresse. Suas ações nos órgãos são:
Midríase – receptor a1. Dilatação da pulipa
Vasos sanguíneos profundos – vasodilatação – receptor β2
Vasos sanguímeos periféricos – vasoconstrição – receptor 1
Broncodilatação
Coração – aumento da frequência e da força de contração – receptor β1
Trato intestinal – relaxamento – receptores 1 e β2
Fígado - glicogenólise – receptor 1 – quebra do glicogênio em glicose.
Útero – relaxamento – receptor β2
Os fármacos que atuam no sistema simpático ou sistema adrenérgico são classificados em:
Agonistas adrenérgicos
São fármacos que ativam os receptores adrenérgicos e atuam provocando efeitos semelhantes aos do sistema simpático. Por isso, são chamados de simpatomiméticos / sipaticomiméticos.
A diminuição do débito resulta em baixa pressão e baixa perfusão. Os sinais clássicos do choque cardiogênico são: hipotensão arterial; pulso rápido e fraco; hipoxia ou anoxia  cerebral; diminuição do débito urinário; e pele fria e úmida.
Antagonista Adrenérgico
São fármacos que se ligam e bloqueiam a ativação dos receptores adrenérgicos. Também chamados de simpaticolíticos/ simpatolíticos.
Apresentação: Prazosina (Minipress®); Doxazosina (Carduran®) e Terazosina (Hytrin®)
 
Mecanismo de ação: Antagonistas seletivos dos receptores α1–adrenérgicos. Seu bloqueio produz vasodilatação, com redução da pré-carga e da pós-carga cardíaca, efeitos que causam redução da pressão arterial.
 
Usos clínicos: Tratamento da hipertensão arterial.
 
Efeitos adversos: Hipotensão postural de primeira dose, associada à síncope. Disfunção erétil; astenia (cansaço); cefaleia; tontura e náuseas. O paciente deve ser orientado a tomar um quarto do medicamento na primeira dose.
ATIVIDADE PROPOSTA
a – Intoxicação por anticolinesterásico (Paration – inseticida). Esses produtos bloqueiam a acetilcolinesterase, impedindo a degradação da acetilcolina (ACh). Esta fica aumentada nas sinapses, ativando seus receptores, promovendo então os sintomas observados.
 
b- O tratamento é feito com Atropina, que é um fármaco antagonista competitivo. Compete com a ACh pela ligação no mesmo sítio ativo do receptor. Se há muita disponibilidade de ACh e muita ativação de seus receptores, o tratamento será o bloqueio, da ativação desses receptores pela ACh. A atropina se liga a esses receptores e impede a ACh de se ligar.
Caso clínico 1: Um trabalhador agrícola aplicou um produto químico na lavoura. Algumas horas depois, começa a se sentir mal. É levado ao pronto atendimento mais próximo, onde são observados vários sintomas: bradicardia, alteração dos níveis de consciência, dificuldade de respirar – pois está fazendo broncoespasmos – sialorreia e miose. Um frasco do produto foi trazido junto com o trabalhador, e neste, estava escrito Paration (organofosforado). Baseado no que foi visto até agora nesta aula, explique: O que está ocorrendo com o trabalhador agrícola? Qual o tratamento para essa condição? Por que?
Caso clínico 2: Um paciente se queixa de muita falta de ar, aperto no peito, tosse seca e, no exame clínico, apresenta sibilos (chiados durante a respiração – “miado de gato”). Mucosas arroxeadas indicam baixa perfusão de oxigênio tecidual. Foi diagnosticado que o paciente estava em crise aguda de bronquite asmática.
Foi prescrito ao paciente cinco gotas de salbutamol e 15 gotas de ipratrópio diluídos em 10 ml de soro fisiológico, na forma de nebulização. Pergunta-se: 
Explique seus mecanismos de ação e os riscos para o paciente do uso desses medicamentos (quais os efeitos adversos?).
Qual seria o motivo de serem utilizadas essas duas medicações juntas?
Salbutamol: Agonista dos receptores β2 – são potentes broncodilatadores. Ipratrópio – antagonista muscarínico ou antimuscarínico: produz broncodilatação e diminui a produção de muco. O salbutamol tem como efeitos adversos os tremoes, hipertensão, taquicardias e arritmias.
Ambos os fármacos irão produzir broncodilatação por mecanismos diferentes; entretanto, quando são utilizados juntos, um potencializa a ação do outro, pois as vias que utilizam para causar o mesmo efeito são diferentes. O uso deles juntos possibilita uma quantidade menor do salbutamol, minimizando seus efeitos adversos.
AULA 5 – MEDICAMENTOS DE AÇÃO NA DOR E NO PROCESSO INFLAMATÓRIO: AINES
Introdução
A reação inflamatória geralmente é iniciada por uma ampla gama de estímulos nocivos, como infecções, anticorpos (autoimune) ou lesões físicas (traumas). 
A capacidade de responder gerando uma resposta inflamatória é, na realidade, um papel protetor importante para a sobrevivência dos seres multicelulares, principalmente nas infecções. Entretanto, a inflamação pode se dar de forma exagerada e durar mais tempo do que o normal, acarretando malefícios.
A reação inflamatória estimula a liberação de substâncias químicas das células do sistema imunológico, chamadas de mediadores químicos da inflamação. Esses mediadores são responsáveis pelas mudanças estruturais dos tecidos e pela dor. São responsáveis pelos sinais clássicos da inflamação: dor, rubor, calor e tumor.
Fases da Inflamação
Fase aguda: caracterizada por vasodilatação local transitória e aumento da permeabilidade capilar;
Fase retardada e subaguda: caracterizada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias;
Fase proliferativa crônica: caracterizada pela degeneração tissular e fibrose.
Mediadores Químicos da Inflamação
Os mediadores químicos da inflamação, liberados durante o processo inflamatório, irão depender da natureza deste mesmo processo.
Exemplo:
Em doenças autoimunes, os mediadores inflamatórios são diferentes dos mediadores inflamatórios liberados durante um simples trauma, como uma topada com o pé e uma superfície rígida. Portanto, os tratamentos de ambas as condições inflamatórias também serão diferentes.
Nessa condição, a dor provocada será da sensibilização de terminações livres neuronais (figura 1), através de mediadores químicos da inflamação. Esses mediadores atuam nas terminações livres, diminuindo o limiar da excitação ao estímulo nervoso, isto é, qualquer ligeiro estímulo pode desencadear atividade em uma fibra responsável pela transmissão de dor (figura2).
Figura 1: Corte histológico de pele, mostrando os vários tipos de receptores sensoriais. Note que as terminações livres estão logo abaixo da epiderme e são as responsáveis pela transmissão da informação de dor. Elas estão espalhadas não só na pele, mas também por todos os tecidos e órgãos internos, com raras exceções, como o coração e cérebro, que não possuem receptores de dor.
Figura 2: Esquema mostrando alguns mediadores químicos da inflamação, sensibilizando as terminações livres neuronais. Essa informação chega mais facilmente ao SNC, especificamente em áreas do cérebro responsáveis pelo reconhecimento da dor.
ATENÇÃO!!
Os anti-inflamatórios dos quais iremos falar nesta aula sãofármacos utilizados para o tratamento da dor produzida por lesão e inflamação de tecidos, que resultou na estimulação local das terminações livres neuronais.
Processo Inflamatório
O Processo inflamatório iniciado pela lesão na membrana celular causa ativação de uma enzima denominada fosfolipase A2. Existem vários tipos de enzimas fosfolipases, mas sabe-se que o subtipo A2 é a mais relacionada às respostas inflamatórias.
E ssas enzimas agem sobre os fosfolipídeos da membrana plasmática, liberando um mensageiro químico denominado ácido aracdônico (figura 3).
Figura 3: Cascata da inflamação mostrando a ação da fosfolipase sobre os fosfolipídeos de membrana, com a liberação de ácido aracdônico livre e a ação das ciclo-oxigenases sobre o ácido aracdônico e a formação dos eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos). Mostra também os locais de ação dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) e dos corticoides.
O ácido aracdônico livre sofre a ação de enzimas denominadas ciclo-oxigenases (COX) (figura 3) ou das enzimas lipoxigenases, produzindo eicosanoides ou prostanoides. As COX transformam o ácido aracdônico em prostaglandinas e tromboxanos, enquanto que a lipoxigenase o transforma em leuxotrienos, lipoxinas e outros componentes.
Isoformas de COX
Existem duas isoformas de COX:
COX-1 - Classificada como constitutiva, apesar de também aumentar na inflamação. Desempenha função homeostática nas células, como: agregação plaquetária; produção de muco gástrico (proteção da mucosa gástrica); modulação dos vasos sanguíneos do rim (vasodilatação). Responde aos fatores de crescimento a hormônios.
COX-2 - Classificada como inflamatória, é induzida pela inflamação (10 a 18 vezes) e tende a facilitar a resposta inflamatória. Entretanto, também possui papel fisiológico em vários tecidos. Induz a produção de prostaglandina I-2 (PG-I2), que possui papel protetor sobre o sistema cardiovascular, diminuindo a probabilidade de efeitos trombóticos.
Classes de anti-inflamatórios
Os fármacos que agem inibindo o processo inflamatório são divididos em duas classes, de acordo com suas naturezas químicas:
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) – fármacos heterogêneos, isto é, não estão relacionados quimicamente entre si.
Anti-inflamatórios esteroidais ( ou corticoides, ou ainda corticosteroides) - Produzidos a partir da semelhança química com o hormônio cortisol, que possui propriedades anti-inflamatórias.
ATENÇÃO!!!!
Nesta aula, veremos somente os AINES (anti-inflamatórios não esteroidais).
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES) ou não hormonais
O objetivo maior do tratamento da inflamação é diminuir a dor provocada pela lesão tecidual ou a própria reação inflamatória, se esta alcançou a fase proliferativa. Também pode haver febre, pela produção de citocinas pirógenas como a IL-1 (interleucina-1), que ativa a zona de controle da temperatura corporal no hipotálamo.
O uso de anti-inflamatórios irá diminuir a reação inflamatória em seus processos básicos. Além disso, irá diminuir a dor, pois a produção dos mediadores químicos da inflamação, que sensibilizam as terminações livres neuronais, vai diminuir. A febre irá se atenuar ou desaparecerá, pois a produção de IL-1 será interrompida.
Classificação dos AINES
Os AINES podem ser classificados ainda em dois tipos:
AINES NÃO SELETIVOS
AINES SELETIVOS PARA COX-2
Mecanismo de ação dos AINEs
São os AINES que possuem como mecanismo de ação o bloqueio da COX-1 e COX-2, inibindo a produção das prostaglandinas e tromboxanos dessas vias (figura 3). Esses fármacos possuem efeitos adversos comuns, pelo bloqueio da COX-1.
 
Podemos citar como efeitos adversos gerais comuns aos AINES não seletivos (segundo Rang e Dale – 6ª edição, Elsevier):
Dispepsias (gastrite), náuseas, vômitos e sangramentos gástricos. O uso crônico pode acarretar o surgimento de úlceras gástricas, pela diminuição da produção de muco, pois a prostaglandina responsável por essa produção foi inibida.
Reações cutâneas.
Inibição da agregação plaquetária – entretanto, o fármaco mais potente para essa ação é o ácido acetilsalicílico (aspirina).
Comprometimento do fluxo sanguíneo renal – insuficiência renal reversível – inibição da PGE2.
Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea – relativamente raros.
Broncoespasmos – relacionados à hipersensibilidade à aspirina ou ácido acetilsalicílico (asmáticos).
ATENÇÃO!!!
Todos os AINES não seletivos podem apresentar, em maior ou menor grau, algum desses efeitos adversos. Assim como todos possuem as mesmas funções que veremos a seguir.
Funções e indicações de AINES não-seletivos.
Anti-inflamatório: diminuem a inflamação;
Ação antipirética: diminuem a febre – redução da temperatura corporal provocada pelas alterações imunológicas;
Ação analgésica: diminuição da produção dos mediadores químicos inflamatórios diminui a sensibilização sobre as terminações livres neuronais.
São indicados em:
Lesões musculoesqueléticas;
Lesões osteoarticulares;
Dismenorreia (cólica menstrual);
Cefaleias;
Estados febris;
Auxiliar do tratamento da artrite reumatoide, osteoartrites e espondilites.
Tipos de AINES não seletivos
São classificados em grupos, de acordo com a substância que levou ao seu respectivo derivado.
Aspirina - Ácido acetilsalicílico
Tylenol – Paracetamol ou acetominofeno
Cataflam – Diclofenaco
Profenid – Derivados do ácido propiônico
Ponstan – Derivado fenilantrinílico
AINES seletivos para COX-2 (coxibes)
São fármacos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos potentes, utilizados para o tratamento de doenças osteoarticulares e musculoesqueléticas. Primeiramente desenvolvidos para serem utilizados em pacientes que possuíam distúrbios gastrintestinais, por não bloquearem a COX-1, não possuindo os efeitos gerais comuns dos AINES não seletivos. Os AINES seletivos para COX-2 não causam alteração sobre o estômago, nem sobre a agregação plaquetária.
São eles: Celecoxibe (Celebra®); Etoricoxibe (Arcoxia®); Valdecoxibe (Bestra®); Nimesulida (Nisulid® e Scafaln®).
 
Seus efeitos adversos são resultado da inibição da produção de prostaciclinas vasculares, promovendo aumento da pressão arterial e da aterogênese (surgimento de placa de ateroma). Esses fármacos aumentam os riscos de infarto agudo do miocárdio e AVC isquêmico (eventos trombóticos). É necessário ter receita especial para se adquirir esses medicamentos.
ATIVIDADE PROPOSTA 
Vamos rever as funções de AINES não seletivos? Faça a associação das colunas abaixo:
AULA 6 – Medicamentos de ação na dor e no processo inflamatório: Glicocorticoides e anestésicos locais
Anti-inflamatórios esteroides ou hormonais ou glicocorticoides
São fármacos produzidos à semelhança do hormônio cortisol. Esse hormônio é produzido pela glândula suprarrenal, que está localizada sobre os rins, apesar de não possuir ligação direta com esse órgão.
O córtex da suprarrenal possui três camadas de células (figuras ao lado), sendo que o hormônio cortisol é produzido na zona fasciculada por estímulo do hormônio hipofisário ACTH. 
A glândula suprarrenal obedece ao controle do eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal.
O hipotálamo e a hipófise estão localizados no SNC e são responsáveis pelo controle de diversas funções corporais, bem como o controle de algumas glândulas endócrinas como a suprarrenal. O hipotálamo produz um hormônio liberador do hormônio hipofisário: o CRH, que por sua vez, estimula a liberação na adeno-hipófise do hormônio ACTH (imagem).
ATENÇÃO
O ACTH estimula a zona fasciculata no córtex da suprarrenal a produzir o cortisol. Este é liberado na corrente sanguínea e irá exercer suas ações. Quando alcança uma devida concentração no sangue, o próprio cortisol irá inibir a produção do CRH no hipotálamo e de ACTH na adeno-hipófise. Essa ação fará com que sua própria concentração no sangue diminua. Esse sistema é chamado de feedback ou retroalimentação negativa(imagem).
A suprarrenal pode produzir duas classes de corticoides: os glicocorticoides e os mineralocorticoides.
Os glicocorticoides apresentam controle sobre o metabolismo dos carboidratos, enquanto que os mineralocorticoides controlam o metabolismo hidroeletrolítico - a aldosterona é o principal mineralocorticoide. 
Na aula de hoje, abordaremos somente o papel dos glicocorticoides sintéticos.
Os efeitos dos corticosteroides são diversos e abrangem inclusive a manutenção do equilíbrio de Na+. 
Entretanto, o que chamou a atenção sobre eles foi sua ação sobre o sistema imunológico, isto é, suas ações anti-inflamatória e imunossupressora.
Mecanismo de ação do hormônio esteroidal ou corticoide. Seu receptor pode estar no citoplasma ou no núcleo. Uma vez que há a formação do complexo ligante/receptor, ele se liga em regiões específicas do DNA, podendo iniciar ou inibir a transcrição de genes – produção de RNAm.
Mecanismo de ação:
Os receptores desses fármacos são os mesmos receptores para o hormônio cortisol e estão no interior da célula. São os receptores intracelulares, que estudamos na segunda aula. O cortisol, bem como os seus derivados sintéticos, são lipossolúveis e atravessam livremente as membranas celulares.
Ao se ligar ao seu receptor no interior da célula, o fármaco forma um complexo ativo receptor/ligante que é translocado para o núcleo, onde se liga a regiões específicas do DNA. Essa ligação ao DNA pode ativar ou inibir a transcrição de genes. Ativa ou inibe a produção de RNAm (imagem). O RNAm produzido, então, vai para o citoplasma dar início à produção de proteínas. As proteínas produzidas nesse processo podem ficar no citoplasma da célula por vários dias.
Ações ou efeitos farmacológicos
• Redução da permeabilidade do endotélio capilar – inibe a vasodilatação e, consequentemente, diminui o edema.
• Diminui a transcrição do gene da COX-2.
• Inibe a fosfolipase A2, inibindo a produção de ácido aracdônico e prostaglandinas inflamatórias e de leucotrienos (quimioatração de neutrófilos).
• Inibem a liberação de histamina (vasodilatação, broncoconstrição e urticária) pelos mastócitos.
• Diminuição da produção de citocinas, TNF, fatores de adesão celular e da IgG.
• Redução da ativação de linfócitos T-helper.
• Diminuição da produção de colágeno – reparo e cicatrização.
• Redução da concentração do sistema complemento no plasma.
Outras ações ou efeitos adversos
Os corticoides agem em todos os sistemas do corpo, uma vez que influenciam a maioria das células e seus efeitos indesejáveis irão depender da dose utilizada e da duração do tratamento. A prescrição desses fármacos deve ser bem avaliada pelo médico, pois seus efeitos adversos são muitos e potencialmente fatais.
 
• Hiperglicemia – Aumentam a gliconeogênese de todos os tecidos, principalmente o hepático. Estimulam a quebra de proteínas e de lipídeos e a conversão destes em glicose.
• Aumentam a reabsorção de Na+ - alguns glicocorticoides possuem ação de mineralocorticoides.
• Diminuem a produção de matriz óssea e colágeno ósseo – osteoporose.
• Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. O corticoide causa inibição da produção do CRH no hipotálamo e do ACTH na hipófise. A interrupção súbita de altas doses deve ser feita de forma lenta, para não causar risco de insuficiência adrenal ou suprarrenal.
• Aumentam a pressão arterial pela retensão de Na+ e aumento da ação do sistema simpático (ação permissiva – aumenta o número de receptores do simpático nas células do sistema cardiovascular).
• Estimulam a maturação dos pneumócitos do tipo II nos pulmões dos fetos e aumentam a produção de surfactante.
• Depressão, insônia, psicose.
• Aumenta o depósito de gordura na face (face de lua cheia), nuca (giba ou corcova de boi) e no abdome.
• Fraqueza muscular e fadiga pela perda da massa muscular pela quebra das proteínas–miopatia reversível.
• Pele fina e inelástica pela diminuição do colágeno.
Usos clínicos dos corticoides
No edema cerebral ocorre aumento da pressão intracraniana, que é prejudicial ao paciente, visto que isto comprime as estruturas ali armazenadas. As células neuronais do encéfalo não se multiplicam mais, e uma vez lesionadas, podem morrer e perder sua função.
 
A indicação do uso desses fármacos no edema cerebral é pela sua ação na inibição da vasodilatação, diminuindo o edema cerebral. O fármaco de escolha é a dexametasona. O tratamento é bastante eficaz quando o edema é do tipo vasogênico, isto é, devido ao extravasamento de líquido do plasma sanguíneo por vasodilatação, assim como ocorre em tumores cerebrais primários. Ainda há dúvidas na eficácia do tratamento nos edemas causados por isquemia.
 
Os resultados são bastante benéficos nos traumas raquimedulares, se utilizado em altas doses iniciadas até oito horas após o acidente.
Outros usos:
 
• Doenças alérgicas: Asma brônquica (resistente a outras medicações); urticárias (coceiras); anafilaxia; edema angioneurótico.
• Maturação do pulmão de prematuros – na iminência de parto prematuro, onde não ocorreu ainda o desenvolvimento completo dos pneumócitos do tipo II, com quantidades suficientes de surfactante, o obstetra inicia a terapia com altas doses de corticoide na mãe para acelerar esse processo.
• Transplante de enxertos - supressão do sistema imunológico evitando a rejeição do órgão transplantado.
• Transfusão de sangue - evitar choque anafilático.
• Doenças autoimunes - suprimir o excesso de ativação do sistema imunológico.
• Anti-inflamatório - sistema músculoesquelético e osteoarticular.
Anestésicos locais
São fármacos que bloqueiam de forma reversível a condução do potencial de ação nos nervos. Uma vez gerado o potencial de ação no neurônio na região do cone de implantação, ele irá se propagar na direção do terminal axonal e liberará o neurotransmissor que está aí armazenado.
Os nervos aferentes sensoriais são responsáveis pela entrada das informações sensoriais no SNC. Esses nervos são formados por um conjunto de neurônios pseudounipolares, cujo corpo celular está fora da medula em um gânglio denominado gânglio da raiz dorsal. 
Esses nervos aferentes entram na medula dorsalmente e formam a raiz dorsal, enquanto que a raiz ventral é formada por nervos motores (figura abaixo).
Raiz sensitiva ou dorsal – nervos aferentes ao SNC trazem informações sensoriais. Raiz motora ou ventral – nervos motores eferentes levam informação aos músculos estriados ou lisos.
A informação sensorial segue até a medula por esse neurônio e depois ascende da medula até o tálamo, através de um segundo neurônio, e do tálamo para o córtex somatossensorial primário, através de um terceiro neurônio.
Somente quando a informação chega ao córtex somatossensorial primário é que teremos a discriminação da informação sensorial. Isto é, de que tipo ela é, e em qual local do corpo ocorre.
Com exceção da visão que ocorre diretamente no córtex occipital, as outras informações sensoriais serão primeiramente analisadas pelo tálamo e depois distribuídas ao seu córtex correspondente.
Propagação ou condução nervosa
A atividade elétrica ou despolarização que ocorre no nervo ou neurônio se propaga através da membrana, abrindo canais iônicos de sódio que dependem de voltagem.
O potencial de ação, que é a resposta elétrica do neurônio, é uma variação de voltagem da membrana dessa célula. 
Essa variação de voltagem é suficiente para alterar a carga elétrica, gerando um campo elétrico ao seu redor, o que abre um canal de sódio próximo a ela.
Na figura ao lado, vemos a propagação do potencial de ação. Há um acúmulo de cargas negativas na face interna da membrana e positivas na face externa. Durante a propagação, a abertura de canais de Na+ permite a entrada de carga positiva e mudança dessas cargas. Propagação ponto a ponto – sem mielina.
Há dois tipos de condução do potencial de ação:
Ponto a ponto: em axônios sem bainha de mielina. Por esse motivo, a velocidade é lenta. Exige queo potencial de ação despolarize canal por canal de sódio voltagem dependente da membrana do axônio.
Saltatória: em axônios que possuem bainha de mielina. Por esse motivo, a velocidade é mais rápida. O potencial de ação somente despolariza os canais de sódio presentes nas regiões do nodo de Ranvier.
Exemplos de anestésicos locais:
Lidocaína, Bupivacaína, Prilocaína, Procaína, Tetracaína
Mecanismo de ação dos anestésicos locais:
Os anestésicos locais bloqueiam a propagação do potencial de ação por bloqueio do canal de sódio dependente de voltagem. Esses fármacos mantêm o canal de sódio fechado, impedindo a propagação do potencial de ação.
Efeitos adversos:
Possuem vida curta e em geral são rapidamente hidrolizados pela colinesterase. Seus efeitos adversos geralmente decorrem do extravasamento para a corrente sanguínea. Normalmente são:
- No SNC: Agitação, confusão e tremores, que podem evoluir para convulsões e coma.
- Cardiovascular: vasodilatação e diminuição da força de contração, o que causa diminuição da PA.
- Hipersensibilidade.
Usos clínicos:
- Anestesia superficial – normalmente aerossol - nariz, boca, árvore brônquica, córnea – não é eficaz na pele.
- Anestesia infiltrativa – injetada diretamente nos tecidos. Pequenas cirurgias.
- Anestesia por bloqueio nervoso – injetado próximo aos troncos nervosos – grandes plexos nervosos.
- Anestesia espinhal – injetado no espaço subaracnoide, onde há líquor, para atuar nas raízes nervosas e medula espinhal.
- Anestesia epidural – no espaço epidural, para bloquear as raízes nervosas.
ATENÇÃO
Algumas vezes os anestésicos locais podem vir associados a adrenalina. Nesse caso, a adrenalina terá ação vasoconstritora, diminuindo a absorção do anestésico local, isto é, o fármaco permanecerá mais tempo no tecido. Essa associação aumenta o tempo da anestesia local.
Futuras aplicações dos anestésicos locais
Prevê-se um uso desses fármacos no tratamento de outras patologias como: 
Cérebro – Epilepsias, Doenças degenerativas, AVC, Dor neuropática
Olho – miopatias
Atividade Proposta
Medicamentos de ação na dor e processo inflamatório: Glicocorticóides de anestésicos locais
Um indivíduo necessitou utilizar um corticoide por mais de 15 dias, o que caracteriza uso crônico dessa medicação. Descreva quais os riscos que essa medicação pode promover, isto é, quais efeitos adversos esses fármacos podem apresentar?
O indivíduo pode apresentar hiperglicemia; osteoporose; retensão de sódio e água; acúmulo de gordura na face, nuca e abdome; linfopenia (diminuição do número de  linfócitos); aumento da susceptibilidade a doenças infecciosas; osteonecrose e supressão da supra-renal.
Aula 07: Medicação de ação no sistema respiratório
A fisioterapia respiratória possui uma ampla gama de reabilitações de doenças que envolvem o aparelho respiratório e o fluxo de ar das vias aéreas superiores ou dos pulmões.
Além de todas as manobras e aparelhos, os fisioterapeutas podem contar com vários medicamentos que irão auxiliar a melhorar o fluxo de ar através das estruturas anatômicas que compõem as vias aéreas superiores.
A retenção de muco, juntamente com o broncoespasmo, consiste em uma importante dificuldade respiratória para o paciente, sendo responsável pelas DPOC (doenças pulmonares obstrutivas crônicas) por angústia respiratória e aumento da PCO2 (pressão de gás carbônico na corrente sanguínea). A consequência é a geração de acidose respiratória.
Os pacientes podem apresentar tosse progressiva (com ou sem produção de escarro), dispneia, sibilos e dor no peito. Normalmente, a dispneia progride com o avanço da doença.
Medicamentos usados em caso de DPOC
Classes de medicamentos utilizados para o tratamento auxiliar das DPOC e outras afecções respiratórias:
Broncodilatadores; Expectorantes; Mucolíticos; Descongestionantes
Broncodilatadores (de eleição para o tratamento)
Agonistas B2-seletivos
São fármacos amplamente utilizados no tratamento da bronquite asmática. A asma é uma das doenças crônicas mais comuns em crianças, podendo persistir ou aparecer em adultos.
É uma doença inflamatória das vias de condução do ar, onde ocorre obstrução reversível à passagem do ar. Normalmente de origem alérgica a estímulos irritantes.
A consequência é o broncoespasmo (ou broncoconstrição: contração do músculo liso) e aumento da produção de muco das vias aéreas. O muco produzido durante a reação inflamatória, além de ser em maior quantidade, é mais espesso, o que dificulta sua retirada pelas células ciliadas que revestem a mucosa respiratória (epitélio pseudoestratificado cilíndrico ciliado com células calciformes)  (figura abaixo). 
Podem ser administrados por via oral, inalatória ou injetável.
Fotomicrografia em grande aumento, evidenciando as células ciliadas e caliciformes (produtoras de muco) do epitélio de revestimento dos brônquios.
Esse epitélio representa uma barreira mecânica de proteção para o sistema respiratório, representada pela depuração mucociliar ou clearance mucociliar (assista ao vídeo exibido na tela de introdução da aula).
O acúmulo do muco irá formar um tampão ou “rolha”, impedindo o fluxo de ar juntamente com a broncoconstrição das vias aéreas.
Os agonistas B2 causam broncodilatação direta por ação no músculo liso dos brônquios.
São eles: salbutamol e terbutalina (ação curta – 3 a 5 horas) e salmeterol e formoterol (ação mais longa – 8 a 12 horas).
 
Efeitos adversos: tremores, taquicardia e arritmias cardíacas.
Mecanismo de ação: ativam os receptores β2-noradrenérgicos.
Usos clínicos: asma brônquica, além de poderem ser utilizados no tratamento de suporte do enfisema pulmonar para melhorar o fluxo de ar para os pulmões (aumento do volume corrente).
Metilxantinas
São a teofilina, a teobromina e a cafeína, encontradas em alimentos como chás, chocolate amargo e café respectivamente. A aminofilina é um complexo de teofilina-etilenodiamina com fins terapêuticos.
 
As metilxantinas também são broncodilatadores potentes, sendo a teofilina a mais potente e a mais utilizada. Entretanto, por causa de seus efeitos adversos, somente devem ser utilizados se houver métodos disponíveis para determinar os níveis sanguíneos do fármaco.
 
Exercem efeitos na melhora da contratilidade e na reversão da fadiga do diafragma em pacientes com DPOC e aumentam a depuração mucociliar.
Podem ser administradas por via oral ou injetável.
Efeitos adversos: anorexia, náusea, vômito, desconforto abdominal (aumento da produção de ácido gástrico e enzimas digestivas), arritmias, hipotensão, convulsões e morte.
 
Mecanismo de ação: inibidores das enzimas fosfodiesterases (PDE), que degradam nucleotídeos cíclicos como o AMPc (Monofosfato cíclico de adenosina) e o GMPc (monofosfato cíclico de guanosina). Ocorre o aumento desses nucleotídeos cíclicos, principalmente de AMPc, promovendo o desacoplamento da actina da miosina no músculo liso dos brônquios – relaxamento – broncodilatação.
 
Usos clínicos: asma brônquica, além de poderem ser utilizados no tratamento de suporte do enfisema pulmonar para melhorar o fluxo de ar para os pulmões (aumento do volume corrente).
ATENÇÃO
Alguns autores afirmam que as metilxantinas não oferecem efeitos adicionais aos β2-agonistas. Entretanto, com frequência são associadas nas emergências dos hospitais, em internações no tratamento do status asmaticus (crise grave de bronquite).
Anticolinérgicos ou antimuscarínicos
O ipratrópio e o tiotrópio são os antimuscarínicos utilizados na maioria das vezes em associação aos agonistas β2. Na asma, o reflexo vagal de broncoconstrição está hiperativado e esses fármacos irão bloquear a ação parassimpática proveniente do nervo vago (liberação de acetilcolina). O ipratróprio (AtroventR) é administrado por via inalatória diretamente na árvore brônquica.
 
Produzem broncodilatação por bloqueio do parassimpático. São associados aos agonistas β2, pois potenciam sua ação broncodilatadora. Como os mecanismos de ação são