Revisão Anual de Patologia de Plantas - Capitulo2 (Fungicidas : modos de ação de resistencia . Parte 2 Funficidade modo de ação especifico)

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Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 27 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
FUNGICIDAS: MODOS DE AÇÃO E 
RESISTÊNCIA. PARTE 2: FUNGICIDAS COM 
MODOS DE AÇÃO ESPECÍFICOS 
 
Nafiz Delen e Necip Tosun 
Department of Plant Protection, Faculty of Agriculture, Ege University, 
Bornova 35100, Izmir, Turkey 
delen@ziraat.ege.edu.tr - tosun@ziraat.ege.edu.tr 
 
Traduzido por: Adriane Xaubet Prestes e Ariano Moraes Prestes 
 
 
SUMMARY 
 
 
 
This scientific reviews was divided in two chapters with the 
objective of discussing the mode of action of fungicides and the possibility of 
developing resistance to pathogens. In the first article (RAPP v.11, 2003.) the 
fungicides with non-specific modes of action was reviewed. This article’s 
main topic is to “fungicides with specific modes of action”. 
In the first published article, before the detailed review on 
fungicides with non-specific modes of action was made, the fungicides were 
divided into two groups according to their mode of action. In summary, the 
first group’s (fungicides with non-specific modes of action) main 
characteristics can be listed in the following way: 1) all have multi-site effects 
on the microorganism, 2) all are non-systemic and 3) all lacking or having 
very little resistance risk. On the other hand, the main characteristics of 
fungicides with specific modes of action can be summarized in the following 
way: 1) all have single-site effect on the microorganism, and due to this 
characteristic, they all have a certain level (low, middle high) of resistance 
risk. 2) a large body of this group of fungicides is either systemic or 
translaminar. 
There is a significant relationship between fungicide mode of 
action and the chemical resistance they may create in the target 
microorganisms. Pathogen activity, as evidenced by disease pressure, 
increases as chemical resistance increases. When farmers encounter greater 
disease levels, they are likely to resort to using the easiest tool at their 
disposal: increasing the chemical dose. However, increased doses cause 
result in dangerous environmental residues and also causes resistance to 
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RAPP – Volume 12, 2004 
develop in the pathogens more rapidly. The use of IPM necessitates that 
modes of fungicide action and the resistance risks of fungicides should be 
taken into consideration for optimal chemical disease management with 
reduced environmental risks. 
In this chapter, in order to address the problems summarized above 
and develop approaches as done with the previous article, fungicide groups 
will be discussed according to their effective substance and their properties. 
Later on, each group’s modes of action and pathogen resistance to the 
fungicides will be reviewed. 
 
 
RESUMO 
 
Esta revisão, dividida em dois capítulos, teve como objetivo 
discutir o modo de ação dos fungicidas e a possibilidade de desenvolvimento 
de resistência a patógenos. No primeiro artigo publicado foram discutidos os 
fungicidas não-específicos, dividindo-os em dois grupos de acordo com seus 
modos de ação. As características principais do primeiro grupo são: 1. todos 
apresentam efeitos sobre múltiplos sítios do microorganismo; 2. todos são 
não-sistêmicos; 3. todos apresentam pouco ou nenhum risco de resistência. 
Por outro lado, as principais características dos fungicidas com modos de ação 
específicos são: 1. todos apresentam um único efeito sobre o microorganismo 
e, devido a esta característica, todos apresentam um certo nível de risco de 
resistência (baixo, médio-alto), 2. uma grande parte deste grupo de fungicidas 
tem ação sistêmica ou translaminar. 
Existe uma relação significante entre o modo de ação do fungicida 
e a resistência química que este pode criar no microorganismo alvo. A 
atividade do patógeno, como é evidenciada pela pressão da doença, aumenta 
enquanto a resistência química aumenta. Quando os produtores rurais 
encontram altos níveis de doenças, geralmente buscam a utilização da 
ferramenta mais facilmente disponível: aumentar a dose química. Entretanto, 
doses maiores resultam em resíduos ambientais perigosos e também causam 
um desenvolvimento de resistência mais rápido nos patógenos. O uso de 
manejo integrado é necessário para que o modo de ação do fungicida e os 
riscos de resistência dos sejam levados em consideração para um melhor 
manejo químico da doença com redução de riscos ao meio ambiente. Neste 
capítulo, os grupos de fungicidas serão discutidos de acordo com suas 
substâncias efetivas e suas propriedades. O modo de ação de cada grupo e a 
resistência dos patógenos aos fungicidas será revisada. 
 
 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 29 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
INTRODUÇÃO 
 
Existem vários métodos para o manejo de doenças de plantas e de 
seus danos. Uma vez que a utilização de produtos químicos é relativamente 
fácil em comparação a outros métodos e, geralmente, fornece resultados 
rápidos e efetivos, o método mais comum é o controle químico no qual os 
pesticidas tem se tornado amplamente usados em todo o mundo. Novos 
pesticidas são continuamente introduzidos a cada ano e o mercado desses 
produtos cresce gradualmente. O valor desse mercado era de 300 milhões de 
dólares em 1950, alcançando 11,6 bilhões em 1980, e 32 bilhões em 1995. 
Espera-se que este valor alcance 50 bilhões de dólares em 2010. Utilizando 
valores de 1995, somente os fungicidas possuíam uma fração de 6,5 bilhões 
de dólares desse mercado (Hopkins, 1996). Enquanto o valor do mercado 
agroquímico convencional teve uma queda de 7,4 %, de 27,8 bilhões de 
dólares em 2000 para 25,8 bilhões em 2001, o mercado de fungicidas vale em 
torno de 6.670 bilhões de dólares (Anônimo, 2003a). Os pesticidas 
comercializados durante o ano de 2001, apenas no Oeste Europeu, foram 
comercializados 5.735 bilhões de Euros; destes, 2.108 bilhões de Euros eram 
fungicidas (Anonymous, 2003b). 
O aumento na utilização de pesticidas é refletido positivamente 
tanto no rendimento de grãos por hectare quanto na qualidade de produtos 
agrícola produzidos em todo o mundo. Apesar destes desenvolvimentos, 
vários pesticidas são conhecidos como poluentes perigosos e têm levado as 
pessoas a questionarem seu valor no controle de pragas de uma forma mais 
cuidadosa. A questão relacionada a ambos, pesticidas em geral e a fungicidas 
em particular, tem sido o assunto de muitos debates enquanto os problemas 
ambientais têm aumentado em significância. Conseqüentemente, os 
fungicidas modernos têm sido desenvolvidos com o objetivo de minimizar o 
risco toxicológico e obter maior atividade com doses menores. Em conjunção 
com a redução da toxicidade química, as práticas do Manejo Integrado de 
Pragas (MIP) têm sido enfatizadas no controle de doenças de plantas (De 
Waard et al., 1993). 
O manejo de pragas através da utilização de produtos químicos é 
muito importante para os produtores. O objetivo deste trabalho, preparado em 
dois capítulos, é o de discutir o modo de ação dos fungicidas e a possibilidade 
de desenvolver resistência a patógenos, utilizando artigos previamente 
publicados e revisões cientificas. No primeiro artigo publicado: “fungicidas 
com modos de ação não-específicos” os fungicidas foram divididos em dois 
grupos de acordo com seus modos de ação. Em resumo, as características 
principais do primeiro grupo (fungicidas com modos de ação não-específicos) 
podem ser listadas da seguinte forma: 1) todos apresentam efeitos sobre 
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múltiplos sítios do microorganismo, 2) todos são não-sistêmicos, 3) todosapresentam pouco ou nenhum risco de resistência. Por outro lado, a principal 
característica dos fungicidas com modos de ação específicos podem ser 
resumidos da seguinte forma: 1) todos apresentam um único efeito sobre o 
microorganismo e, devido a esta característica, todos apresentam um certo 
nível de risco de resistência (baixo, médio-alto), 2) uma grande parte deste 
grupo de fungicidas tem ação sistêmica ou translaminar (Dekker, 1982a,b; De 
Waard et al., 1993). Alguns fungicidas que pertencem ao grupo das 
estrobilurinas (metoxiacrilatos), possuem uma nova característica, estes são 
quasisistêmicos, como resultado de uma difusão da fase de vapor (Hauser-
Hahn et al., 2002). 
Existe uma relação significante entre o modo de ação do fungicida 
e a resistência química que este pode criar no microorganismo alvo. A 
atividade do patógeno, como é evidenciada pela pressão da doença, aumenta 
enquanto a resistência química aumenta. Quando os produtores rurais 
encontram altos níveis de doenças, geralmente buscam a utilização da 
ferramenta mais facilmente disponível: aumentar a dose química. Entretanto, 
doses maiores resultam em resíduos ambientais perigosos e também causam 
um desenvolvimento de resistência mais rápido nos patógenos. O uso do MIP, 
é necessário paraque os modos de ação do fungicida e que os riscos de 
resistência dos fungicidas sejam levados em consideração para um melhor 
manejo químico da doença com redução de riscos ao meio ambiente. 
Neste capítulo, para adereçar os problemas sumarizados acima e 
desenvolver formas de ação como no artigo anterior, grupos de fungicidas 
serão discutidos de acordo com suas substâncias efetivas e suas propriedades. 
Mais tarde, o modo de ação de cada grupo e a resistência dos patógenos aos 
fungicidas será revisado. 
 
 
BENZIMIDAZOIS 
 
Este grupo consiste de cinco fungicidas de significância para a 
agricultura: benomil, carbendazim, fuberidazole, thiabendazolee tiofanato-
metílico. A classe dos fungicidas benzimidazois, introduzida em 1960, é 
considerada uma revelação na utilização de fungicidas. É possível excluir o 
tiofanato-metílico deste grupo, ainda assim, certas propriedades e seu modo 
de ação permitem que este fungicida seja considerado como parte do grupo 
(Delp, 1995). 
Como os benzimidazóis combinam atividades sistêmicas com um 
surpreendentemente amplo espectro de atividades, pesquisas extensivas têm 
sido feitas sobre estas substancias químicas, especialmente sobre o benomil, o 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 31 
 
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composto mais conhecido deste grupo de fungicidas. Os benzimidazois 
possuem atividade contra muitos dos Ascomycetos, e sobre alguns 
Basidiomicetos e Deuteromicetos. Entretanto, não tem atividade contra os 
Oomicetos (Delp, 1995; Draham Vir, 1976; Köller, 1998). 
Esta classe de fungicidas é pouco solúvel em água, mesmo assim, 
sua capacidade de solubilidade aumenta sob condições acidas. O tiofanato-
metílico transforma-se em carbendazim, entretanto, esta transformação só 
ocorre sob condições de pH alcalino. Benomil e carbendazim geralmente são 
mais solúveis sob condições acidas em comparação com os outros membros 
deste grupo. Compostos de benzimidazole, exceto o benomil, são estáveis sob 
condições ácidas-aquosas. Somente o benomil é decomposto ao perder sua 
estrutura n-butilcarbamoil e se converte em carbendazim, mas esta conversão 
ocorre sob condições alcalinas de pH. O carbendazim é lentamente 
hidrolizado em 2-aminobenzimidazole em pH 9. Informações muito limitadas 
sobre transformações hidrolíticas estão disponíveis sobre outros fungicidas 
desta classe (Clemons & Sisler, 1969; Fuchs et al., 1972; Roberts & Hutson, 
1999). Quando uma solução aquosa de tiofanato-metílico é exposta aos raios 
UV e raios solares sobre um vidro, em um curto período de tempo esta se 
converte em carbendazim, depois em metil benzimidazole-2-yl carbamato 
(MBC). Entretanto, esta transformação não ocorre no escuro (Buchenauer et 
al., 1973a). Menos de 10 % do carbendazim foi decomposto em guanidina, e 
carbometoxiguanidine dentro de 40 horas sob o efeito da luz em condições de 
laboratório como resultado da foto oxidação do anel de benzeno. Entretanto, a 
mesma degradação não foi observada em folhas de milho com aplicação de 
carbendazim (Fleeker & Lacy, 1977). Ambos tiofanato-metílico e benomil são 
hidrolizados no solo. As condições do solo são efetivas tanto para a hidrolise 
para carbendazim e na hidrolise de carbendazim (Van Wanbeke et al., 1978). 
O assunto mais discutido sobre a degradação do thiabendazole no solo é a 
formação do benzimidazole através da degradação da estrutura thiazole de 
acordo com Zboziek (Roberts & Hutson, 1999). 
O grupo de fungicidas benzimidazois é sistêmico e acumula-se nas 
folhas quando aplicado na raiz da planta (Baker et al., 1976; Bem-Aziz, 
Aharonson, 1974; Buchenauer et al., 1973b; Rouchaud et al., 1974; Saber et 
al., 1972). O metabólico mais conhecido de benomil e de tiofanato-metílico 
em plantas é o carbendazim. Além disso, foi registrado que estes fungicidas se 
degradaram em carbendazim quando aplicados sob condições de 
armazenamento, e que o carbendazim se decompõe lentamente (Buchenauerm 
et al., 1973b; Frahm, 1973; Kepczynska, 1978; Kepczynska & Borecka, 1979; 
Süss & Pritzl, 1977). 
 
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MODO DE AÇÃO 
 
Os compostos benzimidazois quebram o agrupamento microtubular 
através de uma ligação à tubulina e resultam em uma quebra na estrutura 
celular da fibra fúngica (Davidse, 1982). O modo de ação do benzomidazole 
foi identificado como uma ligação específica à tubulina fúngica que não está 
presente em plantas e mamíferos (Köller, 1998). A atração da tubulina fúngica 
aos compostos benzimidazois é a razão para a sua seleção. A baixa atração da 
tubulina em plantas e animais é a causa da baixa fitotoxidade dos fungicidas 
benzimidazois, além de sua baixa toxicidade aos mamíferos (Roberts & 
Hutson, 1999). Da mesma forma, o nível de sensitividade de isolados de 
Aspergillus nidulans ao carbendazim é percebido em relação à atração de -
tubulina em relação ao carbendazim (Davidse, 1986; Davidse & Flack, 1977). 
A ligação à beta -tubulina inibe a polimerização dos microtúbulos, que são 
primariamente responsáveis pela separação física da divisão nuclear. Portanto, 
os benzimidazois inibem a divisão da célula (Köller, 1998). Neste trabalho 
com Ustilago maydis e Neurospora crassa, Sisler (1971) afirmou que 
benomil é efetivo ao se envolver na síntese de DNA ou na divisão celular na 
fase pré-sintese. Por exemplo, em A. nidulans, 80 M thiabendazole afetou 
completamente a mitose em meio aquoso, e foi parcialmente efetivo na 
síntese de DNA e no crescimento do micélio (Davidse & Flach, 1978). Em 
um trabalho, culturas de U. maydis e S. cerevesiae expostas ao carbendazim 
cresceram até serem divididas em duas células como controladores e 
morfologicamente se tornaram controladores. Na fase de divisão em duas 
células, o crescimento cessou nas células expostas ao carbendazim, os 
controladores não expostos ao carbendazim continuaram a crescer e formaram 
as duas novas células. Conseqüentemente, foi descrito que a inibição da 
mitose foi o modo de ação principal do carbendazim e que a inibição da 
síntese de DNA foi causada pelo segundo efeito da falha na mitose 
(Hammerschlag & Sisler, 1973). 
Embora o principal efeito fungitóxico do benomil e do tiofanato-
metílico ocorra ao transformar-se em carbendazim em células fungicas 
(Fuchs et al., 1972), o thiabendazole é, em si, um inibidor de mitose (Davidse 
& Flach, 1978). Estes fungicidas intervémno crescimento do tubo 
germinativo de microorganismos ao afetar a mitose, portanto, inibem o 
crescimento do fungo (Roberts & Hutson, 1999). 
 
RESISTÊNCIA 
 
O primeiro relato de resistência aos benzimidazóis foi registrado 
logo após a introdução do benomil. A resistência se desenvolveu 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 33 
 
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crescentemente durante vinte anos, e sinais de alerta para a seleção de 
populações de patógenos altamente resistentes logo tornou-se uma realidade 
após os benzimidazois serem utilizados em larga escala. Conseqüentemente, o 
controle de patógenos previamente controlados por este grupo de fungicidas 
foi reduzido (Köller, 1991). Fenótipos altamente resistentes se desenvolveram 
em larga escala sob condições de cultivo e, gradualmente, tornaram-se 
dominantes, restringindo o valor desta classe de fungicidas. A rápida 
adaptação de populações resistentes à benzimidazole às condições naturais e a 
disseminação rápida foram amplamente responsáveis por isso. Esta situação 
resultou na utilização de fungicidas com diferentes mecanismos de ação 
(Davidse, 1986; Delp, 1995; Ishii, 1992). 
Existe um paralelo significante entre estudos sobre mecanismos de 
resistência contra os fungicidas do grupo benzimidazois e daqueles 
conduzidos para elucidar os modos de ação. A existência de mutantes A. 
nidulans com características genéticas resistentes a benzimidazole facilitou 
estes estudos. Existem três loci relacionados a resistência em A. nidulans: ben 
A, ben B e ben C (Van Tuyl, 1977). Pesquisadores mostraram que a 
resistência à carbendazim não esta relacionada ao decréscimo na absorção de 
fungicidas nem ao aumento na transformação metabólica (Davidse, 1976). 
Enquanto as mutações em ben A15 controlam a resistência à carbendazim e 
thiabendazole, a mutação ben A16 manipula a sensitividade extrema em 
relação a carbendazim e a resistência a thiabendazole. Embora a afinidade de 
carbendazim em relação a tubulina A15 seja baixa, sua afinidade em relação a 
ben A16 é mais alta do que a tubulina tipo-silvestre (Davidse e Flach, 1977; 
Van Tyul et al., 1974). A afinidade de tubulina mutante em relação a cada um 
dos benzimidazóis é variante. A afinidade da ligação ao thiabendazole do 
tubulina mutante é mais baixa do que a de tubulina tipo-silvestre, enquanto 
que a afinidade a ligação com carbendazim é mais alta em comparação com o 
tubulina tipo-silvestre (Davidse & Flach, 1978). Em um estudo com A. 
nidulans, a mudança na afinidade do tubulina foi determinada com relação a 
mudança na primeira estrutura de beta-tubulina (Sheir-Neiss et al., 1978). 
A resistência ao benzimidazole é controlada por um único gene e 
subseqüentemente, a difusão de genótipos resistentes em populações de 
campo tem uma freqüência interrompida. Altos níveis de resistência podem 
ser adquiridos através de mutações de um único passo e a efetividade do 
fungicida pode variar significativamente sob a pressão da seleção do 
fungicida (Köller, 1991). A resistência a benzimidazois em fungos 
patogênicos de plantas depende da mutação de um único gen de cromossomo 
maior. Estas mutações podem mostrar certas variações. Por exemplo, 
mutações alelicas em genes simples de cromossomos em Venturia nashicola 
constituem suas resistências médias e baixas do mesmo lócus. Isto indica que 
a resistência em diferentes níveis pode ser controlada por um dos múltiplos 
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alelos (Ishii et al., 1984). 
Geralmente existe uma resistência cruzada positiva entre os 
fungicidas do grupo benzimidazois. Entretanto, como mencionado acima, a 
mutação ben A16 pode causar uma resistência cruzada negativa entre 
carbendazim e thiabendazole ao controlar a alta sensibilidade ao carbendazim 
e a resistência a thiabendazole. Espécies resistentes a benomil geralmente são 
observadas como resistentes a thiabendazole. Mesmo assim, certas espécies 
resistentes a thiabendazole tornaram-se mais sensíveis a benomil em 
comparação com tipos silvestres (Van Tyul, 1977). 
Um relacionamento altamente significante foi detectado entre 
compostos herbicidas N-fenilcarbamato e N-fenilformamidoxime, e os 
fungicidas do grupo dos benzimidazois. Leroux & Gredt (1982), os primeiros 
a registrar este fenômeno, demonstraram que benzomidazóis têm uma 
resistência cruzada negativa com barbam e chloropham, ambos herbicidas N-
fenilcarbamato. Isolados de patógenos como B. cinerea e Penicillium 
expansum que desenvolveram resistência a benzimidazois têm sido 
observados como altamente sensíveis em relação a N-fenilcarbamato. Em 
contraste, isolados com alta resistência a N-phanylcarbamato são altamente 
sensíveis em relação aos benzimidazóis. Em adição a N-(3,5-dichlorofenil) 
carbamato (=MDCP) e dietofencarb, que são membros N-fenilcarbamato com 
propriedades não-herbicidas, derivados de N’-metoxiformamidine (=DCPF) e 
N-(3-chloro-4.5-dipropiniloxifenil)-N’-metoxiformamidine (=CDPF) foram 
sintetizados no Japão e os estudos foram conduzidos com estes. Cada um 
destes compostos possuía mais efeitos anti-fungicos em relação a fenótipos 
resistentes aos benzimidazoles do que tipos-silvestres (Davidse & Ishii, 1995; 
Ishii, 1992; Köller, 1998). 
O sitio alvo de N-fenilcarbamato e N-fenilformamidoxime em 
células fúngicas é tubulin. Entretanto, Fujimura et al. – citado por Ishii 
(1992), percebeu que somente o ácido glutâmico se converte em glycina nas 
198 posições na tubulina de mutantes resistentes à benzimidazóis. Os autores 
sugerem que este aminoácido é o ponto de ligação para ambos fungicidas. 
Com esta mudança no local da ligação, o ácido glutâmico e a glycina criam 
uma mudança na ligação tubulina de carbendazim e dietofencarb. A 
resistência a N-fenilcarbamato e N-fenilformimadoxine é controlada por um 
único gene (Ishii & Van Rak, 1988). Logo após a relação de resistência 
cruzada negativa com compostos de benzimidazóis ser detectada, derivados 
de N-fenilcarbamatos, especialmente o diethofencarb, foram testados 
primeiramente em espécies com B. cinerea, que adquiriu resistência a 
benzimidazois em condições de laboratório e de campo (Delen e Özbek, 
1992; Elad et al., 1988; Enisz & Kredics, 1988; Ishii et al., 1992; Kato et al., 
1984; Josepovits et al., 1992; Shabi et al., 1987). Entretanto, isolados 
sensíveis a benzimidazois de média resistência foram afetados por N-
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 35 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
fenilcarbamatos em menos extensão do que isolados altamente resistentes 
(Ishii & Van Raak, 1988; Ishii et al., 1992; Kato et al., 1984; Suzuki et al., 
1984). Por outro lado, logo após ditiofencarb ser derivado de N-
fenilcarbamatos e ser introduzido no campo, ambos benzimidazois e 
diethofencarb, fenótipos incomuns de B. cinerea, foram isolados em áreas 
onde o fungicida foi amplamente utilizado (Elad et al., 1992; Katan et al., 
1989; Leroux & Moncomble, 1994). 
Yarden & Katan (1994) estudando fenótipos de B. cinerea com 
vários graus de sensibilidade observaram que o ácido glutâmico tipo silvestre 
“codom 198” se converteu em ”alanine codom” com alta resistência a 
benomil e fenótipos sensíveis a dietofencarb, ou em “lisine codon” fenótipo 
altamente resistente a benomil e a dietofencarb. 
 
 
CARBOXAMIDAS 
 
O salicilanide descrito por Farguer e colaboradores na década de 30 
é o primeiro fungicida do grupo de carboximida e não apresenta atividade 
sistêmica (White & Georgopoulos, 1992). Carboxin e oxycarboxin foram os 
primeiros fungicidas sistêmicos deste grupo, introduzidos em 1966 (Kulka & 
Von Schmeling, 1995). Atualmente, o grupo carboxamidas possui oito 
fungicidascom atividade sistêmica: carboxin, oxicarboxin, flutolanil, 
mepronil, fenfuram, trifluzamida, benodanil e metasulfoxan. Entre estes, 
carboxin, oxicarboxin, flutolanil e mepronil são análogos, similares uns aos 
outros. Todos os fungicidas desta classe são conhecidos como carboxanilidas 
e suas estruturas foram constituídas pela ligação do acido de carboxilico com 
uma anilina por uma ligação de amido. A ligação de amido, em sua estrutura, 
é quimicamente muito estável e, ao mesmo tempo, resistente a atividade 
amidase (Köller, 1998; Roberts & Hutson, 1999). 
Carboxin é altamente resistente a hidrólise. Entretanto, o enxofre 
em sua estrutura rapidamente oxida e converte sulfoxido e sulfona. A forma 
oxidada de carboxin é o oxicarboxin, também um fungicida comercial. 
Carboxin se oxida rapidamente em sulfoxido no solo e nas plantas, mesmo 
assim, sua oxidação em sulfona é bastante lenta (Roberts & Hutson, 1999). 
Estes fungicidas também podem ser degradados no solo devido ação de algas, 
protozoários e bactérias (Balasubramanya & Patil, 1980). 
De acordo com Briggs et al. – citados por Roberts & Hutson 
(1999), o metabólito principal de carboxin em plântulas de cevada em 
desenvolvimento é o derivado 4-hidroxilfenil. Mais três derivados de 
dihidroxi ocorrem como metabólitos deste composto em plantas. 
Enquanto oxicarboxin, o produto da oxidação do carboxin, 
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demonstra atividades um tanto baixas contra carvão em comparação ao 
carboxin, este demonstra alta atividade contra ferrugens. Somente alguns dos 
vários constituintes do anel de fenil de carboxamidas demonstram atividade 
fungicida significante. Os derivados 3’-metil e 3’-metoxi de carboxin são tão 
ativos quanto carboxin (Kulka & Von Schmeling, 1995). 
Flutolanil, outro fungicida deste grupo, é um análogo que recebeu o 
grupo 2-trifluorometil ao invés do grupo 2-metil como o mepronil. Ambos 
compostos são sistêmicos, mas diferem em suas estruturas. Ao inibir a 
oxidação, flutolanil é hidrolizado com mais estabilidade (Roberts & Hutson, 
1999). 
A disponibilidade comercial atual de certas carboxamidas como o 
benodanil, mepronil, fenfuran e metsulfovax é restrita. Estes químicos são 
altamente específicos para Basidiomicetos (Köller, 1998). Além disso, 
carboxin e oxicarboxin quando aplicados em sementes ou plantas, previnem 
doenças e aceleram o crescimento da planta (Kulka & Van Schmeling, 1995). 
 
MODO DE AÇÃO 
 
O modo de ação da carboxamida se dá através da inibição da 
respiração (Mathre, 1970; Ragsdale & Sisler, 1970). Carboxin bloqueia a 
oxidação da glucose em Rhizoctonia solani, entretanto, a oxidação do acetato, 
pruvato e succinato são mais sensíveis ao carboxin do que a oxidação da 
glucose (Ragsdale & Sisler, 1970). De estudos sobre teliosporos em U. nuda e 
micélio de R. solani, Mathre (1970) concluiu que o carboxin formou um 
composto com o citrato, o malato e o fumarato em pequenas taxas, mas foi 
combinado com o succinato em altas proporções. Esta descoberta revelou que 
fungicidas do grupo carboxamide podem afetar o metabolismo de succinato. 
Outra observação indica que o carboxin afeta a respiração e o sistema de 
transferência de elétrons na mitocôndria (Georgopoulos & Sisler, 1970). Além 
disso, o carboxin afeta o sistema redutase succinato-ubiquinona (complexo 
succinato de-hidrogenase) também conhecido como Complexo II na cadeia de 
transferência de elétrons da mitocôndria (Mathre, 1971). Este resultado foi 
verificado em estudos genéticos com A. nidulans e U. maydis e U. hordei. 
Estes estudos mostraram um declínio na oxidoredutase de succinato-
ubiquinona ou na sensibilidade da atividade de succinato em mutantes 
resistentes a carboxin A. nidulans, U. maydis e U. hordei, a estabilidade em 
atividades no Complexo II, como também suas propriedades enzimáticas 
(Bem-Yaphet et al., 1975; Geogopoulos & Ziogas, 1977; Geogopoulos et al., 
1975; White et al., 1978). 
Enquanto que a oxidação do succinato na mitocôndria de U. 
maydis é sensível ao carboxin, a oxidação de NADH não foi inibida mesmo 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 37 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
em concentração de 150M. Entretanto, também deve-se enfatizar que as 
atividades de carboxamides não estão restritas a mitocôndria fúngica. A 
sensibilidade a carboxin foi percebida no complexo mitocondrial II em 
fígados de ratos e plantas mais altas, mas em níveis menores do que em 
fungos sensíveis (Mathre, 1971). 
As concentrações de carboxamide necessárias para a inibição de 
metade da atividade enzimática geralmente é variável. Atividades de oxidase 
de succinato em plantas altas são relativamente tolerantes para este grupo de 
fungicidas. Um requerimento primário na inibição de patógenos de fungos é 
através de atividades sistêmicas com baixa toxidade concorrente aos 
patógenos da planta (Schewe & Lyr, 1995). 
Em basidiomicetos, as carboxamidas são mais efetivas e até 
estabelecem um efeito seletivo. Esta situação é atribuída a opinião de que esta 
classe de fungos pode ter um modo de ação molecular para a carboxina 
(Roberts & Hutson, 1999; White et al., 1978). Entretanto, a atividade da 
carboxina contra alguns não-basidiomicetos foi registrada. Presume-se que 
este seja o resultado da restrição do crescimento do fungo por fatores 
permeáveis da célula e pelo complexo succinato hidrogenado ao invés de 
afinidade a carboxamide (Edgington & Borron, 1976; White & Georgopoulos, 
1992). 
 
RESISTÊNCIA 
 
Fungos mutantes com menor resistência a carboxamide podem ser 
gerados facilmente sob condições de laboratório. Problemas de resistência no 
campo foram encontradas em ferrugem do crisântemo (Puccinia horiana), 
ferrugem do cravo (Uromycenes caryophylinus) e carvão de cevada (U. 
nuda) (White & Geogopoulos, 1992). Carboxamidas são inibidores 
específicos e seus modos de ação inibem a oxidação mitocondrial do 
succinato como parte da cadeia respiratória de elétrons. O sistema enzimático 
afetado é a oxidação do succinato-ubiquinona, também conhecido como 
complexo mitocondrial II. As carboxamidas ligam-se a uma das sub-unidades 
do complexo II e atrapalham a tranferência de elétrons para ubiquinona. 
Demonstrou-se recentemente que a troca de um aminoácido na proteína da 
carboxamida alvo é responsável pela resistência de U. maydis (Broomfield & 
Hargreaves, 1992). Embora esta classe de fungicidas possua um grau mais 
alto de especificidade fúngica, ela não apresenta o risco de resistência (Köller, 
1998). A primeira prova da resistência pratica de U. nuda a estes fungicidas 
somente foi registrada após 20 anos de uso contínuo (Köller, 1991) e ainda 
não causou grande preocupação (Köller, 1998). 
A lenta emergência da resistência à dicarbaximida é parcialmente 
38 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
explicada pelo tempo de geração lento, inerente à biologia de Ustilago spp. 
Entretanto, ferrugens controladas com carboxin desenvolvem resistência 
rapidamente (Köller, 1991). A falta de maior extensão de problemas com 
resistência à ferrugens provavelmente deve-se ao uso muito limitado destes 
fungicidas no controle dessas doenças. Também deve-se mencionar que a 
resistência não se tornou um problema como no controle de Rhizoctonia spp. 
com flutolanil (Köller, 1998). 
De acordo com os resultados que Gunatilleke e colaboradores 
obtiveram com A. niger, a resistência de A. niger ao carboxin foi revelada 
pela mutação em pelo menos um dos três genes (Georgopoulos, 1995). Em 
relação ao uso da fonte de carbono, três tipos de mutantes foram identificados 
com diferentes graus de resistência a fungicidas. A baixa resistênciade U. 
maydis ao carboxin é causada pela mutação de formigas, identificada pela sua 
falta de sensibilidade respiratória em relação a cianide (Ziogas & 
Gerogopoulos, 1984). Resistência média ou alta origina-se de duas mutações 
alélicas no “oxr-1-locus” (Geogopoulos & Ziogas, 1977). Os genes resistentes 
a carboxin em A. nidulans e U. maydis também podem afetar a sensibilidade 
em relação a outras carboximidas (White et al., 1978). Diferentes relações de 
resistência cruzada com U. nuda foram observados (Leroux & Berthier, 
1988). Alelos resistentes surgem como semidominantes através do efeito de 
relações interalélicas, uma vez que diplóide heterozigoto ou células 
dicarióticas contém succinato mitocondrial sensível e resistente ao complexo 
dehidrogenase (Georgopoulos et al., 1975). 
 
 
HIDROXIPIRIMIDINAS 
 
Hidroxipirimidinas foram introduzidas em 1968 e incluem três 
substancias estruturalmente relacionadas: bupirimate, dimetirimol e etirimol. 
Todos os três ainda estão sob uso limitado como produtos comerciais, e cada 
um é altamente específico em relação a oídios mas falha em atividade contra 
outros patógenos (Köller, 1998; Roberts & Hutson, 1999). Esta alta 
especificidade combinada com movimentos sistêmicos livres faz do etirimol 
uma ferramenta versátil para o controle do oídio da cevada. O tratamento de 
semente de cevada com o fungicida controlou o oídio por 6-10 semanas em 
plântulas de cevada em desenvolvimento. Entretanto, em trigo o controle do 
oídio foi menor e o etirimol tornou-se menos importante, pois outros 
fungicidas para cereais, introduzidos na década de 70, controlaram o oídio nas 
duas culturas. Enquanto, enquanto o dimetirimol continua com uso limitado 
como fungicida para o oídio em cucurbitaceas, o bupirimate ainda é utilizado 
contra oídio em algumas culturas perenes como em maçãs (Köller, 1998). 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 39 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
Informações muito limitadas estão disponíveis sobre a 
decomposição e metabolização das hidroxipirimidinas (Roberts & Hutson, 
1999). A absorção desta classe de fungicidas pelas plantas através da raiz está 
relacionada aos conteúdos orgânicos e acídicos do solo. Uma vez absorvidos 
pelas partículas do solo, são lentamente liberados na humidade do solo; por 
esse motivo devem ser aplicados continuamente para serem melhor 
absorvidos pela planta. Como o etirimol é rapidamente absorvido em 
gramíneas, não é utilizado neste tipo de solo (Collier et al., 1979; Graham-
Bryce & Coutts, 1971). Em gramíneas, as hidroxipirimidinas são transferidas 
pelo fluxo de transpiração acumulando-se nas folhas. Seu movimento é 
limitado em plantas lenhosas (Shepard, 1973). Após pulverização foliares em 
maçãs a diferentes intervalos de tempo a acumulação principal de bupirimato 
foi superfícial. A mistura de componentes polares produzidos pela degradação 
deste é primariamente a etilguanina (Roberts & Hutson, 1999). Na superfície 
da folha, o bupiramato é rapidamente hidrolizado em etirimol sob condições 
ácidas (Hollomon & Schimidt, 1995). 
O dimetirimol rapidamente decompõe-se em vários metabólicos em 
folhas de abóbora. Ele possui uma meia-vida de um dia. E a N-Dimetilação é 
o tratamento metabólico primário, e forma 5-butil-2-metilamino-6-
metilpirimidina-4ol e 5-butil-2-amino-6-metilpirimidina-4-ol. Sua degradação 
em abóboras é relativamente baixa. Possui meia-vida de sete dias (Roberts & 
Hutson, 1999). 
O metabolismo do etirimol em folhas de cevada é um tanto 
complexo. É possível recuperar-se 50 % do etirimol três dias após sua 
absorção pela raiz. O metabolismo do etirimol é similar em cevada e trigo. 
Nenhum resíduo pôde ser detectado nos grãos (Roberts & Hutson, 1999). 
 
MODO DE AÇÃO 
 
O modo de ação de hidroxipirimidina foi parcialmente esclarecido 
(Köller, 1998). Como já é conhecido, este grupo de fungicidas é específico 
para oídios, e o oídio, penetra na planta através de suas cutículas. O poder 
físico do apressorio, combinado com a dissolução das cutículas através da 
secreção de enzimas hidrolíticas como a esterase permitem a penetração. A 
fase básica é o período de formação do apressorio. O desenvolvimento desta 
fase é inibido pelos fungicidas hidroxipirimidinas. Formações bioquímicas 
críticas ocorrem pouco antes do apressorio ser observado. Normalmente, o 
apressorio forma-se dentro das primeiras desesseis horas após a inoculação; 
entretanto, certas atividades bioquímicas críticas começam mais cedo. O 
etirimol inibe a formação do apressorio quando aplicado nas primeiras oito 
horas após a inoculação (Hollomon, 1977, 1984, 1992; Hollomon & Schimidt, 
1995). O fungicida pode penetrar no fungo (Erysiphe graminis) no qual os 
40 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
apressorios se iniciam logo após a germinação do esporo, através da troca de 
cátions com a planta. Embora este fungicida também possa inibir outras fases 
após a formação do oídio, a inibição das próximas fases tem uma significância 
prática limitada (Hollomon & Schimidt, 1995). Uma vez ocorrida a 
penetração e a formação do haustorio, a efetividade da hidroxipiridina no 
controle da doença é baixa, no entanto, reduz sua esporulação. Na prática, a 
significância deste efeito no desenvolvimento de doenças em relação ao 
desempenho do fungicida em fases posteriores não é completamente 
compreendida (Hollomon, 1992). 
Certos análogos de purina, como o isopentenil adenina, kinetina e 
6-metil purina, inibem o desenvolvimento do apressorios do oídio em cevada, 
e compartilham uma resistência cruzada com oídios resistentes a etirimol 
(Hollomon, 1979). Outros estudos indicaram que a germinação do conídio de 
E. graminis está relacionada com a adenina e a adenosina, mesmo assim, os 
nucleotídeos de inosina e adenosina são inibidos pela presença de etirimol, e a 
síntese de ácido nucléico cessa (Hollomon & Chamberlain, 1981). Os 
nucleotídeos de inosina e adenosina são bloqueados pelas hidroxipiridinas 
durante a infecção primaria. Estudos enzimáticos conduzidos com conídios de 
oídio em cevada demonstraram que estes são efetivos somente contra a 
adenosina deaminase. A enzima adenosina deaminase funciona como um 
catalisador na conversão de adenosina em inosina como resultado da 
deaminação hidrolítica. Vários fungos possuem adenosina deaminase. 
Entretanto, a enzima do oídio só é sensível ao etirimol (Hollomon & 
Schimidt, 1995). O dezoito análogo de etirimol que inibiram fracamente a 
enzima adenosina deaminase tinha fraca atividade fungicida (Hollomon, 
1992). 
O impacto da inibição da enzima adenosina deaminase sobre 
desenvolvimento do fungo permanece muito inexplorado. E. graminis 
aparece como purina auxotrofica e purina já existem em conídios, exceto 
durante a nutrição. A absorção contínua de purinas do hospedeiro é necessária 
para o desenvolvimento da doença, e a ausência deste processo previne a 
infecção. A enzima adenosina deaminase desenvolve uma ligação entre o 
metabolismo de purina do hospedeiro e o patógeno do oídio (Butters et al., 
1985). Adenosina deaminase é uma entre várias enzimas que controlam os 
níveis que formam o metabolismo C-1 relacionado a várias atividades 
enzimáticas. Em conseqüência, a carga de energia aumenta com a 
decomposição de AMP e muitas das enzimas necessárias para a ativação dos 
metabolismos de conídios germinados são estimuladas (Hollomon & 
Schimidt, 1995). 
 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 41 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
RESISTÊNCIA 
 
O uso freqüente de dimetirimol contra o agente causal do oídio do 
pepino Sphaerotheca fuliginea, foi observado no noroeste da Europa. Essefato relaciona-se com o fracasso no controle de doenças devido a mudanças 
graduais nos fatores de sensibilidade do oídio em relação aos fungicidas (Bent 
et al., 1971; Brent, 1995; Köller, 1991), resultando na retirada de 
recomendação do dimetirimol (Hollomon & Schimidt, 1995; Köller, 1998). 
Apesar do aumento em sensibilidade, as tentativas em utilizar o dimetirimol 
novamente poderiam ser parcialmente bem sucedidas devido ao possível 
isolamento de um variante resistente em plantações de pepinos infectados 
(Schepers, 1984). Entretanto, o mesmo problema não foi observado com o 
oídio de pepinos produzidos sob condições abertas de cultivo, mesmo se 
hidroxipirimidinas ainda estiverem sendo usadas. Uma redução gradual na 
sensibilidade do oídio da cevada em relação ao etirimol foi observada 3-4 
anos desde a primeira vez em que foi utilizado (Brent, 1982). Portanto, para 
diminuir a freqüência de derivados resistentes, aplicações em sementes 
ficaram restritas à cevada cultivada no verão. Variantes resistentes são 100 
vezes menos sensíveis a hidroxipirimidinas do que tipos-silvestres (Hollomon, 
1975). 
Apesar da resistência cruzada entre todos as hidroxipirimidinas, a 
resistência ao bupirimato não tem sido um problema (Hollomon, 1992). A 
resistência a estes fungicidas é estável e, certamente, controlada por mais de 
dois genes (Hollomon, 1981). Entretanto, segundo Brown e colaboradores – 
citado por Hollomon & Schimidt (1995), a resistência ao etirimol é controlada 
por um único gene Eth1. Apesar destes estudos, o mecanismo bioquímico de 
resistência a hidroxipirimidina ainda não foi completamente elucidado 
(Köller, 1998). Não foi detectada nenhuma relação entre a detoxificação dos 
fungicidas em metabólicos não-fungicidas e a sensibilidade (Hollomon, 
1992). Da mesma forma, nenhuma mudança cinética foi observada na enzima 
adenosina deaminase, que é o local alvo de hidroxipirimidinas (Hollomon, 
1979). 
Uma resistência cruzada negativa pode existir entre o etirimol e o 
triadimenol e outros fungicidas inibidores da 14-demetilase (Butters et al., 
1984). Hau & Pons (1996) descreveram esta situação em condições de campo. 
A mesma relação foi observada entre o etirimol e o flutriafol ou triadimenol e 
similares, o aumento nos isolados resistentes a etirimol no oídio da cevada foi 
inibido (Stott et al., 1990). 
 
 
42 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
HIDROCARBONETOS AROMÁTICOS E 
DICARBOXIMIDAS 
 
Os hidrocarbonetos aromáticos são um grupo relativamente velho e 
heterogêneo de fungicidas. Embora estes tenham sido utilizados durante um 
longo período de tempo, atualmente são pouco importantes. Esta classe foi 
substituída por substancias químicas mais novas e eficazes com amplo 
espectro de atividade e melhores propriedades físicas (Lyr, 1995). Entretanto, 
seu custo baixo de síntese, sua baixa toxicidade em mamíferos, e sua 
especificidade aumentam o valor deste grupo de fungicidas (Leroux et al., 
1977). 
Os fungicidas que pertencem à este grupo variam de acordo com as 
opiniões de diferentes autores. De acordo com Robertson & Hutson (1999), 
hexaclorobenzeno está incluído neste grupo juntamente com difenil, 2-
fenilfenol (2-hydroxidifenil) e o quintozene (pentacloronitrobenzeno=PCNB). 
Lyr (1995b), inclui nesse mesmo grupo hexaclorobenzeno; quintozene, 
tetracloronitrobenzeno (tectacene); 1, 2, 4-tricloro-3,5-dinitrobenzeno 
(olpisan); 1,3,5-tricloro-2,4,6-trinitrobenzeno (phomasan); 2,4-dicloro-3-
metoxi-fenol (DCMP); cloroneb; difenil; 0-fenilfenol-3-metoxi-fenol 
(DCMP); dichloran; cloroneb; difenil; 
0-fenilfenol; etridiazole e tolcofós-metílico. Embora possam ser 
classificados dentro do mesmo grupo, estes fungicidas têm usos diferentes. 
Dicloran é recomendado para o controle prévio ou posterior de patógenos 
como Botrytis, Monilinia e Sclerotinia; quintosene e etridiazole são usados 
como tratamento de sementes e do solo; enquanto que tolcofós-metílico, a 
adição mais recente do grupo, é utilizada para o manejo de várias doenças de 
Rhizoctonia spp. (Köller, 1998). 
As dicarboximidas são uma classe muito mais recente de 
fungicidas em comparação com os hidrocarbonetos aromáticos. Este grupo, 
inclui o iprodione, o vinclozolin, o procimidone e o clozolinato, todos 
comercializados atualmente (Köller, 1998; Roberts & Hutson, 1999). As 
dicarboximidas são efetivas contra os gêneros Botrytis, Sclerotinia, 
Monilinia, Alternaria, Sclerotium e Phoma. Atividades adicionais contra 
Helminthosporium, Rhizoctonia e Corticium foram também percebidas 
(Pommer & Lorenz, 1995). Este grupo é recomendado para o controle de 
Botrytis, Sclerotinia e Monilinia em videira, em frutos, hortaliças e plantas 
ornamentais (Entwistle & Munasinghe, 1980 a,b; 1981; Lartaud et al., 1977; 
Leroux, 1995; Roberts & Hutson, 1999). O fungicida iprodione também 
possui alta atividade contra R. solani e Alternaria sp. (Datnoff et al., 1997). 
Os componentes cíclicos de amido nos dicarboximidas são as oxazolidine-
diones (vinclozolin e clozolinato), succinimide (procinidone) ou hidantoinos 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 43 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
(iprodione). Estas diferenças estruturais são fatores que afetam o espectro de 
ação destes fungicidas (Pommer & Lorenz, 1995). 
As dicarboximidas não são sistêmicos no seu modo de (Köller, 
1998). Roberts & Hutson (1999) identificaram o chlozolinate e procimidone 
como sistêmicos, e o iprodione e a vinclozolina como não-sistêmicos. Osório 
et al. (1994) descreveram iprodione com um certo grau de sistemicidade. De 
acordo com estudos relizados com tomates de estufa, o iprodione teve a maior 
permanência nas plantas entre os quatro fungicidas deste grupo testados 
(Cabras et al., 1985). O procimidone teve uma decomposição mais lenta no 
solo sendo no entanto, o fungicida mais persistente (Flory et al., 1982). 
Entretanto, estudos realizados na Itália e na Espanha com solo de estufa com 
alta alcalinidade e baixo carbono orgânico mostraram que o procimidone não 
é estável sob condições aquosas alcalinas e foi hidrolisado em pH alto. 
Procimidone tem uma meia-vida de 5-6 dias sob estas condições e pode não 
ter sido absorvido pelos lençóis de água subterrâneos devido a sua baixa 
permeabilidade (Lopez-Capel et al., 2002). Clozolinato é o dicarboximida que 
se decompõe mais rapidamente no solo, não podendo ser detectado após uma 
semana em solo de campo e após um mês em solo de estufa (Flory et al., 
1982). Pommer & Lorenz (1995) descobriram que a efetividade das 
dicarboximidas na flora microbial do solo e na atividade microbial é bastante 
limitada. O grupo 3,5-dichlorofenil destes fungicidas é o elemento estrutural 
que protege as dicarboximidas em altos graus (Köller, 1992). 
 
MODO DE AÇÃO 
 
Embora suas estruturas sejam diferentes, os hidrocarbonetos 
aromáticos são agrupados devido a seus modos de ação similares (Köller, 
1998; Lyr, 1995). Da mesma forma, hidrocarbonetos aromáticos e 
dicarboximidas compartilham o mesmo modo de ação apesar de suas 
diferenças estruturais (Köller, 1992; 1998; Pommer & Lorenz, 1995). 
As dicarboximidas inibem a germinação de esporos e o 
crescimento do seu micélio. Embora a germinação seja menos sensível do que 
o crescimento do micélio em testes in vitro, o desenvolvimento completo do 
tubo germinativo é necessário para a infecção (Köller, 1998; Pappas & Fisher, 
1979). Em culturas aquosas, as dicarboximidas causam inchaço no tubo 
germinativo de B. cinerea, e rachaduras no tubo germinativo podem ser 
observadas quando certas doses desta classe de fungicidas são aplicadas 
(Hisada & Kawase, 1977). Rachaduras em pontas de hifas e ramificaçõesanormais em doses sub-letais são similares às induzidas por hidrocarbonetos 
aromáticos (Edlich & Lyr, 1995). 
Embora os efeitos bioquímicos de muitos fungicidas modernos já 
foram determinados, o modo de ação das dicarboximidas ainda é incerto e 
44 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
permanece sob discussão (Köller, 1998). 
Como foi afirmado acima, hidrocarbonetos aromáticos e 
dicarboximidas compartilham similaridades significantes na morfologia de 
sua atividade contra fungos sensíveis. Mais significativamente, populações 
resistentes possuem resistência cruzada a hidrocarbonetos aromáticos e às 
dicarboximidas (Georgopoulos et al., 1979; Gullino et al., 1984). Embora 
existam exceções, as similaridades entre os dois grupos indica que estas duas 
classes de fungicidas compartilham o mesmo modo de ação (Beever & Byrde, 
1982). Dicarboximidas são menos efetivos contra certos processos celulares 
como divisão celular, biossintese de RNA e DNA, proteínas, síntese da parede 
celular e metabolismo de lipídios (Buchenauer, 1976; Fritz et al., 1977; 
Georgopoulos et al., 1979; Pappas & Fisher, 1979). Entretanto, estudos 
morfológicos revelaram o colapso repentino e a divisão de hifas de fungos 
após o tratamento. Estas atividades severas aparecem como resultado do 
complexo modo de ação em diferentes eventos metabólicos e partes celulares. 
Diferenças estruturais, particularmente no mitocôndrio e retículo 
endoplastico, foram registradas para os hidrocarbonetos aromáticos e para as 
dicarboximidas (Edlich & Lyr, 1995; Lyr, 1995). 
Varias enzimas flavin, dependentes de NADPH foram inibidas in 
vitro em Mucor mucedo pelas dicarboximidas. Esta inibição foi considerada 
como responsável pela origem do oxigênio ativo (Köller, 1998). Em isolados 
de B. cinerea e M. mucedo tratados com hidrocarbonetos aromáticos e 
dicarboximidas, mostraram uma boa correlação entre o nível de peroxidação 
intercelular de lipídios e a dose de fungicida usada (Edlich & Lyr, 1995). De 
acordo, a peroxidação de lipídios se relaciona ao modo de ação de 
hidrocarbonetos aromáticos e das dicarboximidas. A peroxidação de lipídios é 
iniciada na membrana interior da parede com ácidos graxos saturados. 
Proxidação de lipídios adicionais não são um efeito comum de fungicidas, 
mas é um modo de ação especifico para hidrocarbonetos aromáticos e 
dicarboximidas. Nenhum dos outros inibidores anti-fungicos como aldimorfo, 
tridemorfo, diclofluanid e metalaxil tem atividade contra a peroxidação de 
lipídios em doses altas suficientes para inibir o crescimento do fungo (Edlich 
e Lyr, 1992; 1995). 
Compostos dicarboximidas não tem atividade significativa contra 
os metabólicos principais dos fungos. Entretanto, sua atividade em relação a 
citocromo c redutase NADPH-resistente é aparente. Esta enzima é ligada à 
membrana em B. cinerea e M. mucedo. Hidrocarbonetos aromáticos e 
dicarboximidas como o cloroneb, o etridiazole, o PCNB, o iprodione, o 
procimidone e a vinclosolina inibem a redução de citrocrome c enzimático. 
Redutases de citocromo c NAPH-dependente são conhecidas como enzimas 
de degradação citrocromo P-450 e tem papeis adicionais importantes como a 
degradação de compostos nitro orgânicos e metabolismo dos xenobioticos 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 45 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
(Harada & Omura, 1980; Miwa et al., 1982; Winston & Cederbaum, 1983). O 
papel desta enzima em B. cinerea ainda não foi completamente elucidado, 
mas as atividades químicas das dicarboximidas que afetam o crescimento do 
micélio são considerados como mecanismos fungicidas definitivos (Edlich & 
Lyr, 1992; Sisler, 1988). Estudos com enzimas constituídos de flavinas 
revelaram que os hidrocarbonetos aromáticos e as dicarboximidas podem 
afetar outros membros desta classe de enzimas, para os quais este efeito é 
especifico (Edlich & Lyr, 1992). 
 
RESISTÊNCIA 
 
É relativamente fácil produzir isolados resistentes a dicarboximidas 
sob condições de laboratório sem mutagênicos (Lorenz & Eichhorn, 1978; 
Hisada et al., 1979), em uma freqüência entre 1x10
-6
-1x10
-8
. Este valor pode 
subir para 1x10
-6
-1x10
-7
 em fungos como B. cinerea, que pode adquirir 
resistência rapidamente (Beever & Byrde, 1982). 
Fungicidas dicarboximidas tem resistência cruzada. Apesar da 
diferença em suas estruturas, hidrocarbonetos aromáticos e dicarboximidas 
também tem resistência cruzada (Georgopoulos et al., 1979; Gullino et al., 
1984; Maraite et al., 1980; Pommer & Lorenz, 1982). 
Em contraste com os resultados de laboratório, a resistência a 
dicarboximidas aparece lentamente sob condições de estufa ou de campo. Não 
foi possível obter isolados resistentes de B. cinerea em um vinhedo onde 
carboximidas foram utilizadas cinco vezes anualmente entre 1973-1978 
(Spengler et al., 1979). Raças resistentes foram obtidos após dois anos de teste 
em campo onde a vinclozolina e o iprodione foram aplicados onze vezes em 
altas doses (5-1000 ppm) por estação (Lorez & Eichhorn, 1978). Em outra 
tentativa, procimidone ou benomil foi aplicado 19 vezes durante três anos 
para cultura de rosas artificialmente inoculadas com B. cinerea em estufa. 
Embora isolados de B. cinerea resistentes a carbendazim tenham sido obtidos 
em altas densidades após apenas 3 aplicações de benomil, cultivares 
resistentes ao procimidone não puderam ser isolados (Hisada et al., 1979). 
Isolados de Botrytis resistentes a dicarboximidas foram descobertos 
em 1978 na região de Mosel (Holz, 1979), mas vários relatórios foram 
publicados desde então (Pommer & Lorenz, 1982). Isolados resistentes de B. 
cinerea foram obtidos em estufas com hortaliças na Turquia, logo após as 
dicarboximida serem registradas e estes isolados cresceram em número 
durante os anos seguintes (Delen et al., 1984; 1985a). Estudos conduzidos em 
vinhedo da Nova Zelândia em 1986, examinaram-se as mudanças na 
freqüência da sensibilidade de B. cinerea a dicarboximidas. A freqüência de 
resistência pré-estação nos vinhedos variou entre 0-97 %. Este valor foi 
menor nos vinhedos que não utilizaram as dicarboximidas. Nos vinhedos onde 
46 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
as carboximidas foram utilizadas, a freqüência de resistência tendeu a 
aumentar quando a freqüência de resistência pré-estação foi baixa, e teve 
tendências em diminuir quando a freqüência de resistência foi alta (Beever et 
al., 1991). Isolados resistentes podem ser transferidos de um ano para o outro 
através dos restos das plantas (Yunis e Elad, 1989). Resistência ao iprodione 
em raças de Alternaria alternata em cerejas estocadas também foi registrada. 
Isolados de A. alternata resistentes a iprodione são tolerantes a cDNA e a 
resistência ao iprodione é permanente (McPhee, 1980). 
Existe uma diferença entre isolados laboratoriais resistentes de B. 
cinerea e isolados de campo. Na variação tipo-silvestre, glicerol é acumulado 
sob o stress osmótico, provavelmente para equilibrar a alta osmolaridade 
externa. Enquanto a acumulação de glicerol é estimulada pelo iprodione, esta 
não é encontrada em raças altamente resistentes (i.e., raças resistentes de 
laboratório), é observada sob altas doses de iprodione em raças de resistência 
média (i.e., raças resistentes de campo). Um relação foi detectada entre o nível 
de resistência e o estímulo da síntese de glicerol pelo fungicida. O gene Bc 
OS1p foi reconhecido como o responsável pelos fenótipos de isolados de 
campo resistentes em B. cinerea (Oshima et. al., 2002). 
Embora a resistência às dicarboximidas em raças de B. cinerea 
podem crescer em um ambiente com altas doses (300 g/ml) e podem sertransferidos para começar a esporulação (Katan, 1981), relata existir uma 
relação adversa entre resistência às dicarboximidas e a capacidade adaptativa 
de raças resistentes na natureza (Katan, 1982; Meunier et al., 1985; Maraite et 
al., 1980; Takeuchi & Nagai, 1982). Raças de Botrytis cinerea que adquiriram 
resistência às dicarboximidas também foram sensíveis a alta pressão osmótica 
(Meunier et al., 1985). Atualmente existe um declínio nos efeitos dos 
fungicidas dicarboximidas em comparação com o passado (O’Neill & Mc 
Quilken, 2000), embora estas condições forneceram a este grupo de 
fungicidas com uma maior performance de campo em certas regiões (Jackson 
& O’Neill, 2000) ao inibirem o rápido aumento de isolados altamente 
resistentes na natureza (Beever et al., 1991; Gaunt et al., 1994). Apenas um 
dos 79 isolados de Botryosphaeria dothidea que causaram doenças em 
pistáche na Califórnia tinham baixa resistência a iprodione. Entretanto, 
isolados sensíveis tornaram-se resistentes a este fungicida in vitro. Mais 
significativamente, isolados com aumento em resistência in vitro tornaram-se 
altamente virulentos em pistachios. A sensibilidade destes isolados resistentes 
diminuiu em folhas de pistachio que não foram tratadas com fungicidas. 
Isolados com maior resistência ao iprodione também são resistentes a outras 
dicarboximidas (Ma et ala., 2001). 
Em estudos genéticos, o gene Daf 1 e alelos deste gene, Daf 1 LR e 
Daf 1 HR, foram os responsáveis pela resistência à dicarboximida em B. 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 47 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
cinérea. Daf 1 LR é relacionado com baixa resistência e Daf 1 HR está 
relacionado com baixa sensibilidade à pressão osmótica e alta resistência. Em 
um estudo com nove isolados em nove países diferentes, o alelo de alta 
resistência Daf 1 LR foi detectado em 40 isolados e o alelo de alta 
sensibilidade a pressão osmótica e alta resistência Daf 1 HR foi detectado em 
15 isolados (Faretta & Pollastro, 1993a). 
 
 
FENILAMIDAS 
 
Este grupo inclui fungicidas efetivos contra os Peronosporales 
(Fuller & Gisi, 1985; Köller, 1998; Roberts & Hutson, 1999). É classificado 
em três sub-grupos: a) acylalanines como o metalaxil, o furalaxil e o 
benalaxil; b) butrolactons como o ofurace e o ciprofuram; c) oxazolidinones 
como o oxadixil. O grupo fenilamidas estruturalmente lembram os herbicidas 
cloroacetanilide (Davidse, 1995) e agem sistemicamente (Gupta et al., 1985; 
Köller, 1998; Zaki et al., 1995). Sua propriedade sistêmica e sua alta atividade 
contra Peronosporales são as razões para seu amplo uso (Davidse, 1995; 
Köller, 1998). 
Benalxil, furalaxil e matalaxil são compostos altamente estáveis, 
portanto, muito úteis para aplicações no solo (Roberts & Hutson, 1999). O 
furalaxil é utilizado apenas como fungicida de solo (Nuninger et al., 1996). 
Entretanto, estes fungicidas se biodegradam rapidamente através da hidrolise, 
ligação de amido, alquil hidroxilação e aril e N-dealcalização (Roberts & 
Hutson, 1999). A atividade de metalaxil no solo esta relacionada com a 
capacidade de absorção do solo e de seus componentes orgânicos. Um 
aumento na precipitação faz com que o metalaxil seja lavado do solo em 
grande extenção. Enquanto o metalaxil é estável em água natural ou 
esterilizada em pH 3, 5 e 7; é rapidamente degradado no pH 10. O fungicida 
também é estável em solo esterilizado, mas é degradado em solo não 
esterilizado e sua meia-vida é de aproximadamente 3-8 semanas (Sharom & 
Edgington, 1982). A adição de restos orgânicos ao solo aumenta a aderencia 
dos pesticidas no solo. Isto é proximamente relacionado com as características 
da substancia orgânica e da estrutura do solo (Cox et al., 2002). Benalaxyl 
também é resistente à hidrolise e à radiação solar. O fungicida possui 
evaporação fraca na água e em solo úmido (Zagni et al., 1983). Informações 
muito limitadas estão disponíveis sobre os fungicidas ofurace e oxadixil. Estes 
dois fungicidas geralmente podem ser biodegradados e metabolizados 
rapidamente. Este fato está relacionado com a estrutura do fungicida, que 
inclui um sistema de cadeia heterociclica, sendo por isso, rapidamente 
hidrolizados. Outra característica do ofurace é a sua ligação-declorinação 
48 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
glutationa formando metabólicos que consistem de vários enxofres (Roberts 
& Hutson, 1999). 
Como mencionado anteriormente, as fenilamidas são fungicidas de 
ação sistêmica. Eles inibem as doenças sistêmicas quando aplicados às 
sementes. Portanto, uma boa opção química contra membros da ordem 
Peronosporales (Melero-Vera et al., 1982; Odvody & Fredriksen, 1984; 
Schwinn & Staub, 1995). Observou-se que quando metalaxil é aplicado em 
sementes de milho, não produz efeito fitotóxico durante 14 meses de 
armazenamento e seu alto efeito sobre o mildio do milho continuou no final 
desse período (Chang, 1980). O fungicida é facilmente absorvido pelas raízes 
da planta e transferido para as partes verdes. A transferência ocorre via 
corrente de transpiração. A transferência basipetal é limitada (Staub et al., 
1978). Embora seja fracamente transferido para batata tubérculos, controla 
doenças foliares. Uma pequena quantidade de metalaxil transferido para os 
tubérculos é suficiente para inibir a putrefação causada por P. infestans 
(Bruin et al., 1982). A aplicação foliar de metalaxil contra o oídio do tabaco 
resultou em acumulação foliar nas folhas em comparação com aplicações no 
solo (Businelli et al., 1984). Metalaxil também pode ser transportado através 
da fase de vapor (Schwinn & Staub, 1995). 
Somente um dos dois isômeros das fenilamidas é biologicamente 
ativo. O isômero ativo puro metalaxil M foi introduzido recentemente como 
um produto comercial (Nuningen et al., 1996). 
 
MODO DE AÇÃO 
 
Metalaxil é o fungicida mais estudado desta classe em termos de 
seu modo de ação. Estudos mostraram que a incorporação de uridine no RNA 
é altamente sensível ao metalaxil (Davidse et al., 1981a, 1983; Fisher & 
Hayes, 1982). Em estudo conduzido com Phytophthora capsisi, metalaxil, 
com doses sub-letais diminuiu o crescimento do micélio e aumentou os 
conteúdos de DNA e RNA no micélio. Entretanto, quando os valores de DNA 
e RNA foram proporcionados para o peso sêco do micélio, os conteúdos de 
DNA e RNA diminuíram significativamente quando comparados com as 
testemunhas (Cogne et al., 1983). Precursores em DNA, proteínas e lipidios 
não foram afetados em grande extensão. O metalaxil não afeta a respiração 
nem a incorporação da uridine e a conversão em UTP. A inibição da síntese 
de RNA é responsável por este efeito. Uma inibição total na participação de 
urina não foi encontrada mesmo em uma concentração que inibe totalmente o 
crescimento, indicando que a síntese do RNA celular foi parcialmente 
sensível ao metalaxil (Davidse, 1995). 
O metalaxil diminui a incorporação da uridina e da timidina no 
RNA e no DNA em quantidades sub-letais. Nem a inibição da formação do 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 49 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
nucleotídeo ou o bloqueio do “DNA template” pelo metalaxil não foi 
registrado. A ausência de metabólitos relacionados com o metalaxil nos locais 
de nutrição e nos fungos, sugere que o fungicida ainda não passou por uma 
mudança sendo, possivelmente, uma estrutura tóxica primária. Oitenta por 
cento dos fungicidas foram retirados pela lavagem do micélio aplicado com 
metalaxil, mesmo assim, todos os fungicidas recuperados foram estritamente 
proibidos (Fisher & Hayes, 1984). 
Um estudo conduzido para avaliar a atividade do furalaxil, do 
metalaxil e doofurace contra Phylium ultimum, Phytophthora nicotianae e 
P. palmivora demonstrou que a formação do esporangio é mais afetada por 
fungicidas do que o crescimento do micélio, embora a atividade direta contra 
o crescimento de esporângio e dos zoosporos não foram observados. 
Enquanto os fungicidas não inibem a respiração e a síntese da membrana 
celular, a permeabilidade da membrana também não foi afetada pelos 
fungicidas. Embora tenham trocado guias de lipídios, esta atividade foi 
presumida como secundariamente importante. Como o metalaxil acima, o 
furalaxil e o ofurace inibem a síntese do acido nucleico e todos os três 
fungicidas inibiram a síntese de proteínas afetando a formação do RNA e 
diminuindo a divisão de células. É possível que as atividades primarias do 
furalaxil, do metalaxil e do ofurace estejam relacionadas com a interrupção da 
biosintese de RNA e, portanto, com a inibição da mitose (Fisher & Hayes, 
1982). 
As fenilamidas afetam mais a síntese do RNA do que a do DNA 
(Fisher & Hayes, 1982). Embora fungicidas como os benzimidazóis 
(Hammerschlag & Sisler, 1973) e as dicarboximidas (Fritz et al., 1977) 
também afetam os ácidos nucléicos dos fungos, o DNA permanece como o 
local mais sensível. Dados obtidos até agora indicam a possibilidade da 
inibição da enzima de polimerase do RNA por este grupo de fungicidas 
(Fisher & Hayes, 1982). Outros estudos demonstraram que o modo de ação de 
Fenilamidas afetam a sintese robosomal do RNA ao inibir a enzima de 
polimerase do RNA. Nenhuma explicação para a alta especificidade de 
Oomycete foi postulada (Köller, 1998). 
 
RESISTÊNCIA 
 
Em 1980, logo após a introdução do metalaxil como o primeiro 
fungicida fenilamida, foi observado em Israel e na Grécia que 
Pseudoperonospora cebensis e P. infestans eram sensíveis ao fungicida 
(Malathrakis, 1980; Pappas, 1980; Staub & Sozzi, 1981). Em 1981, os 
isolados resistentes se espalharam pela Europa (Davidse et al., 1981b; Pappas, 
1982; Staub & Sozzi, 1981). Maiores investigações verificaram que tendência 
de declínio na sensibilidade ao metalaxil em certos isolados de Plasmopara 
50 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
helianthi obtidos em girassóis (Delen et al., 1985b; Melero-Vera et al., 1982). 
Genótipos resistentes a fenilamida são virtualmente imunes a este 
grupo de fungicidas; eles não são controlados por qualquer dose prática. O 
rápido desenvolvimento da resitência combinado com a mutação do sítio-alvo 
responsável pela ligação do inibidor abolido, foi similar ao caso dos 
benzimidazoles (Köller, 1991). 
Mecanismos de resistência à Phytophthora sp. ao metalaxil foram 
estudados por vários pesquisadores. Davidse (1981), demonstrou que isolados 
de Phytophthora megasperma f.sp. medicaginis adquiriram resistência a 
nitroguanidina, ao metalaxil e depois ao metalaxil em raças de P. infestans 
obtidadas em plantações de batatas (Davidse et al., 1981b); e Fisher & Hayes 
(1984) trabalharam com várias raças de Phytophthora spp. Estes estudos 
revelaram que uridina no RNA de raças resistentes perderam completamente 
sua sensibilidade em relação ao metalaxil mesmo em doses que inibiram 
completamente os isolados sensíveis. Da mesma forma, a atividade endógena 
da polimerase nuclear do RNA em raças resistentes é relativamente menos 
sensível ao metalaxil do que as raças sensíveis. Como mencionado acima, a 
mudança que ocorreu no sitio alvo das raças é responsável pela resistência 
(Davidse, 1981b; Davidse et al., 1983; Fisher & Hayes, 1984). Apesar destas 
descobertas, o mecanismo de resistência ao metalaxil permanece parcialmente 
obscuro (Fisher & Hayes, 1984). 
Embora um declínio na adaptação dos isolados resistentes ao 
metalaxil na natureza em comparação com o tipo-silvestre tenha sido 
registrado (Staub, 1994), isolados resistentes crescem in vitro tão bem quanto 
os sensíveis (Bruin, 1981) e são bastante estáveis (Bruin et al., 1982; Davidse, 
1981). Estudos de manejo de resistência a fenilamida têm ganhado 
importância e dependem da aplicaão de misturas de fenilamidas 
primariamente com o etilenobisditiocarbamato mancozeb (Dowley, 1994; 
Köller, 1991). Mesmo assim, tais misturas perdem seu valor terapêutico sob 
altos níveis de resistência a patógenos, porque o mancozeb é insificiente para 
o controle efetivo de doenças. Outro método de manejo de resistência foi a 
utilização de oxadixil em uma mistura tripla com mancozeb e cimoxanil. Esta 
mistura tem sido utilizada para o controle de isolados resistentes a fenilamida 
(Grobsky & Gisi, 1987). Até então, o controle de doenças causadas por 
Oomicetos do solo não foram afetadas pela resistência à fenilamidas (Köller, 
1998). 
 
 
INIBIDORES DA BIOSÍNTESE DE ESTEROL 
 
Dodemorfo, um derivado de morfolina, foi o primeiro membro dos 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 51 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
fungicidas que inibem a biosíntese do ergosterol, introduzido em 1967. Na 
mesma época, vários derivados de imidazole e pirimidinas foram patenteados 
em muitos países. Um derivado de piperazina foi patenteado em 1968, e o 
derivado de pyrimidene, butiobate, foi introduzido em 1970 (Kuck et al., 
1995). 
Fungicidas que previnem a biosíntese do esterol foram analisados 
dentro de uma gama de diferentes grupos por diferentes autores (Kapteyn, 
1993). Eles foram classificados em dois grupos denominados de azoles e seus 
análogos em morfolinas (Roberts & Hutson, 1999), enquanto Köller (1998) os 
classificou como inibidores da dimetilação do esterol e de morfolinas. 
Fungicidas que previnem biosíntese de esterol são classificados de 
várias maneiras e os imidazoles e os triazoles são os membros mais 
significativos, pois possuem um espectro maior de atividade. Estes dois 
grupos incluem fungicidas utilizados na agricultura além de substancias 
altamente efetivas utilizadas na medicina e na medicina veterinária (Kapteyn, 
1993; Scheingflug & Kuck, 1987; Schwinn, 1983). Piparazinas, pirimidinas, 
piridinas e morfolinas são menores (Kapteyn, 1993; Köller, 1998). Inibidores 
de biosintese de esterol incluem muitos fungicidas que são efetivos em amplo 
espectro no controle de doenças de plantas, como ferrugens, os oídios e os 
carvões causados por Ascomicetos, Deuteromicetos e Basidiomicetos. 
Entretanto, estes químicos são inativos contra Oomicetos. Como todos são 
sistêmicos, eles tem vantagens significantes e podem ser transportados para 
partes novas de plantas em crescimento, que ainda não foram tratadas (Köller, 
1998; Roberts & Hutson, 1999; Schwinn, 1983). 
Os inibidores de biosíntese do ergosterol e fungicidas que estão 
incluídos são sumarizados abaixo (Delp, 1988; Köller, 1998; Kuck et al., 
1995; Schwinn, 1983). 
Piperazinas (triforine); Piridinas (butiobate, pirifenox); 
Pirimidinas(triarimol, nuarimol, fenarimol) ; Imidazoles (imazalil, prochloraz, 
triflumizole); 
Triazoles (triadimefon, triadimenol, bitertanol, propicanazole, 
diclobutrazole; flusilazole, flutriafol, penconazole, diniconazole, 
hexaconazole, miclobutanil, ciproconazole, tebuconazole); Morfolinas ( 
tridemorfo, dodemorfo, fenpropimorfo, fenpropidine) . 
Outro grupo de inibidores da biosíntese do esterol foi introduzido 
recentemente, os triazolintionas, que inclui o proticonazole, fungicida de 
amplo espectro (Mauler-Machnik et al., 2002). 
Existem diferenças estruturais entre fungicidas que previnem a 
biosíntese do esterol, mas estes, compartilham uma propriedade na presença 
de triazole, imidazole ou anel morfolina. Fungicidas como a piperazina, a 
piridina, o imidazole e triazoles inibem a biosíntese do esterol e possuem 
estabilidade terminal e hidrolizada, com fracaspropriedades básicas. Apesar 
52 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
de sua baixa solubilidade em água, eles são altamente solúveis em solventes 
orgânicos e, geralmente, tem baixa pressão de vapor (Roberts & Hutson, 
1999). A baixa pressão de vapor é suficiente para permitir que o imazalil iniba 
muitos patógenos em plantas (Van Gestel et al., 1981). Outros grupos que 
possuem substitutos do fenil tem atividades biológicas mais duráveis ou mais 
fortes. Enquanto os compostos de morfolina são bastante estáveis contra a 
decomposição hidrolítica, eles são sensiveis a decomposição fotolítica e o 
metabolismo no solo, nas plantas ou em animais (Roberts & Hutson, 1999). 
 
MODO DE AÇÃO 
 
Como o nome indica, o modo de ação dos fungicidas inibidores de 
biosíntese do esterol está na biosíntese do esterol do fungo. Ergoesterol é o 
esterol predominante em uma vasta maioria de Ascomicetos, Basidiomicetos 
e Deuteromicetos, embora não seja o esterol predominante nas ferrugens e nos 
oídios. Estes fungos contém outro esterol o C14-desmetil. Os oomicetos são 
incapazes de sintetizar esteróis ou não o requerem para o crescimento vegetal, 
portanto, são insensíveis a estes fungicidas esteróis são parte de processos 
vitais como funções de membranas, regulação de atividades estruturais ou 
síntese de hormônios esteroide em fungos (Burden et al., 1989; Köller, 1992). 
Todos esteróis são sintetizados através do ácido acético, ácido 
mevalonico e esqualeno. O primeiro produto na cadeia de transformação é o 
lanosterol, que se transforma em ergosterol de duas formas diferentes em 
leveduras e em fungos filamentosos. Inicialmente, o grupo metil entra na 
posição C-24 de lanosterol formando 24-metildihidrolinasterol (eburicol) em 
filamentos de fungos. Posteriormente, o grupo metil é removido da posição C-
14. Esta reação é citocromo P450-dependente. A enzima relacionada com esta 
reação é citrocromo P450-ligação de esterol 14-demetilase (citocromo 
P45014DM). O produto revelado como resultado da dimetilação é o 4,4-dimetil-
ergosta-8, 14, 24 (28)-trienol. Após 14, 15-dupla ligação serem degradados, 
dois grupos metil na posição C-14 são removidos e finalmente o ergosta-8, 24 
(28)-dienol (fecosterol) é formado. Esta trajetória é diferente em fungos e 
leveduras, no qual 8, 9-dupla ligação de fecosterol são izomerizedos para 7, 8-
double bond. Em conseqüência, ergosterol é sintetizado pela introdução de 5, 
6-dupla ligação e 22, 23-dupla ligação e a degradação de 24, 28-dupla ligação 
(Kapteyn, 1993; Köller, 1992; Siegel, 1981). 
A biosíntese de ergosterol é inibida em várias fases através de 
substancias químicas que previnem a biosíntese do esterol. Certos inibidores 
da biosíntese do esterol são utilizados na medicina humana e veterinária. Se 
seu uso na agricultura for levado em consideração, as pirimidinas, as 
piridinas, os imidazoles e os triazoles são fungicidas que compartilham o 
Fungicidas: modos de ação e resistência. Parte 2. – 53 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
mesmo modo de ação. São conhecidos como os membros mais importantes 
dos fungicidas que previnem a biosíntentese do esterol e são conhecidos como 
inibidores de dimetilação. O ergosterol é normalmente sintetizado a partir dos 
precursores 24-metilenodihidrolanosterol. No primeiro passo da biosíntese, o 
grupo metil é removido da posição –14, e a demetilase responsável por esta 
conversão foi identificada como um citocromo específico sistema P450. 
Todos os inibidores da biosíntese do esterol (IBEs) contém um nitrogênio no 
anel aromático, a dimetilação específica do esterol na posição –14 é inibida 
pela ligação deste nitrogênio com um átomo de ferro porfirina essencial ao 
citocromo P450. Este nitrogênio essencial em fungicidas IBEs se liga ao sitio 
da enzima ativa, normalmente ocupado pelo precursor metilizado do esterol. 
Na presença de IBEs , os precursores do esterol com grupos metil na posição 
–14 se acumulam e perturbam as funções normais da membrana (Buchenauer, 
1977; Fuchs & De Waard, 1982; 1998; Siegel, 1981). Embora esta classe de 
fungicidas tenha baixa atividade contra a germinação de esporos, tem alta 
atividade contra a extenção do tubo germinativo (Fuchs & De Waard, 1982). 
As morfolinas inibem a biosíntese de esterol dos fungos, no entanto 
seu modo de ação é diferente dos IBEs Embora sejam dependentes do inibidor 
em diferentes graus, a biosíntese do ergosterol é afetada em duas etapas 
diferentes. A primeira etapa da inibição é imediatamente adjacente ao sitio 
alvo do IBES. A dimetilação de lanosterol leva a uma ligação dupla na 
posição –14, que depois é reduzida por um esterol 14-redutase. Esta redutase 
é inibida pelas morfolinas. A Segunda etapa, a enzima alvo inibida por 
morfolinas é a isomerase C-8 esterol, envolvido no reagrupamento de uma 
ligação dupla nas ultimas etapas da biosíntese do esterol (Köller, 1998). 
Os fungicidas que previnem a biosíntese do esterol também são 
efetivos em eventos bioquímicos das plantas. Inibidores da biosíntese do 
esterol tem atividades que previnem o crescimento em mono e dicotiledoneas 
(Shive & Sisler, 1976; Sisler et al., 1984). Esta propriedade é útil como 
inibidores de crescimento, como o paclobutrazol, em lavouras (Hedden & 
Graebe, 1985; McDaniel, 1983). Vários fungicidas destes grupos, excluindo 
morfolinas, tem efeitos colaterais na síntese de esteróis da planta e de ácido 
giberélico (Benveniste & Rahier, 1992; Sisler et al., 1984). 
 
RESISTÊNCIA 
 
Patógenos podem adquirir resistência rapidamente em condições de 
laboratório contra fungicidas que inibem a biosíntese do esterol (Fuchs & De 
Waard, 1982). Entretanto, a resistência destes fungicidas in vivo apareceu em 
oídio muito tempo depois de sua introdução e ocorrem lentamente (De Waard 
et al., 1986; Ohtsuka et al., 1991; Schepers, 1985). Schepers (1985), registrou 
uma relação entre o nível de resistência de raças de oídio em pepeinos e a 
54 – Nafiz Delen e Necip Tosun 
 
RAPP – Volume 12, 2004 
freqüência de aplicação de fungicidas. Mais tarde, raças de S. fuliginea com 
alta resistência foram isoladas em países do Mediterrâneo (Huggenberger et 
al., 1984). Em 1980, triadimefon foi o primeiro fungicida IBEs registrado na 
Turquia, posteriormente, outros fungicidas IBEs foram registrados. De acordo 
com estudo conduzido de 1991 a 1993, enquanto muitos isolados de A. solani 
em tomate eram sensíveis ao flusilazole, os valores ED50 de certos isolados 
coletados no ano de 1993 tinham sensibilidade que variava de 10 g/ml a 30 
g/ml (Delen et al., 1994). A freqüencia de resistência dos isolados aos IBE 
em Podoshaera xanthii, agente causal do oídio em abóboras, subiu de 3% em 
1993 até 80 % em 1996 em Nova Yorque (McGrath & Shishkoff, 2001). 
Vários genes com efeitos aditivos controlam a resistência aos IBEs. 
O número destes genes é presumido como finito (Knauf-Beiter et al., 1995). 
Sendo este fato verdadeiro, todos os genótipos de uma população patogênica 
conteriam todos os possíveis genes de resistência aos IBEs. Atualmente, 
vários IBEs estão sendo utilizados com sucesso, provavelmente devido aos 
bons efeitos das doses usadas (Köller et al., 1997). A resistência aos 
benzimidazóis se desenvolveu rapidamente em muitos casos, enquanto que a 
resistência a IBEs se desenvolveram lenta e gradualmente. A diferença entre 
IBEs e os benzimidazóis está relacionada com a diferença da resposta de 
populações patogênicas à pressão de seleção de cada classe de fungicidas e, 
finalmente, aos mecanismos moleculares de resistência que funcionam em 
populações de fungos (Köller, 1998). 
Mecanismos de resistência e genética relevantes à fenótipos 
resistentes a IBEs obtidos