Câncer de Pâncreas

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UNIVERSIDADE SALGADO DE OLIVEIRA
 CURSO DE ENFERMAGEM
Adriana Lima
Isa Carla Alves Aragão
Jamile Cristina Teixeira Belom
Lidiane Santos da Mota
Tais Almeida de Jesus
CÂNCER DE PÂNCREAS
Salvador
2011
Adriana Lima
Isa Carla Alves Aragão
Jamile Cristina Teixeira Belom
Lidiane Santos da Mota
Tais Almeida de Jesus
CÂNCER DE PÂNCREAS
Projeto apresentado às disciplinas de Anatomia, Bioética, Bioquímica, Genética e Seminários Temáticos do curso de Enfermagem da Universidade Salgado de Oliveira – UNIVERSO como parte dos requisitos para conclusão das Disciplinas.
Orientador (es): Prof.ª Geruza Ceita, Prof.ª Magda Dantas e Prof.º Victor Uchôa.
Salvador
2011
SUMÁRIO
 
	
Introdução ...................................................................................4
2. Fatores Etiológicos .......................................................................4
Patogênese Molecular ....................................................,............5
Sinais e Sintomas Clínicos .............................................................5
História Natural e Padrões de Progressão do Tumor ......................6
Estadiamento ...................................................................................7
Importância dos Estudos Diagnósticos Pré-Tratamento ................8
Biópsia Pancreática ..........................................................................9
Pancreato-Duodenectomia ............................................................10
Terapêutica Adjuvante ...................................................................11
10.1 Quimiorradioterapia Pós-Operatório (Adjuvante) ...............11
 Quimiorradioterapia Pré-Operatória (Neodjuvante) ...................12
 Tratamento da Doença Localmente Avançada ............................13
 Tratamento de Doença Metastática e Recorrente .......................15
 Tipos Cânceres de Pâncreas ..........................................................15
Tumores Exócrinos do Pâncreas ............................................16
Adenocarcinoma Ductal ........................................................17
Tumores Císticos Mucinosos .................................................18
Tumores Mucinosos Intraductais ..........................................19
Tumores Císticos Serosos ......................................................20
Tumores de Células Acinares .................................................21
Tumores de Células Acinares .................................................22
Pancreatoblastoma ................................................................23
 Tumores de Pâncreas Endócrinos .................................................24
Apudomas do Pâncreas Endócrino ........................................25
Insulinoma .............................................................................26
Glucagonoma .........................................................................27
Gastrinoma .............................................................................29
Vipoma ..................................................................................30
Somatostatinoma ..................................................................31
Tratamento da Doença Metastática .....................................32
Conclusão ..........................................................................................33
Referência ....................................................................................................44
Anexos
Resumo
O trabalho de pesquisa interdisciplinar realizado na Universo/Salvador/BA por estudantes do curso de Enfermagem, sobre o câncer de pâncreas, seu conceito, epidemiologia, morfologia, fatores de risco, manifestações clínicas, aspectos bioéticos. Os cânceres de pâncreas são raros antes dos 30 anos e mais comum aos 60 anos de vida. Representam 3% de todos os cânceres e 5% de óbito por carcinoma. A mais forte influência ambiental é o fumo, que se acredita duplicar o risco do câncer pancreático. Consumo de uma dieta rica em gorduras também foi implicado. Pancreatite crônica e diabetes mellitus foram ambos associados com o risco aumentado de câncer pancreático.O Câncer de Pâncreas pode ser classificado em exócrino ou endócrino. O câncer exócrino do pâncreas mais comum é o adenocarcinoma ductual, o tumor tende a ser insidioso, manifestando-se tardiamente por dor abdominal, perda de peso e icterícia. Compromete indivíduos do sexo masculino, é mais comum em negros. O prognóstico é muito ruim. Sobrevida de 5 anos ocorre em apenas 5% dos casos. O câncer endócrino do pâncreas também, chamado de APUDOMAS ou tumores das ilhotas de Langerhans são pouco frequentes, o mais comum é o Insulinoma, tumor solitário é geralmente pequeno, encapsulado, vermelho-acastanho. Ocorre em adultos e incide igualmente em ambos os sexos. É diagnosticado através da tríade de Whipple que consistia em sintomas como hipoglicemia associados ao nível de glicose diminuída, com o alívio após ingestão de glicose. O tratamento escolhido é a ressecção cirúrgica que promove a normalização da glicemia. 
Palavras-chave: câncer de pâncreas, carcinoma, câncer endócrino, câncer exócrino, adenocarcinoma ductual, apudomas, insulinoma.
Introdução
O câncer de pâncreas ainda é um grande problema não-solucionado de saúde, que afeta mais de 185.000 pessoas a cada ano no mundo todo. O câncer pancreático é a quarta maior causa de morte relacionada ao câncer tanto entre homens quanto em mulheres (depois dos cânceres de pulmão, cólon e mama) e é responsável por 5% de todas as mortes ligadas ao câncer. Em 2003, o adenocarcinoma do pâncreas respondia por aproximadamente 30.000 mortes nos Estados Unidos. Caracterizam-se pela disseminação vascular e linfática precoce para fígado, peritônio, pulmões e linfonodos regionais. Metástases subclínicas no fígado já estão presentes na maioria dos pacientes no momento do diagnostico. Mesmo quando os achados dos estudos por imagem estão normais. Devido à dificuldade no diagnostico, à agressividade dos cânceres pancreáticos e a falta de processos terapêuticos sistêmicos eficazes, apenas 1-4% dos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas sobrevive cinco anos após o diagnostico. Essas estatísticas aviltantes criaram uma nova onda de entusiasmo pela pesquisa básica, por métodos de diagnostico e estadiamento mais precisos e por um melhor desenvolvimento de ensaios clínicos na luta contra esse tipo de câncer. Todos os médicos que lidam com o adenocarcinoma devem incentivar a participação do paciente em medidas terapêuticas buscadas em protocolos, quando possível.
Fatores Etiológicos
Vários Fatores ambientais de riscos importantes já tiveram sua atuação na etiologia do câncer pancreático investigada. O fumo é o fator de risco mais bem estabelecido. As neoplasias pancreáticas podem ser induzidas em animais pela administração de longo prazo de N-nitrosaminas especificas do tabaco ou pela administração parental de outros compostos N-nitrosos. Esses carcinógenos são metabolizados em eletrófilos que reagem rapidamente com o DNA. Levando a erros na codificação e à ativação de oncogenes específicos como K-ras, vários estudos de casos-controle e coortes relataram um risco aumentado de câncer pancreático em fumantes, tanto nos Estados Unidos quanto na Europa, e as estimativas atuais sugerem que aproximadamente 30% dos casos devam-se ao tabagismo. Estudos recentes que exploraram o relacionamento dose-resposta mostraram que o risco de câncer pancreático cresce conforme aumenta a quantidade e a duração do hábito de fumar, e que a interrupção de longo prazo do tabagismo (mais de dez anos) reduz o risco em aproximadamente 30%, em relação ao risco de fumantes atuais. A aplicação de técnicasepidemiológicas moleculares que estão hoje em desenvolvimento para o câncer de pulmão pode fornecer uma especificidade maior na ligação da exposição ao tabaco com o desenvolvimento de câncer pancreático, facilitando talvez o estudo de estratégias quimiopreventivas.
Ao longo dos últimos dez anos, muitos fatores nutricionais foram implicados no desenvolvimento do câncer pancreático. De modo geral, o grande consumo de gordura e carne eleva o risco, e as dietas ricas em frutas, legumes e verduras o reduzem. Essas observações clínicas são sustentadas por estudos laboratoriais em modelos animais, nos quais dietas em gordura e colesterol demonstraram promover a carcinogênese pancreática. A redução nas taxas de câncer pancreático foi associada ao alto consumo de legumes e verduras, frutas cítricas, fibras e vitamina C. A associação de dietas ricas em frutas cítricas ao risco reduzido de câncer pancreático é especialmente interessante, dada a observação recente de que o limoneno, um produto natural encontrado em frutas cítricas, é um inibidor potente da oncoproteína K-ras.
Há muito tempo suspeita-se de uma associação entre a pancreatite e o risco aumentado de câncer pancreático, embora a magnitude desse risco permaneça indeterminada. Estudos clínicos sugeriram que formas crônicas de pancreatite, especialmente as acompanhadas por calcificações, estão associadas mais perto ao desenvolvimento subseqüente de câncer. Os cálculos de uma estimativa geral do risco atribuível à população sugeriram que a pancreatite crônica pode explicar até 5% de câncer pancreático. A forma hereditária da pancreatite, no entanto, está associada a um risco muito maior de câncer pancreático; o risco nos indivíduos afetados é de 40% até os 70 anos de idade, ou 50-60 vezes maior que o esperado. A pancreatite hereditária tem um padrão autossômico dominante de transmissão, com penetração de 80%. O inicio dos sintomas costuma ocorrer até os 40 anos de idade, mas pode acontecer antes dos 5 anos. Estudos anatomopatológicos e de biologia molecular recentes sugerem fortemente que mutações no gene do tripsinogênio catiônico têm uma atuação importante nas formas de pancreatite hereditária e talvez na adquirida, elevando, dessa forma, o risco de câncer pancreático. Para evitar a autodigestão, as enzimas pancreáticas são secretadas como proenzimas inativas. Dentro do lúmen intestinal, o tripsinogênio é hidrolisado em tripsina (ativa); a tripsina, então ativa as enzimas pancreáticas remanescentes. Há múltiplos mecanismos de defesa para evitar a ativação prematura da enzima, incluindo a presença de um sitio de clivagem da tripsina catiônica dentro da molécula de tripsinogênio. Se a tripsina for ativada dentro da célula acinar pancreática, esse mecanismo de feedback deve inativar o tripsinogênio descontrolado. Na pancreatite hereditária, uma única substituição de aminoácido inativa o sitio de clivagem da tripsina catiônica, provocando a ativação descontrolada e a autodigestão pancreática.
Além da pancreatite hereditária, já se relatou a incidência aumentada de câncer pancreático em várias síndromes genéticas. Até 10% dos pacientes com câncer pancreático familiar (dois parentes em primeiro grau afetado) podem ter uma mutação germinal no gene BRCA2. Este é um gene supressor de tumor envolvido na restauração de quebras de fita de DNA. Mutações germinais no p16 estão associadas com a síndrome dos nevos atípicos múltiplos do melanoma familiar, e indivíduos com essa mutação podem ter um risco de câncer pancreático ate 20 vezes maior que a população em geral. O câncer hereditário de cólon sem polipose é causado por mutações em genes de restauração em erros de combinação como hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hMSH6. Já se relatou que famílias com câncer hereditário de cólon sem polipose têm incidência aumentada de câncer pancreático, além de seu risco já conhecido para o câncer colorretal e de endométrio. A síndrome de Peutz-Jeghers também pode ser associada ao risco aumentado de câncer pancreático. A síndrome de Peutz-Jeghers é causada por mutações no gene supressor de tumor LKB1/STK11 no cromossomo 19p13, e caracteriza-se por pólipos hamartomatosos no trato gastrointestinal e por máculas pigmentadas nos lábios e dedos. Por fim, relatos de caso e estudos epidemiológicos sugerem a possibilidade de agregações familiares do câncer pancreático fora do contexto dessas síndromes familiares raras. Um estudo de caso-controle estimou que 3% dos cânceres pancreáticos tenham origem hereditária. Um estudo recente de 150 famílias com câncer pancreático familial presumido indicou que parentes de tais pacientes têm um risco significativamente aumentado de desenvolver essa neoplasia. A continuidade dos estudos com esses pacientes e suas famílias pode fornecer novas informações sobre as anormalidades genéticas moleculares cruciais que provocam o câncer pancreático familial. Essas informações são necessárias para desenvolver estratégias eficazes para a detecção precoce e a quimioprevenção.
Patogênese Molecular
Estudos utilizando tecidos tumorais pancreáticos humanos arquivados e linhagens celulares do câncer pancreático humano identificaram um numero crescente de anormalidades genéticas características. Esses estudos revelaram mutações pontuais especificas no códon 12 do gene K-ras em 75-90% nos espécimes de adenocarcinoma pancreático. O gene K-ras, do cromossomo 12, é o oncogene ativado co mais freqüência nos cânceres pancreáticos. Mutações alteram a capacidade da GTPase intrínseca de hidrolisar GTP em GDP, resultando no fato de a proteína Ras permanecer na forma ativa, ligada à GTP. As proteínas Ras são essenciais para a transdução dos sinais promotores de crescimento dos receptores de tirosina quinase da superfície celular para as vias intracelulares envolvidas na diferenciação e na proliferação celular. Assim, a ativação constitutiva dessas proteínas resulta no crescimento celular descontrolado.
Alterações genéticas adicionais já foram descritas no câncer pancreático humano, denominadas, de modo adequado, deleções no câncer e (DCP). Entre esses candidatos a genes supressores de tumor o DCP1/2, no cromossomo 13q (a região do gene BRCA2), o DCP3 (p16/MTS-1), no cromossomo 9p, e o DCP4, no cromossomo 18q. A proteína p16 pertence a uma classe de proteínas inibidoras de quinase ciclinadependentes (CDK), incluindo p21/WAF1/Cip 1). A proteína p16 inibe CDK4 e CDK6, que agem normalmente fosforilando a proteína Rb1. A fosforilação de Rb1 resulta na transcrição de genes que promovem a progressão do ciclo celular (transição G/S). A inativação de p16, portanto, leva ao crescimento celular desregulado. A inativação de p16 ocorre em 95% dos xenoenxertos pancreáticos humanos. O DCP4 (Smad4) é um gene supressor de tumor cuja proteína funciona como fator de transcrição na via de tradução de sinais mediada pelo receptor do fator transformador de crescimento beta (FTL-beta). Já foi demonstrado que a via de sinalização do FTL-beta está envolvida na regulação do crescimento celular epitelial e na promoção da diferenciação de determinados tipos de células. Acredita-se que o FTL-beta exerça seus efeitos sobre a proliferação e a diferenciação celular pela indução de inibidores de CDK, especificamente p21/WAF1/CIP 1 e p15nk4, que, segundo se acredita, são mediados por Smad 4. Com base na freqüência da observação das mutações em K-ras, p53, p16 e DCP-4, sugeriu-se um modelo da carcinogênese pancreática pelo qual o clone maligno evolui a partir de células controladas por um oncogene dominante (K-ras), com a desregulação subseqüente do crescimento celular, principalmente pelo controle anormal do ciclo celular, que resulta de mutações em p53, p16 e/ou DCP-4.
Sinais e sintomas clínicos
A ausência de sinais e sintomas clínicos óbvios retarda o diagnostico do câncer pancreático na maioria dos pacientes. A icterícia, decorrente da obstrução biliar extra-hepática, está presente em aproximadamente 50% dos pacientes no momento do diagnostico e costuma estar associada a um estágio menos avançado dadoença do que outros sinais e sintomas. Tumores pequenos da cabeça pancreática podem obstruir a porção intrapancreática do ducto biliar, fazendo o paciente procurar atendimento médico quando o tumor ainda não é metastático e tem potencial para ressecção. Na ausência da obstrução biliar extra-hepática, poucos pacientes se apresentam com a doença localizada e com potencial de ressecção. A dor típica do câncer pancreático localmente avançado é praticamente constante, de origem visceral, localizada na região do meio e do alto das costas. A dor deve-se à invasão do plexo celíaco e mesentérico pelo tumor. Uma dor gástrica vaga e intermitente ocorre em alguns pacientes, e sua etiologia está menos esclarecida. Fadiga, emagrecimento e anorexia são comuns, mesmo na ausência de obstrução mecânica da saída gástrica. A insuficiência exócrina pancreática resultante da obstrução do ducto pancreático pode resultar na má-absorção e na esteatorréia. Embora a má-absorção e alterações leves na freqüência da evacuação sejam comuns, a diarréia é pouco freqüente. A intolerância à glicose está presente na maioria dos pacientes com câncer pancreático. Embora o mecanismo exato da hiperglicemia permaneça desconhecido, está presentes a alteração na função das ilhotas e problemas na sensibilidade dos tecidos à insulina.
História Natural e Padrões de Progressão do Tumor
O câncer pancreático se dissemina rapidamente para os linfonodos regionais, e as metástases subclínicas no fígado estão presentes na maioria dos pacientes no momento do diagnostico, mesmo quando os achados dos estudos de imagem são normais. A sobrevida depende da extensão da doença e do estado geral no momento do diagnostico. Classifica-se melhor a extensão da doença como: ressecável, localmente avançada ou metastática. Os pacientes submetidos à ressecção cirúrgica para o adenocarcinoma localizado não-metástatico da cabeça pancreática têm uma taxa de sobrevida de longo prazo de aproximadamente 15-20%, e sobrevida média de 15-24 meses. No entanto, ainda é comum que haja recorrência da doença depois de uma pancreato-duodenectomia potencialmente curativa. A recorrência local ocorre em até 85% dos pacientes submetidos apenas à cirurgia, devido ao estadiamento pré-operatório impreciso, a técnicas operatórias ruins e a não administração de todos os componentes de uma terapia multimodal. Com um controle locorregional melhor da doença, a metástase de fígado torna-se a forma dominante de recorrência do tumor, e ocorre em 50-70% dos pacientes depois do tratamento combinado de potencial curativo.
Os pacientes com doença localmente avançada e não-metástatica têm sobrevida média de 6-10 meses. Demonstrou-se vantagem na sobrevida para pacientes com doença localmente avançada que foram tratados com a quimiorradiação baseada em 5-fluororacil (5-FU), em comparação com a ausência de tratamento ou com a radioterapia isolada. Os pacientes com doença metastática têm sobrevida curta (3-6 meses), cuja duração depende da extensão da doença e do estado geral.
Estadiamento
O sistema preposto na sexta edição da classificação TNM da União Internacional Contra o Câncer (UICC) e de Comitê Norte-Americano Conjunto para o Câncer (AJCC). Como uma maioria dos pacientes com câncer pancreático é submetida à ressecção cirúrgica do órgão (e dos linfonodos adjacentes), desenvolveu-se uma classificação TNM única que se aplica tanto ao estadiamento clínico como anatomopatológico. A classificação T foi modificada em relação à quinta edição, passando a refletir um sistema clinicamente mais relevante, buscando tanto na avaliação pré-operatória da ressecablidade por tomografia computadorizada quanto na avaliação anatomopatológica final do espécime ressecado. Os tumores pancreáticos são considerados não - ressecáveis (T4) quando não podem ser separados (em imagens de tomografia computadorizada de alta qualidade) das grandes estruturas arteriais adjacentes (eixo celíaco ou artéria mesentérica superior). Seria incomum, para um câncer pancreático exócrino, exibir extensão tumoral local para o retroperitônio ou para órgãos adjacentes, o que impediria a ressecção cirúrgica, na ausência de envolvimento arterial. O comprometimento pelo tumor das veias mesentérica superior ou porta classifica-o como T3 na nova classificação T; esses tumores são considerados ressecáveis em alguns centros, e há poucos dados sobre o valor prognostico da invasão venosa. A diferença entre T3 e T4 Reflete a distinção entre tumores pancreáticos primários potencialmente ressecáveis (T3) e localmente avançados (T4), sendo que ambos demonstram evidencia radiográfica ou patológica de extensão tumoral extrapancreática.
Na quinta edição da classificação UICC/ AJCC, os pacientes tumores primários T3 não ressecáveis eram considerados pacientes de doença em estádio II (a situação dos linfonodos era desconhecida porque não havia sido realizada ressecção cirúrgica); mas um paciente com tumor primário de 1 cm e um linfonodo regional positivo, que tivesse se submetido à pancreato-duodenectomia, seria classificado como paciente de câncer em estagio III. Em geral, os pacientes com câncer pancreático N1 totalmente ressecados (RO ou R1) têm uma sobrevida maior em comparação aos pacientes com doença avançada (não-ressecável) ou metastáticos. Assim, na sexta edição da classificação UICC/AJCC, o estagio III foi reservado aos pacientes com câncer não-ressecável e localmente avançado.
Critérios padronizados semelhantes são necessários para análise anatomopatológica de espécimes da pancreato-duodenectomia, para permitir a interpretação precisa das estatísticas de sobrevida. No Centro de Câncer M. D. Anderson da Universidade do Texas (MDACC), o cirurgião e o patologista avaliam cada espécime primeiro pelo exame de corte por congelação da margem de ressecção do ducto biliar comum e da margem de transecção pancreática. Uma margem positiva no ducto biliar ou pancreática é tratada com a re-ressecção. A margem retroperitoneal é definida como a margem de partes moles diretamente adjacentes a 3 ou 4 cm da artéria mesentérica superior proximal, e avaliada pelo exame anatomopatológico de rotina. A margem retroperitoneal tem de ser marcada no momento da avaliação visual do espécime; a identificação dessa margem de ressecção não é possível depois da conclusão do exame macroscópico do espécime. A margem retroperitoneal é o local mais freqüente de positivação da margem depois da pancreato-duodenectomia, e uma análise precisa dessa margem é essencial na realização de estudos de evolução, sendo a duração da sobrevida ou o controle local do tumor os objetivos finais primários do estudo. Amostras de varias áreas de cada tumor, incluindo a interface entre o tumor e tecidos adjacentes não-envolvidos, são submetidos ao exame histológico após inclusão em parafina (5-10 blocos). A avaliação anatomopatológica final dos cortes permanentes inclui a descrição da histologia e da diferenciação do tumor, a avaliação macro e microscópica do tecido de origem (pâncreas, ducto biliar, ampola hepatopancreática ou duodeno); e análises do diâmetro transversal máximo do tumor, da situação dos linfonodos e da presença ou ausência de invasão perineural, linfática e vascular.
Importância dos Estudos Diagnósticos Pré-Tratamento
Se o tumor primário não puder ser totalmente ressecado, a cirurgia (pancreato- duodenectomia) não oferece vantagem na sobrevida. Esse é o motivo da necessidade de imagens radiográficas pré-operatórias precisas. Com o uso da tomografia computadorizada tradicional, menos de 50% dos pacientes submetidos à operação para a pancreato-duodenectomia programada têm seus tumores removidos de forma bem-sucedida; no restante dos pacientes acaba-se descobrindo terem metástases não suspeitadas no fígado ou peritoneo, ou extensão local do tumor até os vasos mesentéricos. Os pacientes nos quais se descobre na laparotomia que têm doenças não-ressecável não ganham nenhum beneficio quanto à sobrevida com a cirurgia; ainda assim, a laparotomia resulta numa taxa de morbidadepré-operatório de 20-30%, numa internação hospitalar media de 14-20 dias e mediana de sobrevida pós-cirurgia de apenas 6 meses. Além disso, nos pacientes cujos tumores são ressecados com margens macroscopicamente positivas, a sobrevida é menos de um ano, em nada diferente da sobrevida obtida com a quimioterapia paliativa em casos com doença localmente avançada e não-ressecável. Portanto, ao contrario do que ocorre no caso de pacientes selecionados com câncer colorretal ou gástrico, não há dados que sustentem a resseção paliativa (com margens positivas) para o adenocarcinoma do pâncreas.
Nosso esquema diagnostico recomendado, baseado na tomografia computadorizada de alta definição. Determina-se que o paciente tem doença localmente avançada e não-ressecável quando há evidencias claras, nas tomografias computadorizadas, da extensão do tumor para a artéria mesentérica superior ou para o tronco celíaco, ou oclusão da confluência das veias mesentérica superior e porta. A precisão da tomografia computadorizada na previsão da não-ressecabilidade está bem estabelecida; a tecnologia atual eliminou o uso da laparotomia para avaliar a ressecabilidade local do tumor. Se uma massa de baixa densidade não for vista nas imagens de tomografia computadorizada, os pacientes são submetidos ao ultra-som endoscópico diagnostico e, se necessário, à colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPREE). A obstrução maligna da por ção intrapancreática do ducto biliar comum é caracterizada pela imagem do duplo ducto (obstrução proximal dos ductos biliar comum e pancreático), que poder ser diferenciado com precisão da coledocotilíase e do estreitameto longo e liso observado na pancreatite crônica. Para evitar a colangite em pacientes que se submetem á colagiografia diagnostica no caso de obstrução biliar extra-hepática, “stents” endoscópios são colocados de rotina.
A avaliação pré-operatória precisa da responsabilidade aumenta as taxas dessa e minimiza a positivação de margem de ressecção. Um equívoco comum na cirurgia pra o tumor pancreático é a noção de que a ressecabilidade é determinada com mais precisão pela laparotomia. Na verdade, a ressecabilidade é determinada de forma mais precisa, no pré-operatório, com estudos de imagem, não durante uma laparotomia ”explorada”. Os cirurgiões declaram um tumor como não-ressecável, durante a laparotomia, quando metástases hepáticas, implantes peritoneais ou, o que é mais comum, doença localmente avançada, são encontradas de forma imprevista. O termo localmente avançado costuma ser pouco esclarecedor, deixando o paciente, o médico oncologista e a radioterapêutica sem uma compreensão clara dos motivos pelos quais o tumor primário não foi ressecado. Taxas maiores de ressecabilidade são obtidas quando a tomografia de alta qualidade e bom contraste é associada a critérios pré-operatórios objetivos. Entre os critérios da tomografia computadoriza para a ressecabilidade então (1) a ausência de doença extrapancreática, (2) confluência prévia das veias mesentérica superior e porta e (3) ausência de e forem extensão direta do tumor para o tronco celíaco ou para a artéria mesentérica superior. Pacientes cujos tumores forem considerados não - ressecáveis por esses critérios radiográficos não são candidatos á ressecção de potencial curativo.
Em pacientes com doenças localmente avançada ou metastática é necessárias a cirurgia com fins paliativos. Vários estudos tentaram comparar a descompressão biliar operatórias e a colocação endoscopia de “stens” em pacientes com icterícia corrente de obstrução da porção intrapancreática do ducto biliar comum. As taxas altas de morbidade e mortalidade inicial e de internação mais prolongada associadas á derivação biliopancreático são contrabalançadas pela freqüência maior de readmissão hospitalar por oclusão recorrente do stent e colangite com a colocação andoscópica do mesmo. Os pacientes com metástases hepáticas ou ascite têm mediana de sobrevida de menos de 6 meses, o que faz colocação endoscópica de stent uma opção óbvia. Os pacientes com doença localmente avançada tratados com quimiorradiação têm mediana de sobrevida de 10-12 meses, com20% de sobrevida após 2 anos. Os pacientes em estado geral melhor no momento do diagnóstico, para a maioria dos pacientes, sobre o tempo de progressão da doença. É evidente que se gostaria de evitar a cirurgia (com sua morbidade e período freqüentemente longo de recuperação) em pacientes com doenças de evolução rápida. Da mesma forma, seria positiva a utilização de métodos duradouros de descompressão biliar em pacientes que devem sobreviver por mais de 6-9 meses. Assim, em pacientes com doença localmente avançada e não-metastática, é razoável realizar a colocação endoscópica de “stent” e reservar a derivação biliar operatórias (aberta ou laparoscopia) para os pacientes que sobreviverem tempo suficiente para sofrer oclusão recorrente de “stent”. As inovações na construção dos “stents” e o desenvolvimento do stent metal expansível de 10 mm melhoraram as taxas de manutenção de perviedade e são o motivo da aplicação mais generalizada dessa tecnologia.
Biópsia Pancreática
Para os pacientes que têm câncer pancreático supostamente ressecável ou periampolar, a maioria dos cirurgiões pancreáticos experientes acredita que a biópsia pancreática pré-operatória ou intra-operatória é desnecessária. No entanto, a maioria das ressecções pancreáticas não é realizada em centros de referencia regional ou em centros de excelência para o câncer. Uma revisão recente de 24.926 pacientes submetidos à pancreato-duodenectomia nos Estados Unidos revelou que 58% dos pacientes foram submetidos à cirurgia em hospitais rurais ou urbanos não-universitarios, onde a taxa de mortalidade operaria variou de 10,6% (urbanos não-universitarios) até 19% (rurais). Como a maioria dos pacientes é submetida à pancreato-duodenectomia com esse risco de mortalidade, muitos médicos (incluindo alguns cirurgiões) não estão dispostos a realizá-la na ausência do diagnostico histopatológico de malignidade. Apesar dos avanços em diagnósticos por imagem radiográfica, tal incerteza no diagnostico freqüentemente resulta em indecisão. Tal indecisão terapêutica costuma levar à cirurgia exploratória, durante a qual os cirurgiões freqüentemente tentam uma biopsia intra-operatória (causando complicações desnecessárias) ou julgam incorretamente um tumor pancreático primário como ressecável ou não-ressecável. O advento da aspiração com agulha fina (CPAAF) orientada por ultra-sonografia endoscópica (associada à tomografia computadorizada de alta qualidade e à colocação endobiliar de stent) permite que a fase diagnóstica seja separada da fase de tratamento. Os pacientes com suspeita de câncer pancreático ou periampolar podem ser estadiados com precisão com imagens de tomografia computadorizada; à obstrução biliar pode ser aliviada com a descompressão endobiliar e o diagnóstico estabelecido endoscopicamente com a aspiração com agulha fina guiada por ultra-som endoscópico. Os pacientes podem então ser orientados sobre as opções de tratamento disponíveis e os benefícios estabelecidos de curto e longo prazo e do encaminhamento para um centro regional com experiência em cirurgia pancreática.
Pancreato-Duodenectomia
O tratamento cirúrgico atual baseia-se procedimento da pancreato-duodenectomia como foi descrito em 1935 por Whipple et al. 1946, Waugh e Clagett, da clínica Mayo, descreveram uma modificação do procedimento em um tempo, levando-o a sua forma atual. Os objetivos da terapia cirúrgica descrito por Waugh e Clagett, não mudaram nos últimos 50 anos: (1) deve haver uma oportunidade razoável de cura, (2) o risco de morte não deve supera a perspectiva de cura e (3) o paciente deve ser mantido na condição mais normal possível.
	A taxa de mortalidade intra-hospitalar em 30 dias é de menos de 2%, para pancreato-duodenectomias realizadas em grandes centros de referências, por cirurgiões experientes. As taxas de mortalidade de outras instituições, em relatos recentes, incluindocentros universitários e hospitais do Departamento de Questões dos Veteranos dos Estados Unidos, variam de 7,8% até mais de 10%. Dados de Maryland, Nova York e Ontário, no Canadá, demonstraram que um número maior de pacientes está associado a mortalidade pós-cirúrgica menor. Os dados mais convincentes sobre a relação do numero de pacientes do hospital com a mortalidade Peri-operatória e a sobrevida de longo prazo após a pancreato-duodenectomia vêm da Escola de Dartmouth Birkemeyer e seus colegas estudaram 7.229 pacientes do Medicare, com mais de 65 anos, que foram submetidos à pancreato-duodenectomia em 1.722 hospitais entre 1992 e 1995. A população de estudo foi dividida em quatis de acordo com o movimento de pacientes do hospital; os centros de grande movimento foram definidos como os que realizavam cinco pancreato-duodenectomias por ano. Quarenta hospitais de grande movimento (2%) realizaram 1.541 (21%) das pancreato-duodenectomias . A taxa de mortalidade hospitalar foi de 11% em termos globais, de 4% nos hospitais de grande movimento e de 10-26% nos de movimento médios (de duas a cisnco pancreato-duodenectomias por ano) e pequeno (nenhum ou uma pancreato-duidenectomia por ano). Esses dados sugerem uma relação linear entre o volume cirúrgico e o resultado. Birkemeyer e seus colegas sugeriram que o encaminhamento dos pacientes de câncer pancreáticos para hospitais de grande volume poderia evitar. Potencialmente, mais de 100 mortos ao ano. A pancreato-duodenectommia é realizada com uma tecnologia de seis fases que enfaliza a remoção completa de todo o tecido à direita da artéria mesentérica superior e do tronco celíaco. A técnica defendida pelos autores foi publicada (veja referências) e ressalta a mobilização completa da veia mesentérica superior e a identificação visual da artéria mesentérica superior. A exposição da artéria mesentérica superior evita a lesão iatrogênica e garante a ligadura direta da artéria pancreato-duodenal inferior. As partes moles adjacentes de 3 a 4 cm da artéria mesentérica superior representam a margem retroperítonial. A positivação da margem pode ser resultante da disseminação do tumor ao longo das bainhas perineurais e nem sempre resulta da extensão direta do tumor primário.
A ressecção segmentar da veia mesentérica superior realizada quando o tumor está aderido á lateral da veia. Dados recentes confirmaram que pacientes adequadamente selecionados e que exigem a ressecção venosa no momento da pancreato-duodenectomia têm sobrevida igual à daqueles que são submetidos à pancreato-duodenectomia sem a ressecção venosa. É essencial para uma evolução favorável a seleção de pacientes (para pancreato-duodenectomia) que não tenham extensão tumoral para a artéria mesentérica superior ou para o tronco celíaco. O envolvimento venoso, na ausência da extensão tumoral retroperitoneal, é indicador da localização do tumor que da agressividade tumoral. Como a necessidade da ressecção venosa ocorre de forma inesperada em muitos pacientes, sendo descoberta apenas depois da transecção gástrica e pancreática, quando os procedimentos não-resseccianais já não são uma opção, os cirurgiões que realizam pancreato-duodenectomia devem estar familiarizados com técnicas vasculares padrão para a ressecção e a reconstrução da veia mesentérica superior e/ou da veia porta.
Depois da pancreato-duodenectomia, é realizada a reconstrução pancreática,biliar e gastrointestinal. O jejuno submetido à transecção é levado, através de uma pequena incisão no mesocólon transverso, para a esquerda dos vasos cólicos médios, e uma pancreato-jejunostomia término-lateral, em dois planos, ducto-mucosa,é, realizada. Às vezes se executa uma anastomose em ducto-mucosa primária. Conclui-se então uma anastomose biliar em plano único, seguida por uma gastro-jejunostomia pré-cólica término-lateral constituída em dois planos. Um tubo de jejunostomia alimentar é colocado (na maioria dos pacientes) com a técnica Witzel, e um ou dois drenos de sucção fechada são instalados na maior parte dos pacientes. A demora no esvaziamento gástrico é comum depois da pancreato-duodenectomia padrão, e pode ser mais freqüente com a preservação pilórica. A causa é multifatorial, mas isso se deve em grande parte à denervação do trato gastrointestinal superior durante a ressecção da cabeça pancreática, partes moles e nervos à direita da artéria mesentérica superior. Os sintomas de náusea, vômitos e plenitude pós-prandial resolvem-se dentro de duas a quatro semanas, em praticamente todos os pacientes. A colocação do tubo de jejunostomia durante a cirurgia permite aos pacientes receberem alta enquanto ainda recebem alimentação enteral. Além disso, a colocação do tubo evita gastos e a s potenciais complicações associados à hiperalimentação intravenosa em pacientes que requeiram hospitalização prolongada por causa de complicações peri-operatórias ou pós-operatórios.
 Terapêutica Adjuvante
10.1 Quimiorradioterapia Pós-Operatório (Adjuvante)
	A maior experiência em uma única instituição com a quimiorradiação pós-operatória adjuvante foi relatada por Sohn e seus colegas da Universidade Johns Hopkins. De 498 pacientes avaliáveis que se submeterem à pancreatectomia para adenocarcinoma, 366 (74%) receberam quimiorradiação adjuvante e 132 (26%) recusaram o tratamento adjuvante por “vários motivos”. A administração bem-sucedida da terapêutica adjuvante foi associada a melhora significativa na sobrevida (19 contra 11 meses; p < 0,0001). A mortalidade e morbidade extremamente baixas para a cirurgia pancreática na Universidade Johns Hopkins sugerem que 26% representa a porcentagem mínima de pacientes que não receberão tratamento adjuvante se uma estratégia pós-operatória for usada em outros centros com menos experiência. Vale notar que em todos os outros ensaios relatados previamente e em andamento (com exceção dos dados da Johns Hopkins) o registro do paciente aconteceu depois da recuperação da cirurgia; o numero de pacientes não encaminhados para a participação no ensaio (devido à recuperação lenta da cirurgia) não é conhecido.
Existem dados prospectivos disponíveis tanto do grupo de Estudo de tumores Gastrointestinais (GETGI) como da Organizado Européia para Pesquisa e Tratamento do câncer (OEPTC). O estudo randomizado do GETGI sobre a quimiorradiação (500 mg/m2 de 5-FU por 6 dias e radiação de 40 Gy) depois da pancreato-duodenectomia demonstrou uma vantagem da terapêutica multimodal na sobrevida em comparação com a ressecção isolada. No entanto, 24% dos pacientes do grupo submetido à quimiorradiação adjuvante só puderam começar a receber a Quimiorradioterapia mais de 10 semanas após a pancreato-duodenectomia, devido ao período prolongado de recuperação. Conclusões semelhantes foram relatadas recentemente pelo OEPTC. Entre 1987 e 1985, 218 pacientes submetidos à pancreato-duodenectomia para o adenocarcinoma do pâncreas ou da região periampolar foram randomizados para receber quimiorradiação (40 Gy subdividido em múltiplas doses e 5-FU administrado como infusão continua, com dose de 25 mg/kg por dia durante a radioterapia externa) ou para não receber mais nenhum tratamento. Onze pacientes foram considerados inelegíveis para a análise devido à ressecção incompleta, no contexto de doença local extensiva. Assim como no ensaio do GETGI, os pacientes do ensaio do OEPTC tiveram a entrada no estudo analisada depois de se recuperarem da pancreato-duodenectomia. Apesar desse viés de seleção, 21 (20%) dos 104 pacientes avaliáveis designados para receber quimiorradiação não foram submetidos a tratamento devido a sua recusa, a comorbidades médicas ou à rápida progressão do tumor. Dos 207 pacientes elegíveis, 114 (55%) tinham câncer pancreático; a sobrevida média foi de 17,1 meses para aqueles receberam terapêutica adjuvante e de 12,6 meses para aqueles que só foram submetidos à cirurgia (p-0,099). Embora essas diferenças não sejam significativas, amplo intervalo de confiança (IC) para o subgrupo de pacientes com câncer pancreático (risco relativo, 0,7; 95%CI, 0,5-1,1) preserva a possibilidade de que o grupo da quimiorradiação tenha tido uma melhora significativa a sobrevida, que teria sido obscurecida pelas dimensões pequenas da amostra.
Os resultados recentemente relatados do estudo ESPAC-1, do Grupo Europeu de estudo do Câncer Pancreático, sugerem que a quimioterapia, e não a radiação externa é o componente importante da terapêutica adjuvante subseqüente à pancreatectomia para o adenocarcinoma. O ensaio ESPAC-1 é um estudo de quatro grupos com delineamento fatorial 2 x 2 que comparou os efeitos da quimiorradiação adjuvante (5-FU e 40 Gy), da quimioterapia adjuvante (5-FU e ácido folínico), da quimiorradiação seguida de quimioterapia e apenas da observação, depois da pancreato-duodenectomia para carcinomas pancreáticos ou periampolares. A captação para esse estudo começou em 1994, e centros médicos de 11 países randomizaram 541 pacientes. A maioria dos pacientes entrou no delineamento fatorial 2 x 2 randomizado.
No entanto, seja por causa da falta de acesso à radiação externa ou devido a um víeis institucional especifico, 188 pacientes foram randomizados para receber apenas quimioterapia ou nenhuma quimioterapia, e 68 pacientes foram randomizados para receber quimiorradiação ou nenhuma quimiorradiação. Nos últimos dois grupos não fatoriais, os pacientes podiam receber tratamentos não-padronizados dependendo da escolha dos médicos que os tratavam. Por exemplo, pacientes que foram randomizados no delineamento não-fatorial para a quimioterapia ou para nenhuma quimioterapia podiam receber radiação externa. É importante notar que os tratamentos não-randomizados não foram padronizados. A análise preliminar do ensaio ESPAC-1 concluiu que (1) a quimiorradiação adjuvante não oferece beneficio à sobrevivência; e (2) que a quimioterapia sistêmica adjuvante, consistindo de 5-FU e leucovorina (que é em grande parte ineficaz em pacientes com doença metastática mensurável), melhora a sobrevida. No entanto, no subgrupo de 285 pacientes randomizados pelo delineamento fatorial 2 x 2, não houve beneficio atribuível à quimioterapia.
O relato mais recente sobre a terapêutica adjuvante no câncer pancreático associou 45-54 Gy de irradiação por feixe externo a 5-FU, cisplatina e interferon-alfa (IFN-alfa). Nukui et al. relataram dados de uma serie de 33 pacientes submetidos de modo não-randomizado para receber ou a irradiação por feixe externo (45-54 Gy) com 5-FU concomitante, ou quimiorradiação baseada em IFN-alfa (45-54 Gy e infusão de 5-FU [200mg/m2/dia], cisplatina em bólus [30mg/m2/dia] e IFN-alfa subcutâneo [3 milhões de µ, qod] concomitantes). Apesar de amostra ser pequena, os 17 pacientes que receberam o regime de IFN-alfa tiveram sobrevida atuarial após dois anos, significativamente maior do que aqueles que receberam radiação externa e apenas 5-FU (84% contra 54%, P = 0,04). A sobrevida após dois anos no grupo de “controle” compara-se favoravelmente à de outra serie publicada recentemente, de 5-FU e radiação externa adjuvantes, que tem ficado em torno de 40%. A estratégia da quimiorradiação combinada 
 Utilizando o IFN- alfa oferece mai uma possibilidade de tratamento que pode se comprovar benéfico no esquema adjuvante ou neoadjuvante.
 Quimiorradioterapia Pré-Operatória (Neodjuvante)
Vários argumentos sustentam o uso pré-operatório da quimiorradiação: (1) margens macroscópicas ou microscópicas positivas da ressecção ao longo do limite lateral direito da artéria mesentérica superior são comuns depois da pancreato-duodenectomia, sugerindo que a cirurgia isolada pode ser uma estratégia inadequada para o controle local do tumor; (2) como a quimiorradiação é administrada antes da cirurgia, o atraso na recuperação pós-operatória não afeta o recebimento da terapêutica multimodal; e (3) os pacientes com doença disseminada evidente em estudos de reestadiamento posteriores à quimiorradiação são poupados de uma laparotomia desnecessária.
Um esquema de tratamento de funcionamento padrão foi utilizado nos primeiros estudos da quimiorradiação pré-operatória e da pancreato-duodenectomia do MDACC. A radioterapia foi administrada por 5 dias/semana ao longo de 5,5 semanas, usando uma técnica de quatro campos. Os pacientes receberam uma dose total de 50,4 Gy a 1,8 GY/fração (28 frações), combinada com o 5-FU administrado de segunda a sexta-feira por infusão continua à dose de 300mg/m2/dia. O fígado foi o local mais freqüente de recorrência do tumor, e as metástases hepáticas foram um componente do fracasso do tratamento em 69% de todos os pacientes que registraram recidivas. Recorrências isoladas locais ou peritoneais foram documentadas em apenas 11% dos pacientes. Contrastando com esses dados, relatos anteriores da pancreato- duodenectomia isolada para o adenocarcinoma do pâncreas documentaram recidiva em 50-80% dos pacientes. No entanto, esse programa de quimiorradiação de fracionamento padrão, de 5,5 semanas, foi associado a toxicidade gastrointestinal (náusea, vômitos e desidratação) que exigiu a internação de um terço dos pacientes. O ensaio multicêntrico do Eastern Cooperative Oncology Group, de forma semelhante, documentou a necessidade de internação de 51% dos pacientes durante a quimiorradiação pré-operatória ou no período de até quatro semanas após sua conclusão.
Esses achados provocaram mudanças na administração da quimiorradioterapia pré-operatória, favorecendo a radiação externa de fracionamento rápido ou de curso curto.
Pesquisadores do M.D. Anderson concluíram recentemente um ensaio prospectivo de quimiorradiação de fracionamento rápido (30 GY; GY/fração [10 frações] 5 dias por semana, combinada com 5-FU administração por infusão contínua à dose de 300 mg/m por dia, 5 dias/ semana) em pacientes com câncer pancreático potencialmente ressecável. Esse programa de quimiorradiação foi projetado para evitar a toxicidade gastrointestinal observada com a quimiorradioterapia de fracionamento padrão, tentando manter ao mesmo tempo o excelente controle local do tumor obtido com tratamento multimodal, As taxas de controle local do tumor e a sobrevida dos pacientes obtidas foram iguais aos resultados conseguidos com a quimiorradiação de fracionamento padrão (5,5 semanas): a recidiva locorregional ocorreu em apenas 10% dos pacientes submetidos à ressecção, e a mediana de sobrevida para os pacientes que receberam quimiorradiação pré-operatória e pancreato-duodenectomia foi de 25 meses. Esses resultados muito encorajadores devem tornar mais precisos o estadiamento dos pacientes e a técnica cirúrgica padronizada (enfatizando a ressecção com margem negativa), além de incentivar o uso da quimiorradiação pré-operatório.
A sobrevida dos pacientes de câncer pancreático, mesmo nos estágios iniciais, só vai melhorar com a utilização de uma terapia sistêmica mais eficaz, projetada para destruir a doença micrometastica oculta, que está presente na maioria dos pacientes no momento da pancreato-duodenectomia. Além disso, agentes sistêmicos capazes de uma sensibilização mais efetiva à radiação podem resultar num efeito citotóxico maior sobre o tumor primário. A gemeitabina (2’,’2 –difluorodesoxicitidina, Gemzar) é um análogo de desoxicitidina capaz de inibir a replicação e o reparo de DNA, e é um potente sensibilizador das células do câncer pancreático humano à radiação. Devido aos resultados animadores em pacientes com doença localmente avançada, a quimiorradiação baseada na gemcitabina está sendo estudada em pacientes com câncer pancreáticos potencialmente ressecável. Hoffman e seus colegas relatam um estudo de fase I com radiação pré-operatoria externas de fracionamento padão (50,4 Gy) com doses semanais crescentes de gemcitabina (300 mg/m, 400 mg/m e 500 mg/m). Pesquisadores do MDACC recentemente concluíram um estudo de fase II de quimiorradiação baseada em gemcitabina em pacientes com câncer pancreático potencialmente ressecável. Mais de 80 pacientes entraram nesse programa de tratamento; as respostas histológicas à terapia de indução (no espécime ressecado) parecem sersuperiores às obtidas com os regimes anteriores. A análise da sobrevida ainda aguarda o acompanhamento dos pacientes.
Apesar da capacidade dos cirurgiões de realizar a pancreato-duodenectomia com segurança, o procedimento é extenso e complexo demais para permitir a administração consistente da quimiorradiação de fracionamento padrão adjuvante pós-operatória. Na ausência de dados que demonstrem resultados superiores de sobrevida com a abordagem pré-operatória e pós-operatória, todas as informações disponíveis sugerem que uma proporção maior de paciente recebe uma terapia adjuvante potencialmente benéfica, com um período global de tratamento mais reduzido, quando a quimiorradioterapia é administrada antes da cirurgia. Além disso, as estratégias de quimiorradiação pré-operatória poupam muitos pacientes da morbidade e da mortalidade associadas à laparotomia, já que até um quarto dos pacientes apresenta evidencia de doença metastática no momento do reestadiamento pré-operatório subseqüente à quimiorradiação, e, portanto esse grupo não seria beneficiado pela cirurgia.
	
 Tratamento da Doença Localmente Avançada
Os pacientes que apresentam evidências claras do encapsulamento do tronco celíaco ou da artéria mesentérica superior na tomografia computadorizada de alta resolução não necessitam da laparotomia para confirmar que o tumor não é ressecável: a confirmação citológica da malignidade pode ser obtida com a aspiração com agulha fina realizada com a orientação do ultra-som endoscópico ou da tomografia computadorizada. Esse avanço fundamental no diagnóstico pré-tratamento para os pacientes de câncer pancreático vai melhorar a qualidade da sobrevida e reduzir os custos do tratamento médico por evitar a morbidade e a recuperação prolongada associadas à cirurgia paliativa.
Um ensaio piloto com tratamento de 5-FU e radiação de supervoltagem em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado serviu de base para um estudo subseqüente com quimiorradiação baseada em 5-FU, realizado pelo GETGI. O GETGI randomizou pacientes com câncer pancreático localmente avançado para receberem 40 Gy de radiação de feixe externo mais 5-FU, ou 60 Gy mais 5-FU, ou 60 Gy sem quimioterapia. A mediana de sobrevida foi de 10 meses em cada um dos grupos de quimiorradiação, e de 6 meses para os pacientes que receberam 60Gy sem 5-FU. A quimioterapia adicional, além da quimiorradiação baseada em 5-FU, aumentou a toxicidade, sem beneficio terapêutico aparente. Todos os pacientes haviam sido submetidos à laparotomia e, portanto tinham sido cirurgicamente estadiados; apenas os pacientes com doença confinada ao pâncreas e aos órgãos perípancreáticos, aos linfonodos regionais e ao peritôneo regional forram elegíveis para o estudo. Dessa forma, embora o estadiamento cirúrgico tenha resultado numa população mais uniforme para estudo, ele também introduziu um viés de seleção significativo: apenas os pacientes que se recuperaram rapidamente foram selecionados para receber o tratamento. As comparações desses dados com os resultados de estudos futuros devem levar em conta esse viés da seleção.
Os esquemas atuais de quimiorradioterapia baseada em 5-FU usam a infusão continua, prolongada e em dose baixa durante a radiação de feixe esterno. A infusão continua em dose de 250-300 mg/m/dia por 5 ou 7 dias/semana é combinada com a radiação externa em dose de 50-55 Gy em 5,5 semanas (1,8 Gy/fração). O tratamento é administrado com paciente não internado, e o 5-FU é dado por meio de uma bomba de infusão portátil ligada a um cateter venoso central percutâneo. Os efeitos colaterais agudos são principalmente gastrointestinais (náusea, diarréia, perda de peso, fadiga). Leucopenia ocorre raramente. A toxicidade aguda durante a quimiorradiação baseada em 5-FU parece ser reduzida com administração de 5-FU por 5 dias/semana, em vez de 7 dias/semana. Os efeitos tardios da terapia combinada não parecem aumentar em relação aqueles observados apenas com e radiação externa. Apesar do refinamento constante das estratégias de quimiorradiação baseada em 5-FU, a mediana de sobrevida para pacientes com câncer pancreático localmente avançado permanece em 10-12meses a partir do momento do diagnóstico, Além disso, a literatura disponível sugere que é improvável que os esquemas de quimiorradiação baseada em 5-FU sejam capazes de tornar ressecáveis lesões não - ressecáveis, o que elevaria o número de pacientes que poderiam ser curados pela terapêutica multimodal.
Num esforço para melhorar os resultados obtidos com a quimiorradioterapia baseada em 5-FU, os pesquisadores associaram a radiação externa e outros agentes radiossensibilizantes administrados antes, durante e depois da irradiação. Esses dados, de pequenos estudos piloto, foram à base de estudo de fase I e II, em andamento, com a gemcitabina combinada com a radiação de feixe esterno em pacientes com câncer pancreático localmente avançado. A gemcitabina tem sido administrada em doses semanais crescentes como agente isolado junto com a radiação externa, ou em combinação com 5-FU e radiação externa, ou em combinação com cisplatina e radiação externa, ou numa dose fixa com doses crescentes de radiação ou como infusão duas vezes por semana com a radiação de fracionamento padrão ou radiação em dose fracionada. Esses estudos sugerem que a associação de radiossensibilizantes múltiplos e mais eficazes com a radiação externa pode resultar numa significativa resposta local do tumor. No entanto, conforme a definição de câncer pancreático localmente avançado for sendo ampliada, os resultados vão parecer mais promissores. Assim, todos os estudos com novos esquemas de quimiorradioterapia devem adotar uma definição rígida, baseada na tomografia computadorizada, do câncer pancreático localmente avançado, que inclui desenvolvimento arterial (tumor de baixa densidade inseparável da artéria mesentérica superior ou do tronco celíaco na tomografia computadorizada de alta resolução) ou inclusão venosa (da ceia mesentérica superior ou da confluência da veia mesentérica superior com a porta).
O aumento na sobrevida dos pacientes tratados com quimiorradioterapia limita-se em grande parte aqueles com melhor estado geral. Dessa forma, um programa de quimiorradiação justifica-se em paciente com movimentação plena, com doença localmente avançada e que tenham sintomas mínimos. A terapia sistêmica com gemcitabina isolada ou combinada com outros agentes também representada alternativa razoável para esses pacientes. Para pacientes em mau estado geral, a quimiorradiação provavelmente não é indicada. As técnicas farmacológicas e intervencionistas atuais para o controle da dor, incluindo a injeção percutânea de álcool no plexo celíaco, demonstram-se muito bem-sucedidas em pacientes com câncer pancreático. Além disso, o controle adequado da dor melhora o estado geral e a qualidade de vida, o que pode se traduzir no prolongamento da vida. A limitação nas opções terapêuticas para os pacientes com doença localmente avançada e o impacto modesto dos tratamentos atuais sobre as taxas de sobrevida são argumentos para a entrada de pacientes em ensaios que analisam novos agentes sistêmicos.
 Tratamento de Doença Metastática e Recorrente
A maioria dos estudos de quimioterapia com um único agente ou combinada em pacientes com adenocarcinoma avançado do pâncreas documentou baixas taxas de resposta e pequeno impacto reproduzível na sobrevida do paciente ou em sai qualidade de vida. As taxas de resposta de até 15-30% observadas ocasionalmente em estudos pilotos de novos agentes ou novas combinações não se reproduziram, o que sugere que a seleção do paciente muitas vezes é responsável pelas aparentes diferenças entre resultados dos estudos. A dificuldade inerente á aplicação precisa de medições bidimensionais a massa pancreática e o problema das variações interobservador na avaliação da doença metastático, podem contribuir para a escassa reprodutividade dos ensaios clínicos em pacientes com câncer pancreático localmente avançado e metastático. Agemeitabina é um análogo de desoxicitidina que está rapidamente se tornando a terapia de primeira linha para pacientes com câncer pancreático metastático. Depois do estudo de fase I, a gemcitabina foi avaliada em ensino multicêntico com 44 pacientes com o câncer pancreático avançado. Com base nessas observações, dois ensaios subseqüentes com a gemcitabina para o câncer pancreático avançado foram concluídos. Em um ensaio randomizado, a gemcitabina foi comparada com o 5-FU em pacientes que não haviam recebido tratamento prévio. Os pacientes tratados com a gemcitabina obtiveram melhora modesta, mas estatisticamente significativa na taxa de resposta e na medida de sobrevida, comparados aqueles tratados com 5-FU (5,65 meses contra 4,41meses, p = 0,0025).A taxa de sobrevida após um ano para os pacientes tratados com gemcitabina foi de 18%, enquanto a dos tratados com 5-FU foi de apenas 2%. É importante observar que efeitos mais significativos em termos clínicos sobre os sintomas ligados à doença foram registrados com a gemcitabina, em comparação com 5-FU (23,8% contra 4,8% p = 0,0022). Esses benefícios clínicos também foram documentados em pacientes tratados com gemcitabina depois de experimentar progressão da doença enquanto recebiam 5-FU. Tais resultados sugerem que a gemcitabina vai se transformar na terapia de primeira linha para pacientes com adenocarcinoma avançado de pâncreas.
Outros estudos com a gemcitabina como tratamento para o câncer pancreático concentraram-se na dosagem e no cronograma de administraçã, seja isolada ou combinada com outros agentes cotoxicos. Um estudo de fase I com a gemcitabina foi conduzido em pacientes com tumores sólidos avançados, e a elevação da dose foi obtida pelo aumento da duração das influsões semanais de gemcitabina, mantendo a taxa de dose a 10mg/m/minuto. Um ensaio randomizadode fase II subseqüente, em pacientes com câncer pancreático metastático, sugeriu que cronogramas infusionais curtos de gemcitamina (10 mg/m2/ minuto) podem ser mais eficazes que a técnica padrão de bólus em 30 minutos. Os resultados preliminares desse ensino demonstraram que, comparados com 2.300 mg/m2 administrados ao longo de 30 minutos, 1.500 mg/m2 administrados ao longo de 150 minutos ( 10 mg/m2/minuto) levaram a uma taxa maior de resposta objetiva (16,2% contra 2,7%) e a uma sobrevida media mais longa (6,1 meses contra 4,7 meses). A gemecitabina também vem sendo investigada em associação a outros agentes citovicos. Dados recentes sugeriram atividade superior com combinações duplas de gemcitabina (gemcitabina/5-FU, gemcitabina/cispltina, gemcitabina/irinotecan), em comparção com a gemcitabina como agente isolado. Então em andamento ensaios de fase III para comparar a gemcitacina isolada com essas combinações duplas. Um ensaio de ECOG recentemente concluído, comparado a gemcitabina mais 5-FU com a gemcitabina isolada, não conseguiu demonstrar vantagem estatisticamente significava na sobrevida com a terapia combinada.
Apesar dos resultados recentes animadores com a gemcitabina, a mediana de sobrevida para os pacientes em doença metastática continua inferior a seis meses, e são muito poucos os pacientes que conseguem a estabilização de longo prazo da doença. Alguns dos efeitos atribuídos à quimioterapia podem não ser muito diferentes daquilo que pode ser conseguido apenas com um atendimento de apoio agressivo, Essa realidade sombria confere forte suspeita para o estudo de novos agentes quimioterápicos, com base no nosso melhor entendimento da patologia do câncer pancreático, o que é uma área entusiasmante de pesquisa. Varias áreas gerais de pesquisa clinica podem fornecer resultados favoráveis, incluindo a interrupção ou a modulação de vias de fatores de crescimento e de transdução de sinais, o bloqueio de receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidores de metaloproteinase de matriz, agentes antiangiongênicos e a inibição de receptores de tirosina quinase. Conforme se ampliar nossa compreensão da base molecular e bioquímica do câncer pancreático, entraremos em uma nova era na qual os tratamentos sejam feitos sob medida para interagir com alvos moleculares e bioquímicos específicos, importantes para o desenvolvimento ou manutenção da neoplasia.
	Para alguns pacientes com câncer pancreático metastático que se apresentam em bom estado geral, o tratamento com quimioterapia sistêmica é adequado. Diante do impacto limitado dos agentes atualmente disponíveis na sobrevida, é essencial combinações. Na impossibilidade do acesso a um ensaio em evolução. É preciso reconhecer, no entanto, que o principal impacto da gemcitabina ocorre na qualidade de vida, assim, a avaliação constante de novos como alvo eventos moleculares específicos e importantes na patogênese do câncer pancreático, é crucial.
 Tipos Cânceres de Pâncreas
14.1 Tumores Exócrinos do Pâncreas
De acordo com seu comportamento biológico, os tumores do pâncreas exócrino foram por muito tempo divididos em benignos e malignos. Recentemente, adicionou-se uma terceira categoria, a dos tumores de potencial maligno incerto.
14.2 Adenocarcinoma Ductal 
Origina-se do epitélio dos grandes ductos e é a neoplasia mais freqüente e mais importante, correspondendo a 85%-90% de todos os tumores do órgão. Compromete predominantemente indivíduos do sexo masculino, com idade entre 60 e 80 anos, sendo muito raro abaixo dos 40 anos; é mais comum em negros.
Embora inúmeros fatores tenham sido extremamente pesquisados, somente tabagismo e dieta rica em gordura e pobre em fibras mostram aumento rico e significativo. 
A cabeça do pâncreas é a sede principal do adenocarcinoma ductal (80%-90% dos casos em relato de patologia cirúrgica). Devido ao quadro clínico de icterícia obstrutiva por obstrução do ducto biliar comum, os tumores da cabeça do pâncreas são mais precocemente diagnosticados do que os do corpo ou da cauda do pâncreas e são, por isso, lesões menores em média 2,5 a 3,5 cm, enquanto os últimos têm diâmetro de 5,0 a 7,0 cm. Os tumores da cabeça do órgão frequentemente comprometem o ducto pancreático principal, provocando pancreatite crônica obstrutiva. Nos casos mais avançados o tumor pode atingir por contiguidade a papila duodenal e o duodeno. Os tumores da cauda do pâncreas, diagnosticados tardiamente, comumente invadem baço, supra-renal esquerda e estômago.
Clinicamente, o tumor tende a ser insidioso, manifestando-se tardiamente por dor abdominal (50%), perda de peso (50%) e icterícia obstrutiva (20%). Diabete mellitus, geralmente de início recente, ocorre em 70% dos casos. Outras manifestações incluem sinais e sintomas de pancreatite, tromboflebite migratória, hipoglicemia, hipercalcemia e endocardite trombótica não-infecciosa. Metástases linfonodais são comuns; pela via hematogênica, as metástases comprometem, em ordem de frequencia, fígado, pulmões, supra-renais, rins, osso, cérebro e pele.
O diagnóstico pode ser feito por métodos de imagem, como ultra-sonografia e tomografia computadorizada, podendo-se associar quando possível a biópsia por endoscopia e a pesquisa de marcadores tumorais séricos.
O prognóstico do adenocarcinoma ductal pancreático é muito ruim. Sobrevida de 5 anos ocorre em menos de 5% dos casos.
14.3 Tumores Císticos Mucinosos
Representam aproximadamente 2%-5% dos tumores de pâncreas exócrino e ocorrem quase exclusivamente em mulheres, aos 50 anos. São neoplasias císticas revestidas por epitélio colunar produtor de mucina, podendo apresentar diferenciação intestinal e estroma de tipo ovariano. De acordo com o grau de atipia, são classificados em adenoma, lesão de potencial incerto (borderline) e carcinoma. A grande maioria compromete o corpo e cauda do pâncreas (80%). A principal manifestação clínica é dor abdominal. O prognóstico depende do grau de displasia e de eventual invasão do parênquima adjacente.
Tumores Mucinosos Intraductais
Trata-se de neoplasias revestidas por epitélio colunar produtor de mucina, porém em vez de formarem cistos não-comunicantes com o sistema ductal normal do órgão,originam estruturas vegetantes de aspecto papilífero dentro da luz de grandes ductos pancreáticos, com dilatação destes. De acordo com o grau de atipia, são também classificados em adenoma, lesão de potencial incerto (borderline) e carcinoma. Estes tumores foram separados de tumores císticos mucinosos há apenas duas décadas; sua incidência, portanto, embora baixa, ainda não é bem determinada. Acometem mais homens aos 60 anos de vida.
14.5 Tumores Císticos Serosos
Constituem neoplasias epiteliais císticas que se originam das células ductulares/centro-acinares, ricas em glicogênio. Representam 1%-2% dos tumores do pâncreas exócrino. Comprometem mais comumente indivíduos do sexo feminino (70%), aos 60 anos de vida. Trata-se de tumores solitários constituídos por múltiplos microcistos revestidos por epitélio cuboidal baixo (aspecto de esponja). Localizam-se mais frequentemente no corpo e na cauda do pâncreas (50%-75%) e apresentam área fibrosa estrelada que facilita o seu diagnóstico por imagem. Um terço dos pacientes não apresenta sintomas e os demais têm dor abdominal. O prognóstico é muito bom, com cura após ressecção cirúrgica. 
14.6 Tumores de Células Acinares
É neoplasia que forma ácinos pancreáticos e produz enzimas pancreáticas. Representa 1% dos tumores do pâncreas exócrino e acomete mais homens aos 60 anos de vida. Manifesta-se por dor abdominal e perda de peso. Síndrome da hipersecreção de lípase, caracterizada por necrose da gordura subcutânea e poliartralgia, ocorre em 10%-15% dos casos. Macroscopicamente, forma nódulos bem delimitados, por vezes múltiplos; mais raramente pode formar cistos. O prognóstico é ruim e parece depender do tamanho do tumor no momento do diagnóstico.
14.7 Tumores de Células Acinares
Trata-se de um grupo de neoplasias raras, de origem indeterminada que comprometem preferencialmente mulheres adolescentes ou jovens e têm bom prognóstico. Muitas vezes são assintomáticos e não há elevação de marcadores tumorais séricos. Macroscopicamente, formam grandes massas bem delimitadas, habitualmente mostrando extensa necrose e hemorragia. À microscopia, encontram-se padrões sólidos e pseudopapilífero; suas células marcam caracteristicamente para α1-antitripsina e para CD10 pela imunoistoquímica. 
14.8 Pancreatoblastoma
É neoplasia bastante rara que compromete crianças, com média de idade de 4 anos, predominantemente do sexo masculino. O tumor possui diferenciação acinar, contém ninhos de células escamosas e, ocasionalmente, apresenta grupos de células neuroendócrinas.
15. Tumores de Pâncreas Endócrinos
15.1 Apudomas do Pâncreas Endócrino
Os tumores de células das ilhotas de Langerhans e de células do sistema endócrino difuso são pouco freqüentes; alguns são excepcionais. Esses tumores derivam de células primitivas totipotentes localizadas nos ductos. Podem secretar apenas um produto (p. ex., insulina ou gastrina), que causam síndromes relativamente simples; em outros casos, produzem mais de uma substância ativa, ou produtos que não são formados no pâncreas; nesses casos, são freqüentemente múltiplos ou malignos.
A classificação dos tumores endócrinos ativos do pâncreas associa dados clínicos, identificação do produto hormonal secretado e caracterização imunocitoquímica das células neoplásicas. Para alguns tumores, sobretudo inativos a classificação pode ser difícil pelas razões: (a) em alguns, existe mais de um tipo celular; a definição do tumor depende da predominância de um tipo, às vezes de avaliação difícil; (b) as células neoplásicas podem não ser facilmente classificáveis do ponto de vista morfológico. De um modo geral, nesses tumores, ao lado de células neoplásicas bem diferenciadas encontram-se outras com granulações incaracterísticas ou com poucos grânulos ou agranulares; mesmo nestas, existe quantidade variável de retículo endoplasmático e Golgi, o que sugere secreção ativa; (c) com frequência, trata-se de tumores mistos (multiormonais), isto é, contém produtos de dois ou mais hormônios ou peptídeos. Nesses casos, o tumor recebe o nome correspondente ao produto hormonal clinicamente mais importante ou, nos apudomas silenciosos, pelo produto predominante neoplásico.
Os principais apudomas pancreáticos são insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, somatostatinoma, VIPoma e Ppoma; muitos deles podem ter origem extrapancreática. Tumores pancreáticos com atividade endócrina possuem algumas características em comum. Residem, em geral, no corpo ou na cauda do pâncreas, raramente na cabeça. Nem sempre possuem cápsula, e às vezes, seus limites são imprecisos. O parênquima usualmente é homogêneo ou finamente lobulado, firme, vermelho-acinzentado ou castanho.
Os critérios que determinam o comportamento dos tumores endócrinos do pâncreas são tamanho (≥ 2 cm), invasão vascular, extensão e/ou disseminação extrapancreática, atividade mitótica e reatividade a marcadores de proliferação; pleomorfismo nuclear tem menor importância. Não há diferença prognóstica entre tumores fucionantes. Mesmo os malignos têm geralmente evolução lenta; as metástases, na maioria dos casos, estão limitadas aos linfonodos peripancreáticos e fígado. Cerca de 80-90% dos demais tumores funcionantes ou não-funcionantes são malignos. 
 
15.2 Insulinoma
É o menos raro dos tumores pancreáticos com atividade endócrina; ocorre em adultos e incide igualmente em ambos os sexos. Localiza-se em qualquer parte do pâncreas, sendo eventualmente ectópico (2% dos casos). 
Os tumores solitários são geralmente pequenos (< 2 cm), ocasionalmente muito reduzidos (3-4 mm), encapsulados, vermelho-acastanhos. Microscopicamente, lembram ilhotas gigantes, sólidas, raramente formando ductos ou ácinos; anaplasia é pouco observada. A imunocitoquímica demonstra insulina nas células neoplásicas; em alguns tumores, a imunorreatividade da insulina pode ser diferente da normal em virtude de mudanças na configuração molecular. À microscopia eletrônica, são reconhecidos grânulos de secreção típicos na maioria dos casos; são redondos, têm diâmetro de 180-250 nm, são envolvidos por membrana e no centro mostram aspecto granuloso; nas células mais maduras, podem conter material cristalino, como observado nas células β normais. É possível a extração e dosagem de insulina do tecido neoplásico.
A distinção entre a forma benigna (adenoma de células β) e a maligna (adenocarcinoma de células β) é impossível apenas pelo exame histológico. 
Os insulinomas foram primeiramente descritos por Whipple após o acompanhamento de 30 pacientes com tumores pancreáticos e hipoglicemia. A tríade de Whipple consistia em sintomas característicos de hipoglicemia associados com níveis de glicose plasmáticos menores que 20mg/dl e alívio sintomático após a ingestão de glicose. Estes foram os critérios diagnósticos de insulinomas por muitos anos. A idade mediana de apresentação é 45 anos e sua incidência é de 0,8 a 0,9 casos por milhão de habitantes.
Os sintomas provocados pelos insulinomas são devidos à hipoglicemia em sua grande maioria. Os principais sintomas referem-se quase sempre ao SNC. Em consequência da hipoglicemia, surgem alterações do comportamento e da personalidade, distúrbios da consciência e motores. Caracteristicamente, esse quadro inclui distúrbios visuais (38%), confusão mental (51%) e alteração do nível de consciência (38%). Podem ocorrer sintomas adrenérgicos, como palpitação, tremor e diaforese, geralmente associados a jejum ou exercício.
O diagnóstico é realizado a partir da demonstração de altas concentrações de insulina durante um episódio de hipoglicemia espontâneo ou induzido. O diagnóstico diferencial inclui outras causas de hiperinsulinismo devido à doença das ilhotas pancreáticas, uso exógeno de insulina ou agentes hipoglicemiantes, como sulfoniuréias, ou, ainda, presença de anticorpos contra insulina.
Após o diagnóstico, exames complementares de imagem são utilizados a fim de se localizar o tumor. A localização precisa é desejável porque alguns tumores podem não ser palpáveis durante o ato cirúrgicoe a extensão da ressecção pode ser mais bem programada. 
Após a localização do tumor, seu tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica. A retirada cirúrgica do tumor em geral promove a normalização da glicemia.
15.3 Glucagonoma
Trata-se de um tumor de células α, muito raro. É maligno em mais da metade dos casos. Às vezes, é solitário se associa a outros tumores endócrinos.
O glucagonoma pode se associar ou não à síndrome do glucagonoma, que é ainda pouco conhecida. É caracterizada por lesões cutâneas, especialmente nas pernas, períneo e regiões inguinais (eritema cutâneo migratório necrosante, dermatite bolhosa, dermatite esfoliativa), estomatite, glossite, anemia normocítica e normocrômica, hemossedimentação elevada, intolerância à glicose (30%) ou diabetes mellitus (60%), hipoaminoacidemia; acompanham a síndrome emagrecimento acentuado, trombose venosa profunda, depressão e maior risco de infecções graves. Surge com maior frequência no sexo feminino, próximo à menopausa. O tumor associado é geralmente solitário e grande, freqüentemente maligno. Microscopicamente, as células contêm grânulos de secreção atípicos; imunoistoquímica para glucagon é positiva em poucas células.
Os tumores não associados à síndrome glucagonoma são em geral pequenos, múltiplos, quase sempre benignos; apresentam forte imunorreatividade ao glucagon e, ao microscópio eletrônico, grânulos típicos de secreção das células α.
A dosagem plasmática basal de glucagon é necessária para a confirmação diagnóstica, geralmente maior que 150 pg/ml, podendo haver, porém secreção episódica de glucagon e valores iniciais normais. No diagnóstico diferencial de causas de aumento plasmático de glucagon, deve-se considerar jejum prolongado, cetoacidose diabética, insuficiência hepática e renal. Valores basais acima de 1.000 pg/ml não deixam dúvida diagnóstica. Quando se trata de doença localizada, indica-se cirurgia.
15.4 Gastrinoma
Associa-se à síndrome de Zollinger-Elison, a qual se caracteriza pelo excesso de secreção de gastrina, hipersecreção gástrica e úlcera péptica. Em 80-85% dos casos, o tumor localiza-se no pâncreas endócrino. O quadro clínico é acompanhado de diarréia (50% dos casos), que pode ser manifestação inicial (30%) ou isolada (5%), consequente à hipersecreção gástrica. Resistência ao tratamento e recidivas são comuns. A diarréia é às vezes profusa, com ou sem síndrome de má-absorção.
Quando esporádico, o tumor é quase sempre solitário (30%). Mede, em geral, 1 a 3 cm, preferindo o corpo e a cauda do pâncreas. É maligno na maioria dos casos (60%), e pelo menos a metade deles já exibe metástases durante a cirurgia para exérese do tumor. A grande variabilidade dos achados histológicos torna difícil o diagnóstico dos gastrinomas exigindo estudos imunoistoquímicos e de extratos do tumor para demonstração da gastrina.
A investigação diagnóstica deve-se iniciar pela dosagem sérica basal de gastrina e aferição do pH intragástrico (níveis séricos de gastrina dez vezes ou mais os limites superiores da normalidade (≥ 1.000 pg/ml e pH intragástrico ≤ 2 confirmam o diagnóstico). 
Caso os níveis séricos de gastrina estejam discretamente aumentados, 2 a 10 vezes o limite superior da normalidade, devem ser solicitados testes provocativos. O teste de escolha é o da secretina.
O tratamento da hipersecreção de ácido gástrico evoluiu após o advento dos inibidores de bomba de próton (IBPs), como omeprazol e lanzoprazol. Como mais de 90% dos gastrinomas são malignos, é importante considerar o tratamento cirúrgico.
	
15.5 Vipoma
São tumores raros que secretam polipetídeo intestinal vasoativo (VIP) que se liga com alta afinidade a receptores das células epiteliais, resultando numa secreção abundante de fluído e eletrólitos na luz intestinal, levando à síndrome de Verner-Morrison, também chamada de cólera pancreática, que consiste em diarréia secretória, hipocalemia e hipocloridria. Sintomas e sinais associados são episódios de rubor em 20% e sintomas relacionados a desidratação e hipocalemia. O diagnóstico é estabelecido pelo quadro clínico de diarréia secretória e concentração sérica de VIP além de 75 pg/ml.
O tratamento abrange medidas de reposição de fluídos e eletrólitos e a utilização de análogos da somatostatina como terapêutica de escolha no controle da diarréia.
15.6 Somatostatinoma
São tumores muito raros, em que prevalecem as células com as características das células δ das ilhotas pancreáticas, produtoras de somatostatina, em sua maioria malignos. São visualizados no pâncreas (60%), duodeno e jejuno. Os tumores pancreáticos são, geralmente, volumosos. São na sua maioria, malignos e apresentam-se com metástase hepática ao diagnóstico. Podem ser clinicamente silenciosos e apresentar sintomas por efeito compressivo pelo seu grande volume ou sintomas pela hipersecreção hormonal, tais como diabetes mellitus, colelítiase, hipocloridria, diarréia e esteatorréia, além da perda ponderal e anemia. O diagnóstico de certeza será dado pela imunoistoquímica. O tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica. No entanto, já que 75% dos pacientes têm metástase ao diagnóstico, a cirurgia curativa normalmente não é possível.
15.7 Tratamento da Doença Metastática
A evolução de pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos é bastante variável. Tumores indolentes podem manter o paciente sem sintomas, mesmo sem tratamento específico. Outros pacientes requerem terapia ou por sintomas compressivos, ou por produção de peptídeo hormonal. O sítio predominante de metástase é o fígado. Devido à natureza indolente da maioria dos tumores neuroendócrinos pancreáticos, a ressecção hepática pode levar tanto alívio de sintomas por longo prazo quanto o aumento de sobrevida.
O uso de análogos da somatostatina como a octreotida é altamente efetivo em controlar os sinais e sintomas relacionados a tumores carcinóides, glucagonomas e Vipomas e é a terapia de escolha nesses casos. A eficácia da medicação é menor em pacientes com diagnóstico de insulinoma ou gastrinoma. Terapia inicial para insulinoma consiste na administração de carboidratos e dizóxido, que inibe diretamente a liberação de insulina pelo tumor. Pacientes com gastrinoma obtém alívio sintomático com os inibidores de bomba de prótons. A questão com administração da octreotida é a necessidade de reaplicação a cada 8 horas, o que foi suplantada pela disponibilidade da apresentação de depósito – Sandostatin LAR®, que pode ser aplicado mensalmente. A octreotida de longa duração é iniciado com dose de 20 mg intramuscular, com aumento gradual até a dose necessária para o alívio dos sintomas, após um período de sensibilização. É geralmente bem tolerado, entretanto possui alguns efeitos colaterais, como náusea, desconforto abdominal, diarréia e má absorção de gorduras.
Baixas doses de interferon alfa melhoram os sintomas da superprodução hormonal de 40% a 50% dos pacientes, tanto com tumores carcinóides ou neuroendócrinos pancreáticos, induzindo sua estabilização em 20% a 40% e regressão tumoral em até 15%.
Seus efeitos colaterais consistem em fadiga, depressão, mielossupressão e alteração da função tireoidiana. 
 	O tratamento com quimioterapia citotóxica se mostra pouco eficaz, com baixas taxas de resposta. Agentes únicos como 5-fluoracil, estreptozocina, etoposido ou dacarbazina estão associados a respostas modestas. Novos agentes como taxanos e gencitabina são relativamente inativos, tanto em tumores carcinóides como em tumores neuroendócrinos.
Devido à eficácia modesta da quimioterapia citotóxica, novas abordagens terapêuticas estão sendo estudado, como o uso da “radioterapia-alvo” e regimes que incorporam o uso de inibidores da angiogênese e da tirosinoquinase, como imatinib, bevacacizumab e gefitinib, porém disponíveis em protocolo de pesquisa.
16. Cuidados de Enfermagem
16.1 Tratamento de Enfermagem
	O tratamento da dor e a atenção para as chamadas nutricionais são medidas de enfermagem importantes que melhoram o nível de conforto do paciente. O cuidado cutâneo