Hormônios nitrogenados

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Hormônios Nitrogenados
Prof. Andriu S. Catena
Metabolismo
Met. lipídios
Met. carboidratos
Met. proteínas
Met. Ac. nucleicos
Metabolismo
Diferenciação celular;
Divisão de Trabalho;
Funções especializadas;
Regulação Hormonal
Hormônios
Hormônios
Morfogênese;
Função regulatória;
Função integrativa
Hormônios
Transdução de Sinal Intercelular:
 Contato físico direto: 
 Justácrino ou contato dependente
 Independente de contato (moléculas secretadas):
 Endócrino;
 Parácrino;
 Sináptico ou neuronal;
 Autócrino;
Hormônios
Os hormônios são quimicamente diferentes:
 Hormônios peptídicos (ou de proteínas): podem ter de 3 a mais de 200 resíduos de aa;
 Hormônios derivados do aa tirosina: catecolaminas e hormônios da tireoide;
 Hormônios esteroides: também chamados de sexuais ou adrenocorticais, são sintetizados a partir do colesterol;
 Hormônios eicosanoides: derivados de ácidos graxos.
Hormônios
Hormônios
Hormônios
Hormônios
Mecanismo de ação dos hormônios:
BIOSSINALIZAÇÃO e TRANSDUÇÃO DE SINAL
Hormônios
Hormônios
Cada tipo de célula possui combinações próprias de receptores hormonais, o que define a faixa de sensibilidade da resposta hormonal.
Hormônios
A
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO SISTEMA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL
B
Hormônios
C
D
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO SISTEMA DE TRANSDUÇÃO DE SINAL
Células diferentes com o mesmo tipo de receptor pode possuir diferentes iniciadores intracelulares e, por essa razão, respondem de forma diferente ao mesmo hormônio.
Hormônios Nitrogenados
Mecanismo de ação dos hormônios nitrogenados:
BIOSSINALIZAÇÃO 
Hormônios Nitrogenados
Receptores expressos especificamente em células alvos
Proteína transdutora na membrana (internalização ou abrem um canal iônico)
Sinais intracelulares por segundos mensageiros
Hormônios Nitrogenados
PROTEÍNA G e SEGUNDOS MENSAGEIROS
Receptor 7 hélice na membrana plasmática
1
Proteína de ligação a nucleotídeos guanosina (proteína G) que ativa a enzima efetora
2
Enzima efetora na membrana plasmática que gera segundos mensageiros
3
Hormônios Nitrogenados
Hormônios Nitrogenados
PROTEÍNA G e SEGUNDOS MENSAGEIROS
Hormônios Nitrogenados
Hormônios Nitrogenados
Hormônios Nitrogenados
Modulação da atividade da adenilato ciclase pelas proteínas G estimulatória (Gs) e inibitória (Gi).
Hormônios Nitrogenados
As toxinas da cólera e coqueluche são enzimas que catalisam a transferência da porção ADP-ribose do NAD+ a um resíduo Arg e Cys do Gs, respectivamente, mantendo-as ativas e promovendo a superprodução/inibição de AMPc. 
Hormônios Nitrogenados
Epinefrina
Hormônios Nitrogenados
Epinefrina e outras moléculas
OUTROS MENSAGEIROS CELULARES
Hormônios Nitrogenados
 FOSFATIDILINOSITOL 4,5-BIFOSFATO
IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato)
DAG (diacilglicerol)
*Ca2+
OUTROS MENSAGEIROS CELULARES: IP3, DAG e Ca2+
Hormônios Nitrogenados
Hormônios Nitrogenados
IP3, DAG e Ca2+
Hormônios Nitrogenados
Ca2+ e CALMODULINA
Calmodulina: proteína ácida com 4 sítios de ligação a Ca2+ de alta afinidade. Quando ligado ao Ca2+, sofre modificação estrutural, podendo assim se ligar a outras proteínas e modular sua atividade (ex.: fosforilase b/glicogenólise e MLCK/contração muscular).
MLCK: Myosin light-chain kinase
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RECEPTOR TIROSINA QUINASE
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RECEPTOR TIROSINA QUINASE
O receptor tem 2 cadeias idênticas que atravessam a membrana plasmática
A face intracelular apresenta a região carboxi-terminal, com domínio de Tirosina.
A Tirosina quinase transfere o grupo fosforil do ATP ao grupo hidroxil da Tirosina
1
2
3
Hormônios Nitrogenados
RECEPTOR TIROSINA QUINASE
Normalmente, os receptores enzimáticos são proteínas quinases que fosforilam resíduos de Tirosina de proteínas específicas.
A Insulina regula o metabolismo e a expressão gênica, no qual o sinal mediado pela insulina passa do receptor à enzima metabólica sensível a insulina e consequentemente chega ao núcleo ativando a transcrição de genes específicos.
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RECEPTOR TIROSINA QUINASE
IRS-1= Subs. do receptor de insulina
Grb2 e Sos= Proteína adaptadora
Ras= proteína G Ras (oncogene ras)
Raf-1= Prot. quinase Raf (oncogene)
MEK e ERK= Prot. quinase mitogênica
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RECEPTOR TIROSINA QUINASE – Cascata MAPK
IRS1= Substrato do receptor de insulina
Grb2 e Sos= Proteína adaptadora
Ras= proteína G Ras (oncogene ras)
Raf-1= Proteína quinase Raf (oncogene)
MEK e ERK= Proteína quinase mitogênica
Elk1= Fator de transcrição nuclear
SRF= Fator de transcrição nuclear
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RECEPTOR TIROSINA QUINASE – Cascata MAPK
Hormônios Nitrogenados
PIP3 (fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato)
A rota de sinalização da insulina ramifica-se em IRS-1
A enzima fosfoinositídeo-3-cinase (PI-3K) liga-se a IRS-1
PI-3K ativada converte PIP2 em PIP3, se ligando a PKB (Akt)
PKB é fosforilada, então, pela PDK-1, inativando GSK3
GSK3 inativa, forforilada, permite a ativação de glicogênio-sintase. Portanto, a insulina estimula a síntese de glicogênio!
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PIP3
Hormônios Nitrogenados
PIP3 e CÂNCER: o papel regulador do PTEN 
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JAK-STAT
Nem todos receptores possuem atividade cinásica intrínseca: sistema JAK-STAT
Quando ocupados pelo ligante, se ligam a uma Tyr-cinase citosólica solúvel: JAK (Janus cinase)
JAK fosforila diversos fatores de transcrição, como os STATs, que migram ao núcleo induzindo expressão de genes específicos
JAK ativada também pode estimular a cascata MAPK, por meio da Grb2
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Receptores guanilil-ciclases, GMPc e PKG
GC renal: ativada pelo fator natriurético atrial (ANF). Coração estirado  liberação de ANF  GC tubos coletores renais  aumento de excreção de Na+ e, portanto, água.
GC intestinal: ativado pelo peptídeo guanilina  regula secreção de Cl-  receptor afetado por endotoxina da E. coli  elevação de Cl-  diarréia
GC solúvel citoplasmática: ativada pelo Oxido Nítrico. No coração, reduz o vigor das contrações e promove vasodilatação
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Receptores guanilil-ciclases, GMPc e PKG
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HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS
Insulina
Somatostatina
Glucagon
Calcitotina
Hormônios Nitrogenados
HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS
Hormônios peptídicos: sintetizados nos ribossomos como proteínas precursoras longas (pró-hormônios), sendo acondicionadas em vesículas secretoras e processados proteoliticamente em peptídeos ativos.
Hormônios Nitrogenados
HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS
Hormônios Nitrogenados
HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS
Hormônios Nitrogenados
HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS
Hormônios Nitrogenados
HORMÔNIOS DERIVADOS DE PROTEÍNAS OU PEPTÍDEOS