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Bioquímica do Sistema Imune II

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BIOQUÍMICA DO 
SISTEMA IMUNE 2
 Msc. Maria Amélia Borba 
mborba@prospecmol.org 
Recife, 2016
REVISÃO DA AULA 1
IMUNIDADE INATA 
IMUNIDADE INATA 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
IMUNIDADE INATA 
Infecção
IMUNIDADE INATA 
Infecção
IMUNIDADE INATA 
Infecção
IMUNIDADE INATA 
Infecção
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
IMUNIDADE INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
LEMBRANDO AS VIAS PRINCIPAIS
A IMUNIDADE ADQUIRIDA PRECISA DA ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E B
ITAM (IMMUNORECEPTOR TYROSINE-BASED ACTIVATION
ITIM (INIBIÇÃO)
MOLÉCULAS DA RESPOSTA ADAPTATIVA
Anticorpos MHC TCR
ANTICORPOS E 
RESPOSTAS MEDIADAS 
POR LINFÓCITOS B 
ANTICORPOS
ANTICORPOS
ANTICORPOS
Receptor de Antígenos
ANTICORPOS
Receptor de Antígenos
ANTICORPOS
Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas
ANTICORPOS
Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas
Impede entrada e disseminação de patógenos
ANTICORPOS
Receptor de Antígenos Neutraliza toxinas
Impede entrada e disseminação de patógenos
Elimina microorganismos
RESPOSTA IMUNE HUMORAL
OS ANTICORPOS SÃO OS RECEPTORES DOS LINFÓCITOS B
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
ESTRUTURA DOS ANTICORPOS
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
QUAL A DIFERENÇA?
BCR 
Early Events in B Cell Activation 
Annual Review of Immunology 
Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009)
Bruton’s tyrosine kinase (Btk)
B cell linker (Blnk)
BCR 
BCR ativa a família SRC de quinases: 
LYN, BLK, FYN, SYK e BTK
Early Events in B Cell Activation 
Annual Review of Immunology 
Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009)
Bruton’s tyrosine kinase (Btk)
B cell linker (Blnk)
BCR 
BCR ativa a família SRC de quinases: 
LYN, BLK, FYN, SYK e BTK
BCR+SRC quinases+molélulas 
adaptadoras+enzimas de 
sinalização como PLC, PI3K e VAV
Early Events in B Cell Activation 
Annual Review of Immunology 
Vol. 28: 185-210 (Volume publication date April 2009)
Bruton’s tyrosine kinase (Btk)
B cell linker (Blnk)
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
PLC é ativada, levando a 
subsequente ativação da PKC.
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
PLC é ativada, levando a 
subsequente ativação da PKC.
PKC ativa CARMA que recruta 
TAK1, que atira IKK
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
PLC é ativada, levando a 
subsequente ativação da PKC.
PKC ativa CARMA que recruta 
TAK1, que atira IKK
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
PLC é ativada, levando a 
subsequente ativação da PKC.
PKC ativa CARMA que recruta 
TAK1, que atira IKK
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
CD19 medeia ativação do PI3K 
através de Lyn.
BCAP parece ser importante 
para que CD19 consiga ativar 
PI3K
PLC é ativada, levando a 
subsequente ativação da PKC.
PKC ativa CARMA que recruta 
TAK1, que atira IKK
Remodelação do citoesqueleto
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
Para ativar a via MAPK, a 
molécula RasGRP3 é utilizada 
como adaptadora (não a SOS)
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
Para ativar a via MAPK, a 
molécula RasGRP3 é utilizada 
como adaptadora (não a SOS)
PLC é importante para ativar a 
via MAPK através do BCR 
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
Para ativar a via MAPK, a 
molécula RasGRP3 é utilizada 
como adaptadora (não a SOS)
PLC é importante para ativar a 
via MAPK através do BCR 
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
Para ativar a via MAPK, a 
molécula RasGRP3 é utilizada 
como adaptadora (não a SOS)
PLC é importante para ativar a 
via MAPK através do BCR 
SINALIZAÇÃO DO BCR
Rudi W. Hendriks, Nature Reviews. 2014
Para ativar a via MAPK, a 
molécula RasGRP3 é utilizada 
como adaptadora (não a SOS)
PLC é importante para ativar a 
via MAPK através do BCR 
Para as vias MAPK e IKK é 
importante a presença de cálcio 
no meio celular
TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL 
TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL 
TRANSLOCAÇÃO BCR-ABL 
BRC-ABL
MCH E APRESENTAÇÃO 
DE ANTÍGENOS A 
LINFÓCITOS T
MHC
MHC-TCR
O RECEPTOR DOS 
LINFÓCITOS T: 
TCR
ESTRUTURA DO TCR
ESTRUTURA DO TCR
Correceptores CD4 e CD8 
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
Família 
Quinase SRC
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
Família 
Quinase SRC
LCK é construtivamente expresso em células T virgens
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
Família 
Quinase SRC
LCK é construtivamente expresso em células T virgens
Regulação é importante! Garante que as células T não se ativem 
com antígenos próprios, mas responsam ao estímulo do MHC
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature
Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
LCK fosforila ITAM
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
LCK fosforila ITAM
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
LCK fosforila ITAM
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
LCK e FYN são as primeiras ativadas
LCK fosforila ITAM
Recruta ZAP70 que será fosforilado por LCK 
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas 
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas 
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas 
SINALIZAÇÃO DO TCR
Nature Reviews Immunology 13, 257-269 (April 2013)
(p)ZAP70 sofre mudança conformacional e se torna um quinase ativa
(p)ZAP70 fosforila LAT (ligante para ativação de célula T)
LAT recruta vários adaptadores e sinalizadores, que desencadeiam diversas respostas 
TCR
TCR
Participação do CD28
TCR
Participação do CD28
Cálcio intracelular
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
IMUNIDADE 
INATA 
Infecção
“Reconhece o que 
não nos pertence” 
“Ataca rápida e 
inespecificamente” 
Sinalização para 
células da 
imunidade 
adaptativa 
“ Exposição a luz proveniente do arco elétrico de luz pode curar TB cutânea
1903 - Prêmio Nobel de Medicina
“ Exposição a luz proveniente do arco elétrico de luz pode curar TB cutânea
1903 - Prêmio Nobel de Medicina
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
Risco de infeção e morte em 
pacientes renais crônicos
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
Risco de infeção e morte em 
pacientes renais crônicos
Risco aumentado para doença 
autoimune severa
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
Risco de Sepse
Risco de infeção e morte em 
pacientes renais crônicos
Risco aumentado para doença 
autoimune severa
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
Risco de Sepse
Risco de infeção e morte em 
pacientes renais crônicos
Risco aumentado para doença 
autoimune severa
Diabetes tipo I
…muito além dos ossos
VITAMINA D E EVIDÊNCIAS IMUNOLÓGICAS
Concentração de Vitamina D
Risco de Sepse
Risco de infeção e morte em 
pacientes renais crônicos
Risco aumentado para doença 
autoimune severa
Diabetes tipo I
…muito além dos ossos
IMUNIDADE E CÂNCER
Como o câncer utiliza nosso sistema imunológico para progredir
Como nós mimetizamos armas do nosso sistema imunológico para combater o câncer
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
2 - T4, T8 e NK
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
2 - T4, T8 e NK
3 - Treg inibe T8 e NK
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
2 - T4, T8 e NK
3 - Treg inibe T8 e NK
4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode 
indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
2 - T4, T8 e NK
3 - Treg inibe T8 e NK
4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode 
indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral
5 - Linfócitos B produzem anticorpos e contribuem
para erradicar o tumor
1 - DC
Nature Reviews Drug Discovery 14, 603–622 (2015)
2 - T4, T8 e NK
3 - Treg inibe T8 e NK
4 - Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) contribui com Treg e ainda pode 
indiretamente colaborar para crescimento e sobrevivência tumoral
5 - Linfócitos B produzem anticorpos e contribuem para erradicar o tumor
6 - Macrófagos se infiltram e podem se diferenciar em M1-supressor de tumor 
ou M2-promotor de tumor
TRATAMENTO COM ANTICORPOS
TRATAMENTO COM ANTICORPOS
ANTICORPOS MONOCLONAIS
EXEMPLOS DO CÂNCER DE MAMA
EXEMPLOS DO CÂNCER DE MAMA
ESTUDO DIRIGIDO SISTEMA IMUNE II
1. O que é ITAM e ITIM e qual sua importância para imunidade adaptativa? 
2. Por que alguns receptores possuem esses domínios? 
3. Qual a principal diferença entre um anticorpo secretado e um que está na membrana 
do linfócito? 
4. Qual parte do anticorpo reconhece os antígenos e que característica ele possui que 
torna possível o reconhecimento de tantos antígenos diferentes? 
5. Qual a função do CD 19 na via do BCR? 
6. Por que as vias BCR e TCR precisam de cálcio? 
7. Qual a principal particularidade da via MAPK ativada nos linfócitos B? 
8. Quais as semelhanças e diferenças da ativação dos linfócitos TCD4 e TCD8? 
9. A família SRC é fundamental na ativação de BCR e TCR, por que? 
10. Qual a importância da LCK na ativação e regulação das células T? 
11. O que é trastuzumabe e qual sua importância no câncer de mama?
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