Princípios do uso de antibióticos e de outros antiinfecciosos

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1 PRINCÍPIOS DO USO DE ANTIBIÓTICOS E DE OUTROS ANTIINFECCIOSOS
2 RESISTÊNCIA BACTERIANA NA COMUNIDADE
3 FEBRE E DOENÇAS INFECCIOSAS
PARTE I
ASPECTOS GERAIS
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PRINCÍPIOS DO USO DE
ANTIBIÓTICOS E DE OUTROS
ANTIINFECCIOSOS
PAULO RENATO PETERSEN BEHAR
INTRODUÇÃO
O uso criterioso dos antibióticos é um objetivo primário dos profissionais de saúde
responsáveis. De acordo com o Centers for Disease Control and Prevention (CDC),
metade das 100 milhões de prescrições anuais de antibióticos realizadas em ambu-
latórios nos Estados Unidos são desnecessárias, direcionadas para resfriados e ou-
tras viroses. Em hospitais, o mesmo problema tem sido comumente relatado.
A antibioticoterapia malconduzida pode culminar no desenvolvimento de re-
sistência, na emergência de novos patógenos e até mesmo em óbito. Assim, a
prescrição racional e responsável de antibióticos ultrapassa a dimensão individual
do prescritor, cabendo também aos controles de infecção hospitalar, às sociedades
de especialistas e aos órgãos governamentais. Para a prescrição apropriada de
antibióticos, são necessários educação, conhecimento e mudança de comporta-
mento. Um exemplo disso é a campanha nacional sobre o uso apropriado de
antibióticos conduzida pelo CDC (www.cdc.gov). Tal campanha tem como alvo
não apenas os profissionais de saúde, mas também toda a população norte-
americana, enfatizando orientações relacionadas ao manejo clínico de pacientes
com infecções virais e ao uso de antibióticos em infecções comuns, como rinos-
sinusites, faringites e bronquites agudas.
O sucesso da antibioticoterapia baseia-se no conhecimento que se tem do
paciente, da sua doença infecciosa, do agente etiológico e dos medicamentos a
serem usados no seu tratamento. São necessárias noções mínimas de farmacologia,
de microbiologia, da clínica das doenças infecciosas e da relação médico-paciente.
A arte médica e o bom senso são fundamentais nesse contexto, em que a clínica
é soberana, e a técnica é cada vez mais complexa, específica e multidisciplinar.
Em relação ao médico, o juramento de “primeiro não causar mal” e a postura de
cuidado para com a pessoa que é confiada a ele tem significado denso, cheio de
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conteúdo e está no centro da atitude de ser médico. Cuidado e cura são palavras
relacionadas etimologicamente. O cuidado com o paciente e com sua antibioti-
coterapia está intimamente ligado à sua cura.
O diagnóstico específico da doença infecciosa é fundamental. Para isso, a
anamnese deve ser detalhada, e o exame físico, minucioso. A maior parte dos
diagnósticos pode ser feita a partir da história do paciente. Em 1975, pesquisadores
avaliaram a contribuição relativa da história, do exame físico e dos exames comple-
mentares na obtenção do diagnóstico e concluíram que o valor preditivo foi de,
respectivamente, 82%, 9% e 9%. Em 1992, outros autores concluíram que a
história contribui em 76% para a elaboração do diagnóstico médico, o exame
físico, 12%, e a investigação laboratorial, 11%. O julgamento clínico permanece
como um determinante importante para o sucesso do tratamento, por isso o
diagnóstico diferencial, a evolução e a interpretação dos exames complementares
à luz da clínica precisam ser realizados com cuidado.
Com a descoberta da base microbiológica das infecções, no século XIX, e,
principalmente, a partir da década de 1930, o princípio número um para manejar
pacientes com doença infecciosa é sempre raciocinar a partir do agente etiológico
e da doença infecciosa que o microrganismo está causando. É enorme a diferença
entre a atitude médica que segue esses princípios e que trabalha com diagnósticos,
daquela que toma decisões embasadas apenas em manifestações como febre,
leucocitose ou desvio à esquerda. As tomadas de decisão que levam em conta
apenas essas manifestações configuram acompanhamento médico inapropriado
e oferecem risco ao paciente. O trabalho médico é realizado sobre hipóteses
diagnósticas ou de diagnósticos estabelecidos. Não se mudam condutas por causa
de persistência de sinais isolados. As tomadas de decisão são realizadas quando
a evolução do paciente não coincide com a história natural da doença infecciosa,
modificada pelo tratamento. Quando uma superinfecção acontece de modo sub-
seqüente e, em parte, concomitante à primeira doença, o primeiro diagnóstico
não deve ser esquecido, e o segundo tratamento deve ser adicionado, e não
substituído. Por exemplo, um paciente interna com diagnóstico presuntivo de
pneumonia necrosante por anaeróbios e inicia o tratamento com penicilina, dose
para anaeróbios, associada à gentamicina. É hospitalizado após três dias e adquire
sepse hospitalar por E. coli produtora de β-lactamase de espectro ampliado (ESBL),
sensível a ciprofloxacino e o imipenem. O procedimento, nesse caso, é manter a
penicilina para completar o tratamento da pneumonia por anaeróbios, iniciar o
uso de ciprofloxacino para o tratamento da sepse por E. coli e ter a gentamicina
suspensa.
Os princípios do uso de antibióticos e de outros antiinfecciosos não são princí-
pios isolados, formam um conjunto de conhecimento, o qual pode ser analisado
do ponto de vista temporal, desde o momento do primeiro atendimento ao pacien-
te até a sua alta médica. Tal visão dos princípios do uso de antibióticos, a “aborda-
gem por passos”, é apresentada no texto a seguir e no Quadro 1.1. Este capítulo
utiliza termos mais relacionados ao tratamento de infecções bacterianas, porém
os princípios aqui discutidos, guardadas as devidas diferenças, valem também
para as outras doenças infecciosas.
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Quadro 1.1 ANTIBIOTICOTERAPIA: ABORDAGEM POR PASSOS
Passo Estudo
(tempo ideal) Paciente microbiológico Antibiótico
1 (o tempo Anamnese
do primeiro Dado epidemiológico
atendimento) Exame físico
Exame complementar
↓
Possibilidade da doença infecciosa
↓
Determinação do foco infeccioso Coleta do
e/ou da porta de entrada espécime
↓ clínico
Diagnóstico anatômico do
processo infeccioso
↓
Diagnóstico da síndrome infecciosa
↓
Hipótese diagnóstica em relação à etiologia
↓
Diagnóstico presuntivo da Gram, pesquisa
doença infecciosa de BAAR, direto
↓ para fungos, etc.
Indicação do antibiótico
e demais manejos de escolha
↓ para a
Tratamento empírico principal
↓ hipótese
Plano para monitorar a
atividade do tratamento
↓
2 (6h, 12h, Evolução
24h, 48h e 72h ↓
após coleta Diagnóstico etiológico Cultura,
do espécime ↓ ↓ antibiograma,
clínico) Manutenção Modificação sorologia, etc.
do tratamento
↓
3 Tratamento etiológico de escolha
↓
4 (história natural) Evolução
Complicações
Intercorrências
Medidas de suporte
↓
Reavaliação
↓
5 Tempo de antibioticoterapia Suspensão
↓
Alta
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ANTIBIOTICOTERAPIA: ABORDAGEM POR PASSOS
Segundo textos clássicos, vários fatores importantes devem ser considerados na
escolha do antibiótico. Primeiro, a identidade do microrganismo infectante deve
ser conhecida, ou, no mínimo, é preciso que se chegue a uma escolha estatística
razoável em relação à etiologia, tendo como base a informação clínica. Segundo,
deve haver informação tão acurada quanto possível sobre a sensibilidade do
microrganismo aos antibióticos. Finalmente, devem ser considerados os fatores
relacionados ao hospedeiro.
A seguir, são detalhados os passos necessários para uma escolha antibiótica
apropriada.
A anamnese e o exame físicodevem ser detalhados, incluindo perguntas
específicas dirigidas para evidenciar algum possível dado epidemiológico que
possa sugerir o agente etiológico. Em seguida, deve-se diagnosticar a síndrome
infecciosa, determinar o foco infeccioso e a porta de entrada. Após os diagnósticos
anatômico e sindrômico, deve-se estabelecer a hipótese diagnóstica em relação
à etiologia, coletando espécimes clínicos para o estudo microbiológico. Com o
resultado do Gram, do diagnóstico sindrômico e da hipótese etiológica, completa-
se o diagnóstico presuntivo (p. ex., pneumonia pneumocócica no lobo inferior
direito). Nesse ponto, a indicação do antibiótico e os demais manejos do paciente
consistem no tratamento empírico ou inicial. Segundo os princípios da antibioti-
coterapia, com ou sem o Gram, deve-se dirigir a escolha para a melhor hipótese
etiológica. Para isso, também é necessário pensar na possível sensibilidade do
agente etiológico – dados locais são fundamentais nessa etapa. O primeiro atendi-
mento é finalizado com a formulação de um plano para monitorizar a efetividade
do tratamento a ser iniciado.
Segue a primeira parte da evolução, na qual se dispõe de mais tempo para
complementar dados de anamnese, de exame físico e de exames complementares.
Obtém-se o resultado do exame cultural e do teste de sensibilidade, chegando
ao diagnóstico definitivo ou etiológico.
O tratamento definitivo é dirigido pelo antibiograma, embasado nos princípios
da antibioticoterapia. Pode ser diferente do tratamento inicial e deve ser ajustado
e instituído tão logo estejam disponíveis o exame cultural e o antibiograma. Por
motivos ecológicos, pela crescente resistência aos antibióticos – problema de
saúde pública mundial –, mesmo que o paciente esteja melhorando, a escolha
antibiótica deve ser ajustada segundo os princípios da antibioticoterapia. O antibió-
tico precisa ser mudado para o de menor espectro, com menor toxicidade e
custo, desde que garanta a mesma eficácia. Muitas vezes, a troca garante maior
eficácia, pois altera-se para o antibiótico de escolha para a doença diagnosticada
e seu agente etiológico.
Na segunda parte da evolução (acompanhamento no período do tratamento
definitivo), deve-se comparar a evolução do paciente com a evolução teórica
possível: a história natural da doença modificada pelo tratamento. Reavalia-se o
paciente com freqüência relacionada ao diagnóstico e à gravidade do caso, preven-
do complicações, que devem ser tratadas precocemente. Pacientes com doença
infecciosa aguda devem ser acompanhados com proximidade.
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Para cada diagnóstico sindrômico e etiológico, existe um tempo de antibioti-
coterapia preestabelecido; completado esse tempo, procede-se à suspensão do
antibiótico. Quando o tratamento permanece empírico até o fim, outros critérios
de suspensão podem ser utilizados, como a resolução dos sinais sistêmicos e os
locais de infecção há pelo menos 4 dias. De acordo com o quadro clínico, após
observação de 24 a 48 horas da suspensão, efetua-se a alta médica.
É sempre possível chegar ao diagnóstico sindrômico e às hipóteses etiológicas
da infecção e, portanto, ao tratamento empírico. Por vezes, o diagnóstico etioló-
gico (definitivo) não é alcançado; nesses casos, após a instituição do tratamento
empírico, alguns passos devem ser considerados. Se a evolução for a esperada,
mantém-se o antibiótico; se a febre persistir por 2 a 3 dias, deve haver reavaliação
clínico-laboratorial e, caso haja piora clínica, o antibiótico deve ser mantido. Se
existir evidência de progressão da doença, deve-se considerar a sua fisiopatogenia
e a síndrome da resposta inflamatória sistêmica, o déficit imunológico, a aquisição
de superinfecção ou de resistência, as doenças que cursam com febre prolongada
e a margem de erro possível no momento da elaboração da hipótese diagnóstica.
Deve-se procurar afastar ou tratar intercorrência clínica ou cirúrgica não-infecciosa,
coleções purulentas ou corpos estranhos, febre como paraefeito de antibiótico,
litíases, seqüestros, e adequar as medidas de suporte. Recomenda-se cuidado na
interpretação da febre: isoladamente, esse sinal é insuficiente para indicar uma
tomada de decisão; se acompanhada de outras evidências de progressão da doen-
ça, adquire outro significado. A falência terapêutica pode ser decorrente de proble-
mas na escolha ou no tempo do início do antibiótico; entretanto, ela pode ocorrer
na vigência do tratamento e do tempo apropriados.
Tratada a intercorrência e afastadas e consideradas essas possibilidades, se
houver boa evolução, mantém-se o antibiótico. No caso de má evolução, o anti-
biótico é considerado ineficaz, sendo associado ou substituído, de acordo com o
quadro clínico e o melhor diagnóstico da falência do tratamento utilizado. Para
isso, novas tentativas de alcançar o diagnóstico específico devem sempre ser
realizadas.
AVALIAÇÃO POR TÓPICOS
Outra abordagem consiste na avaliação dos princípios do uso de antibióticos por
tópicos, como os descritos a seguir:
◗ Faixa etária: permite fazer a hipótese diagnóstica etiológica e embasar o
tratamento empírico nos dados estatísticos da literatura que correlacionam
o diagnóstico sindrômico aos microrganismos mais freqüentemente en-
contrados nas diferentes idades.
◗ Dados demográficos e epidemiológicos: local de nascimento, procedência,
viagens a zonas endêmicas, profissão, atividade sexual, uso de drogas, con-
tato com doentes, exposição a animais ou a seus produtos e uso de imu-
nossupressores também podem sugerir a etiologia.
◗ Noções mínimas da clínica das doenças infecciosas: o reconhecimento da
síndrome infecciosa é importante para o diagnóstico clínico. A toxemia é
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um sinal infeccioso importante para reconhecer a gravidade da infecção e
permite que se façam algumas hipóteses em relação à etiologia. Além dos
sinais sistêmicos, podem existir sinais de localização ou sinais locais, referen-
tes aos órgãos envolvidos. O reconhecimento da síndrome infecciosa de
origem bacteriana evita o uso de antibióticos para a “febre” do paciente.
Há doenças bacterianas febris em que o antibiótico não está indicado, como
a leptospirose no período das localizações. S. aureus, Leptospira spp. e M.
tuberculosis podem causar doença com febre prolongada sem significar
falha de tratamento. Febre acompanhada de boa evolução clínica e com
melhora do leucograma não significa ineficácia do antibiótico, nem indica
substituição ou associação de outro. Febre após 48 a 72 horas de antibio-
ticoterapia não pressupõe ineficácia do antibiótico, mas antes deve ser des-
cartada a possibilidade de coleção purulenta, corpo estranho e erro diagnós-
tico. Outras causas de febre devem ser reconhecidas, como doenças do
colágeno, hipertireoidismo, neoplasias (como rim e fígado), doenças he-
matológicas, intoxicações, paraefeito de antibióticos e causas infecciosas
não passíveis de antibioticoterapia, como viroses, e as parcialmente sensíveis,
como malária e toxoplasmose. Deve-se diferenciar ainda febre de hiperter-
mia.
◗ Sítio da infecção: relaciona-se com o agente etiológico, auxiliando na esco-
lha do antibiótico, na dose e na via de administração:
– Sistema nervoso central: aminoglicosídeos e cefalosporinas de 1a geração
não alcançam níveis adequados nesse sítio, mesmo por via intravenosa.
– Vegetações de endocardite bacteriana, ossos, tecido desvitalizado: a pe-
netração pode ser inadequada, necessitando de altas doses de antibióti-
co por tempo prolongado.
– Pus: inativa aminoglicosídeos e polimixinas.– Hematoma: torna penicilinas e tetraciclinas menos efetivas.
– Corpo estranho (válvula cardíaca, implante de articulação): freqüente-
mente a cura da infecção requer sua remoção.
ESCOLHA DA VIA DE ADMINISTRAÇÃO
◗ Oral: em geral é escolhida nas infecções leves ou moderadas. Nem todos
os antibióticos podem ser administrados dessa maneira (p. ex., vancomicina,
polimixinas e aminoglicosídeos).
◗ Intravenosa: usada para antibióticos que não são absorvidos no trato gas-
trintestinal e para infecções graves.
◗ Intramuscular: útil para aminoglicosídeos e polimixinas, exceto para infec-
ções com risco de vida, em que a via intravenosa é preferida.
AGENTE ETIOLÓGICO
A etiologia da quase totalidade das doenças infecciosas é um ser vivo, um (mi-
cro)organismo; na dependência da interação entre estes seres, o hospedeiro e
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o(s) agente(s) etiológico(s), a doença pode ou não ocorrer. Essa interação vai
desde a simbiose e a comensalidade até doenças que evoluem para a destruição
ou para o controle do agente etiológico (a cura), para a morte dos dois (hospedeiro
e agente), ou ainda para o óbito do paciente e a sobrevivência do agente etiológico
em outro hospedeiro (contágio). A variabilidade biológica tem de ser considerada,
para que se possa vislumbrar completamente todos os aspectos que envolvem o
assunto. A prescrição de antibióticos tem implicações diretas mais amplas do que
apenas o tratamento da doença infecciosa de um determinado paciente. Os mi-
crorganismos estão presentes na natureza: no meio ambiente, nos animais e nas
plantas. Muitas espécies fazem parte da microbiota humana normal, sendo encon-
trados nas superfícies mucosas (respiratória, gastrintestinal e do trato genital) e/
ou na pele; até mesmo tecidos anteriormente considerados estéreis, como o
sistema nervoso central, os pulmões e os músculos, podem conter microrganismos
vivos e quiescentes. O uso de antibióticos e de imunossupressores pode alterar
essa convivência, desencadeando o processo infeccioso.
HIPÓTESE ETIOLÓGICA
O raciocínio sobre a etiologia da infecção diminui o uso inapropriado de antibióti-
cos, os custos e os efeitos adversos desses medicamentos, os óbitos por superin-
fecção e a freqüência de trocas posteriores de antibióticos.
COLETA DE ESPÉCIME CLÍNICO PARA ESTUDO MICROBIOLÓGICO
Deve ser realizada em doenças infecciosas, moderadas ou graves, sempre que
houver material disponível: sangue, liquor, escarro, outras secreções, urina, fezes,
escarificados de pele ou mucosa ou biópsia de tecido. O estudo microbiológico
para doença bacteriana consiste em Gram ou Ziehl-Nielsen (pesquisa de BAAR),
cultura e antibiograma.
COLONIZAÇÃO, INFECÇÃO E DOENÇA
Para um manejo terapêutico apropriado, é fundamental que se faça diferenciação
desses termos. Doença pressupõe dano tecidual ou reação inflamatória causada
pelo microrganismo, com clínica correspondente. Por exemplo, toxoplasmose e
tuberculose infecção são diferentes de toxoplasmose ou tuberculose doença;
para as primeiras, não está indicado tratamento. Colonização é simplesmente a
presença de um microrganismo em superfície corporal, fluido corporal ou corpo
estranho implantado.
INFECÇÃO ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
E ADQUIRIDA NO HOSPITAL
Essa discriminação também é importante. A infecção é hospitalar quando a doença
inicia 48 a 72 horas após a hospitalização.
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NOÇÕES DE MICROBIOLOGIA MÉDICA
◗ Conhecer a microbiota humana normal, os patógenos primários e os oportu-
nistas e a sua quantidade e proporção em cada sítio (estatística microbiológica).
◗ Conhecer a ecologia da comunidade e do hospital, quando for o caso.
◗ Conhecer os padrões de sensibilidade e resistência local e mundial, mas
principalmente o padrão local.
◗ Gram versus cultura: o Gram, quando realizado com critérios, fornece o
diagnóstico presuntivo, e a cultura, o diagnóstico definitivo, desde que o
germe isolado corresponda ao agente etiológico, e não a um colonizante.
O ideal em antibioticoterapia é coletar o material disponível, ao final da
anamnese e do exame físico, no primeiro atendimento, realizar o Gram e,
só então, prescrever o antibiótico. O resultado do Gram deve ser correlacio-
nado com a cultura e com o quadro clínico.
VIRULÊNCIA VERSUS RESISTÊNCIA
Infecções muito graves podem ocorrer por bactérias pouco resistentes. Pacientes
com sepse estafilocócica grave adquirida na comunidade, por exemplo, com todas
as suas complicações possíveis, podem estar infectados por cepa sensível à oxa-
cilina, cefalotina, gentamicina ou mesmo penicilina. Já outro paciente com infecção
hospitalar por estafilococo sensível apenas à vancomicina pode fazer apenas um
abscesso de antebraço após punção venosa e curar-se sem antibioticoterapia,
após drenagem cirúrgica.
ANTIBIÓTICO FOCADO NO PATÓGENO, NÃO NA INFLAMAÇÃO
O antibiótico é um fármaco com mecanismo de ação específico para um dado
microrganismo (agente etiológico) e não para a manifestação clínica da invasão.
Por exemplo, penicilina G em pneumonia lobar para o pneumococo, não para a
inflamação pneumônica.
ANTIBIÓTICO DE ESCOLHA
Usar sempre o fármaco de primeira escolha para cada agente etiológico, que
pode variar de local para local nos diferentes países, Estados, hospitais ou nas
diferentes unidades de um mesmo hospital. O antibiótico de escolha pode ser
encontrado em livros clássicos de Medicina Interna e Infectologia.
HIPÓTESE ETIOLÓGICA
Escolher o antibiótico para a melhor hipótese etiológica no tratamento empírico.
INÍCIO DA ANTIBIOTICOTERAPIA
Deve ser empírico e precoce nas urgências; em outras circunstâncias, deve-se
aguardar o diagnóstico etiológico para então iniciar o tratamento.
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ANTIBIOTICOTERAPIA PROLONGADA (> 15 DIAS)
Principalmente com medicamentos antianaeróbios, substâncias de amplo espectro,
associações de drogas ou drogas com alguma ação contra anaeróbios (cefalos-
porinas de 3a geração e vancomicina) predispõem à superinfecção por germes
multirresistentes e à sepse de origem endógena, como candidose sistêmica.
PRESSÃO SELETIVA
Existe correlação entre o grau de uso de antibióticos e a prevalência de mutantes
geneticamente desreprimidos em várias áreas de um hospital de modo estável.
Está claramente demonstrada a importância da pressão seletiva causada por ce-
falosporinas e a disseminação secundária da resistência dentro do hospital. Isso
também ocorre na comunidade.
ANTIBIÓTICOS INDUTORES DE RESISTÊNCIA
Tem-se demonstrado correlação entre uso de antibióticos em grande escala (princi-
palmente as novas cefalosporinas) e o surgimento de multirresistência, mas a
magnitude desse problema é freqüentemente subestimada. Os fármacos envolvi-
dos são todas as novas cefalosporinas, cefamicinas, monobactâmicos e penicili-
nas de espectro ampliado. Os mais potentes indutores de β-lactamases são cefoxi-
tina e imipenem; indutores menores incluem cefuroxima, cefotaxima, cefopera-
zona, ceftriaxona, ceftazidima, carbenicilina, ticarcilina, aztreonam e ácido clavulâ-
nico.
ASSOCIAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS
Pode ser usada para prevenção de emergência resistentes (claramente documen-
tada apenas para a tuberculose e para o HIV), infecções polimicrobianas, tratamen-
to empírico inicial de infecções graves ou para obtenção de sinergismo ou adição
de efeito (endocardite enterocócica, endocardite por S. viridans e criptococose).
Apesar de haver informação proveniente de ensaios humanos limitados deque ocorra sinergismo com o uso de β-lactâmico antipseudomonas mais aminogli-
cosídeo para infecções por Pseudomonas spp., essa forma de tratamento ainda
não foi sujeita a um estudo controlado definitivo. A associação de antibióticos
para infecções por Pseudomonas spp. também não garante o não surgimento de
resistência durante o tratamento.
ANTIBIÓTICO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA
INFECCIOSA, NÃO PARA OUTROS OBJETIVOS
◗ Evitar o uso de antibiótico como “medida de conforto para o médico”,
como se a prescrição do antibiótico eliminasse a necessidade da atenção
meticulosa aos detalhes da história e do exame físico, de reexaminar fre-
qüentemente o paciente e de acompanhá-lo criteriosamente.
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◗ Evitar a prescrição do antibiótico como “ansiolítico para o médico”, no
desejo de não deixar nenhum patógeno descoberto, ou como se o antibióti-
co substituísse o correto acompanhamento do paciente.
REFERÊNCIAS SUGERIDAS
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