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BIOQUÍMICA DO SISTEMA IMUNE 2 Msc. Maria Amélia Borba mborba@prospecmol.org Recife, 2016 REVISÃO DA AULA 1 IMUNIDADE INATA IMUNIDADE INATA IMUNIDADE INATA Infecção IMUNIDADE INATA Infecção IMUNIDADE INATA Infecção IMUNIDADE INATA Infecção IMUNIDADE INATA Infecção IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS A IMUNIDADE ADQUIRIDA PRECISA DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E B ITAM (IMMUNORECEPTOR TYROSINE-BASED ACTIVATION ITIM (INIBIÇÃO) MOLÉCULAS DA RESPOSTA ADAPTATIVA Anticorpos MHC TCR ANTICORPOS E RESPOSTAS MEDIADAS POR LINFÓCITOS B ANTICORPOS ANTICORPOS ANTICORPOS Receptor de Antígenos ANTICORPOS Receptor de Antígenos ANTICORPOS Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas ANTICORPOS Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas Impede entrada e disseminação de patógenos ANTICORPOS Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas Impede entrada e disseminação de patógenos Elimina microorganismos RESPOSTA IMUNE HUMORAL OS ANTICORPOS SÃO OS RECEPTORES DOS LINFÓCITOS B ESTRUTURA DOS ANTICORPOS ESTRUTURA DOS ANTICORPOS ESTRUTURA DOS ANTICORPOS ESTRUTURA DOS ANTICORPOS ESTRUTURA DOS ANTICORPOS ESTRUTURA DOS ANTICORPOS QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? QUAL A DIFERENÇA? BCR Early Events in B Cell Activation Annual Review of Immunology Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009) Bruton’s tyrosine kinase (Btk) B cell linker (Blnk) BCR BCR ativa a família SRC de quinases: LYN, BLK, FYN, SYK e BTK Early Events in B Cell Activation Annual Review of Immunology Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009) Bruton’s tyrosine kinase (Btk) B cell linker (Blnk) BCR BCR ativa a família SRC de quinases: LYN, BLK, FYN, SYK e BTK BCR+SRC quinases+molélulas adaptadoras+enzimas de sinalização como PLC, PI3K e VAV Early Events in B Cell Activation Annual Review of Immunology Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009) Bruton’s tyrosine kinase (Btk) B cell linker (Blnk) Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K PLC é ativada, levando a subsequente ativação da PKC. Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K PLC é ativada, levando a subsequente ativação da PKC. PKC ativa CARMA que recruta TAK1, que atira IKK Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K PLC é ativada, levando a subsequente ativação da PKC. PKC ativa CARMA que recruta TAK1, que atira IKK Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K PLC é ativada, levando a subsequente ativação da PKC. PKC ativa CARMA que recruta TAK1, que atira IKK Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR CD19 medeia ativação do PI3K através de Lyn. BCAP parece ser importante para que CD19 consiga ativar PI3K PLC é ativada, levando a subsequente ativação da PKC. PKC ativa CARMA que recruta TAK1, que atira IKK Remodelação do citoesqueleto Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 Para ativar a via MAPK, a molécula RasGRP3 é utilizada como adaptadora (não a SOS) SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 Para ativar a via MAPK, a molécula RasGRP3 é utilizada como adaptadora (não a SOS) PLC é importante para ativar a via MAPK através do BCR SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 Para ativar a via MAPK, a molécula RasGRP3 é utilizada como adaptadora (não a SOS) PLC é importante para ativar a via MAPK através do BCR SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 Para ativar a via MAPK, a molécula RasGRP3 é utilizada como adaptadora (não a SOS) PLC é importante para ativar a via MAPK através do BCR SINALIZAÇÃO DO BCR Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014 Para ativar a via MAPK, a molécula RasGRP3 é utilizada como adaptadora (não a SOS) PLC é importante para ativar a via MAPK através do BCR Para as vias MAPK e IKK é importante a presença de cálcio no meio celular TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL BRC-ABL MCH E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS A LINFÓCITOS T MHC MHC-TCR O RECEPTOR DOS LINFÓCITOS T: TCR ESTRUTURA DO TCR ESTRUTURA DO TCR Correceptores CD4 e CD8 SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) Família Quinase SRC SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) Família Quinase SRC LCK é construtivamente expresso em células T virgens SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) Família Quinase SRC LCK é construtivamente expresso em células T virgens Regulação é importante! Garante que as células T não se ativem com antígenos próprios, mas responsam ao estímulo do MHC SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas LCK fosforila ITAM SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas LCK fosforila ITAM SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas LCK fosforila ITAM SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) LCK e FYN são as primeiras ativadas LCK fosforila ITAM Recruta ZAP70 que será fosforilado por LCK SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas SINALIZAÇÃO DO TCR Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013) (p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa (p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T) LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas TCR TCR Participação do CD28 TCR Participação do CD28 Cálcio intracelular IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa IMUNIDADE INATA Infecção “Reconhece o que não nos pertence” “Ataca rápida e inespecificamente” Sinalização para células da imunidade adaptativa “ Exposição a luz proveniente do arco elétrico de luz pode curar TB cutânea 1903 - Prêmio Nobel de Medicina “ Exposição a luz proveniente do arco elétrico de luz pode curar TB cutânea 1903 - Prêmio Nobel de Medicina VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D Risco de infeção e morte em pacientes renais crônicos …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D Risco de infeção e morte em pacientes renais crônicos Risco aumentado para doença autoimune severa …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D Risco de Sepse Risco de infeção e morte em pacientes renais crônicos Risco aumentado para doença autoimune severa …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D Risco de Sepse Risco de infeção e morte em pacientes renais crônicos Risco aumentado para doença autoimune severa Diabetes tipo I …muito além dos ossos VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS Concentração de Vitamina D Risco de Sepse Risco de infeção e morte em pacientes renais crônicos Risco aumentado para doença autoimune severa Diabetes tipo I …muito além dos ossos IMUNIDADE E CÂNCER Como o câncer utiliza nosso sistema imunológico para progredir Como nós mimetizamos armas do nosso sistema imunológico para combater o câncer Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 2 - T4, T8 e NK 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 2 - T4, T8 e NK 3 - Treg inibe T8 e NK 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 2 - T4, T8 e NK 3 - Treg inibe T8 e NK 4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 2 - T4, T8 e NK 3 - Treg inibe T8 e NK 4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral 5 - Linfócitos B produzem anticorpos e contribuem para erradicar o tumor 1 - DC Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015) 2 - T4, T8 e NK 3 - Treg inibe T8 e NK 4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral 5 - Linfócitos B produzem anticorpos e contribuem para erradicar o tumor 6 - Macrófagos se infiltram e podem se diferenciar em M1-supressor de tumor ou M2-promotor de tumor TRATAMENTO COM ANTICORPOS TRATAMENTO COM ANTICORPOS ANTICORPOS MONOCLONAIS EXEMPLOS DO CÂNCER DE MAMA EXEMPLOS DO CÂNCER DE MAMA ESTUDO DIRIGIDO SISTEMA IMUNE II 1. O que é ITAM e ITIM e qual sua importância para imunidade adaptativa? 2. Por que alguns receptores possuem esses domínios? 3. Qual a principal diferença entre um anticorpo secretado e um que está na membrana do linfócito? 4. Qual parte do anticorpo reconhece os antígenos e que característica ele possui que torna possível o reconhecimento de tantos antígenos diferentes? 5. Qual a função do CD 19 na via do BCR? 6. Por que as vias BCR e TCR precisam de cálcio? 7. Qual a principal particularidade da via MAPK ativada nos linfócitos B? 8. Quais as semelhanças e diferenças da ativação dos linfócitos TCD4 e TCD8? 9. A família SRC é fundamental na ativação de BCR e TCR, por que? 10. Qual a importância da LCK na ativação e regulação das células T? 11. O que é trastuzumabe e qual sua importância no câncer de mama? BONS ESTUDOS BONS ESTUDOS BONS ESTUDOS BONS ESTUDOS BONS ESTUDOS
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