Antipiréticos: Mecanismos de Ação e Uso Clínico Supressão da Febre

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Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri
Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Farmácia
Farmacologia II - Prof. Disney Oliver Sivieri-Jr.
 
 Adriele Kaiser
Carla Santos Catharine Batista
Romário Oliveira
Samantha Victoria
Ulisses Santos
Antipiréticos: Mecanismos de Ação e Uso Clínico Supressão da Febre
David M. Aronoff, MD, Eric G. Neilson, MD
The American Journal of Medicine® Vol. 111, Set 2001
A história dos Antipiréticos
Médicos desde a antiguidade utilizam vários métodos para diminuir a temperatura corporal;
1763: Efeitos antipiréticos da casca do salgueiro;
1838: Ácido salicílico foi preparado pela primeira vez;
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Médicos desde a antiguidade vêm usado vários meios meios físicos para abaixar a temperatura corpórea. Aplicar casca de quina peruana como um antipirético data de antes de 1600, mas lá pelo século 18 a super exploração dessa planta criou escassez e uma procura por substitutos. Em 1763, Reverendo Stone relatou para Sociedade Real de Londres sobre os efeitos antipiréticos da “”casca da febre” do salgueiro inglês. Apesar da sua descoberta parecer novela, ela simplesmente confrmou o que já era conhecido por Hipócrates, Galen e egípcios antigos séculos antes. O ácido salicílico foi preparado inicialmente em 1838 a partir do glicosídeo salicina, o componente ativo da casca do salgueiro. Outro derivado, o o ácido acetilsalicílico (aspirina) foi depois sintetizado em 1853 e colocado comercialmente disponível como um antipirético em 1899. Desde então, numerosos antipiréticos tem sido introduzidos na medicina clínica. A prescrição de acetaminofeno para febre é mais recente. Embora precursores como a acetanilida e fenacetina foram desenvolvidas na secunda metade do século 19, o popular uso do acetaminofeno como antipirético e analgésico não ocorreu até 1950. Os antipiréticos em uso comum hoje incluem o acetaminofeno, aspirina e outras drogas antiinflamatórias não esteroidais.
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1853: Ácido acetilsalicílico (aspirina) foi sintetizado
1899: AAS disponível comercialmente
2ª metade do séc. 19: Acetanilida e fenacetina
Atualmente: Paracetamol, aspirina e outras DAINEs
“A humanidade tem somente três grandes inimigos: a febre, a fome e a guerra. Desses, de longe, o maior, de longe o mais terrível é a febre.” 
-Osler
Termorregulação Normal
Febre Desconforto ao paciente
Temperatura Normal: ~ 36,48°C- ~36,98°C
Controle: Hipotálamo (área pré-óptica,sistema límbico, porção
inferior do tronco cerebral, formação reticular, gânglios simpáticos, medula espinhal.
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Essa epígrafe de Osler pinta habilmente a mortalha da apreensão sentida por aqueles que atendem pacientes febris encamados. A febre hoje é geralmente considerada como uma forma de desconforto para o paciente. A temperatura normal do corpo é circadiana e varia de uma aproximadamente baixa de 36,48 graus celsius pela manhã e alta de 36,98 graus celsius no final da tarde. O coração da termorregulação é uma rede integrada de conexões neurais involvendo o hipotálamo, o sistema límbico, tronco cerebral inferior, formação reticular, medula espinhal e gânglios simpáticos. Uma área no hipotálamo rostral e também próxima também é importante em orquestrar a termorregulação. Essa região, a área pre-óptica, inclui o núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior e o septo. Em termos simples, o núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior estabelece uma temperatura corporal média em volta de um ponto de ajuste. Esse ponto de ajuste termoneural é modulado por atividades balanceadas de neurônios sensíveis à temperatura. Esses neurônios integram mensagens aferentes em relação à temperatura do centro e da periferia (pele) do corpo e evoca várias respostas comportamentais e fisiológicas controlando a produção e a dissipação de calor. A febre descreve um aumento regulado na temperatura do corpo depois de um aumento no ponto de ajuste hipotalâmico. Sobre a influência do hipotálamo, funções fisiológicas e comportamentais favorecendo a produção e a retenção de calor são estimuladas até alcançar em um ponto de ajuste elevado da temperatura. Um típico comportamento antecipado muda primeiramente que a febre e inclui a procura por um ambiente quente ou vestir mais roupas. Alterações fisiológicas incluem vasoconstrição cutânea, tremores e produção térmica através do aumento da liberação de hormônios tireoidianos, glicocorticóides e catecolaminas. Após alcançar o ponto de ajuste elevado da febre, um aumento ou diminuição na temperatura central vai estimular mecanismos termorregulatórios similares àqueles evocados na temperatura corpórea normal. Em outras palavras, a termorregulação normal modula neste ponto de ajuste mais alto. Médicos ainda debatem o papel ou o valor da febre na doença e até mesmo o estado febril iatrogênico sobre recidiva periódica. Como herói ou vilão, talvez nenhum sintoma tenha sido visto de forma tão dicotômica. Embora a febre beficia repostas imunes não específicas para microrganismos invasores, é também vista como uma fonte de desconforto e é comumente suprimida com medicamentos antipiréticos. Entre atos de cuidados, a pirexia é tratável, e por isso muitas vezes é tratada.
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Objetivos
Conhecer os mecanismos e alvos farmacológicos dos antipiréticos.
 Compreender a correlação entre o efeito febril e a resposta inflamatória.
 Analisar as revisões feitas de diversos estudos clínicos.
 Avaliar o uso dos antipiréticos.
 Complementar as informações técnicas com recomendações para o uso racional dessa classe de medicamentos.
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Conhecer os pontos fundamentais dos diferentes mecanismos de ação dos medicamentos antitérmicos sobre os supostos e diversos alvos farmacológicos para o tratamento da febre levando em conta a termorregulação normal do organismo e sua co-relação com a resposta inflamatória. Analisar os resultados das revisões feitas de diversos estudos clínicos e relacioná-los com os diferentes níveis de eficácia de determinado fármaco em várias situações. Avaliar o modo como os antipiréticos costumam ser utilizados complementando com o entendimento das recomendações adequadas para o uso racional dessa classe de medicamentos.
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Patogênese da Febre
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A febre é uma complexa resposta fisiológica disparada por estímulo séptico ou infeccioso. Muitos dos mediadores fundamentais da febre foram descritos em anos recentes. Os pirogênios endógenos críticos envolvidos em produzir uma resposta altamente regulada à lesão tecidual tecidual e infecções são as citocinas polipeptídicas. Citocinas pirogênicas, como a interleucina 1b (IL-1b), fator de necrose tumoral e interleucina 6 (IL-6), são aqueles que agem diretamente no hipotálamo para efetuar uma resposta febril. Pirogênios exógenos, como os componentes da superfície microbiana, evocam a pirexia mais comumente através da estimulação da citocinas pirogênicas. A membrana externa de lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas (endotoxina), contudo, é capaz de funcionar no nível do hipotálamo da mesma forma que a interleucina 1b. Esses sinais disparam a liberação de outros mediadores, mais notavelmente PGE2, na região do núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior. Acredita-se que ela é a mediadora mais próxima da resposta febril. Neurônios pré-ópticos comportam receptores para prostanóides e alteram sua taxa de disparo intrínseca em resposta a PGE2, evocando uma elevação no ponto de ajuste termorregulatório. Figura 1. Geração de febre depois da infecção. Uma invasão tecidual microbiana dispara uma resposta inflamatória e ativa leucócitos e células endoteliais vasculares locais. O extravasamento de células brancas do sangue para as áreas inflamadas depende de uma interação de vários passos com as células endoteliais reguladas por uma variedade de citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão. Os leucócitos ativados a citocina pirogênica IL-1b, TNF e IL-6. A disseminação hematogênica (descrita aqui) permite esses pirogênios endógenos a estimularem
a produção de PGE2 nas células endoteliais vasculares dentro do sistema nervoso central. Sinais inflamatórios periféricos podem também percorrer ao longo de conexões neurais (como pelo nervo vago) para disparar a produção de PGE2 no sistema nervoso central. Neurônios dentro da area pré-óptica no hipotálamo anterior possuindo receptors prostanóides-E específicos orquestram a resposta febril depois do sinal da PGE2. A PGE2 altera a taxa de disparo desses neurônios, resultando em um elevado ponto de ajuste termorregulatório. O ponte de ajuste febril da temperature corpórea é alcançado através da evocação regulada de mudanças comportamentais e fisiológicas com o objetivo de aumentar a produção de calor e reduzir sua dissipação. Acredita-se que a febre serve para aumentar a resposta inflamatória periférica e sistêmica frente a uma infecção através da modulação da expressão de citocinas inflamatórias e melhorando a função leucocitária.
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Quimiocinas
Leucócitos
Hemácias
Selectinas
Tecido
Vaso Sanguíneo
IL-1β
IL-6
TNF
Tecido
Vaso Sanguíneo
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Citocinas pirogênicas
Receptores de PGE2 :
EP1
EP2
EP3
EP4
Núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior;
O subtipo próprio envolvido na febre é desconhecido;
Os eventos intracelulares que disparam a febre depois da ligação de PGE2 ao receptor não é claro entre as espécies.
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Cox-1
Cox-2
Cox-3
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Cox-1: Expressada constitutivamente e gera prostanóides importantes para funções orgânicas e auxiliando a homeostase. 
Cox-2: É induzida por sinais inflamatórios como os de citocinas pirogênicas, IL-1b, TNF, e IL-6, e lipopolissacarídeo bacterial. 
Cox-3: Não se sabe precisamente sua função.
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Cox-1
Cox-2
Cox-3
O papel da prostaglandina E2
 Cox-2 é a chave fornecedora de PGE2 durante a febre;
A célula no sistema nervoso central responsável por produzir PGE2 é provavelmente a célula endotelial microvascular, que expressa Cox-2 após estresse.
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A febre é regulada pela resposta imune, que acaba disparando mensagens pró-piréticas liberando substâncias antipéticas endógenas: 
Arginina vasopressina;
Hormônio estimulante do melanócito ;
Glicocorticóides .
A citocina IL-10 possui propriedades de supressão febril. 
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Participam limitando a febre e a inflamação.
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 Um efetivo febrífugo deve interromper a gênese da febre em algum passo que conecta a inflamação periférica com a produção central de PGE2. 
Atenuando a inflamação periférica:
Inibir a produção central de PGE2.
Ou tendo como alvo leucócitos e células endoteliais ativadas em áreas de inflamação periférica.
Deprimindo os sinais pirogênicos centrais;
Afetar ambos. 
Alvos supostos e mecanismos de ação para medicamentos antitérmicos
Neutrófilos, macrófagos e outras células efetoras imune:Redução da produção de mediadores inflamatórios (como citocinas, proteases e espécies reativas de oxigênio) e maior produção local de moléculasantiinflamatórias(como adenosina,lipoxinasacionada por aspirina, interleucina-10)
Células endoteliais nos sítios de infecção/inflamação local:Redução da expressão de moléculas de adesão leucocitária
Células endoteliais do sistema nervoso central:Diminuição da produção de prostaglandina E2 (inibição dacicloxigenase)
Antipiréticos endógenos:Reforçar a produção ou atividade de arginina vasopressina, do hormônio estimulante demelanócito,glicocorticóideseepoxieicosanóides.
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A hipótese da Ciclooxigenase: Inibição Enzimática da COX
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Aspirina
A hipótese da Cicloxigenase: Inibição Enzimática da COX
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Figura 2. Efeitos dos antipiréticos na transcrição gênica. O modo predominante de ação das drogas antipiréticas envolve a redução das concentrações de PGE2 do sistema nervoso central através da inibição direta da cicloxigenase. Outro mecanismo postulado envolve os efeitos supressores sobre a expressão de genes inflamatórios. A aspirina e o salicilato de sódio reduzem a atividade do regulador transcricional de NF-kB, uma proteína heterodimérica que reside num estado inativo no citoplasma, complexada a uma outra proteína, IkB. Quando as células endoteliais ou os leucócitos são adequadamente estimulados (por citocinas pró-inflamatórias ou por lipopolissacarídeos de bactérias gram-negativa como descrito aqui), o silenciador de IkB é fosforilado pela proteína cinase de IkB, em seguida, ubiquitinada e degradada, liberando o NF-kB para translocar para o núcleo. Em muitos tipos de células, o NF-kB promove a expressão de cicloxigenase, de citocinas pirogênicas e de moléculas de adesão endotelial e leucocitária envolvidas na resposta febril. O salicilato de sódio e o seu composto original, a aspirina, reduzem a translocação de NF-kB por meio de estabilização da IkB citoplasmática, interferindo com a sua fosforilação, prevenindo efetivamente a ativação da NF-kB a entrar no núcleo da célula (seta vermelha). No entanto, este efeito não é característico de todos os agentes antiinflamatórios não esteroidais e não é compartilhado por doses terapêuticas de acetaminofeno. AA = ácido araquidônico; COX = cicloxigenase; IL = interleucina; PGH2 = prostaglandina H2; TLR = receptor toll-like para lipopolissacarídeo; TNF = fator de necrose tumoral.
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Alvos farmacológicos COX-independentes
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Evidências que suportam os efeitos dos antipiréticos ciclooxigenase-independentes:
A aspirina inibe a inflamação apenas em concentrações bem acima dos níveis requeridos para a inibir a COX.
O salicilato de sódio, inibidor em menor potencial da COX, bloqueia a febre em concentrações similares a da aspirina.
Reconhecimento de propriedades imunomodulatórias da aspirina e outros AINEs diferentes da inibição da COX.
Efeitos antipiréticos sobre leucócitos e células endoteliais
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Expressão reduzida da molécula de adesão:
Inibição da aderência de neutrófilos;
Inibição da agregação e libertação das enzimas lisossomais em doses elevadas;
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 da expressão da VCAM-1 e da ICAM-1;
Supressão da migração dos neutrófilos;
A L-selectina desempenha um papel modulador;
A inibição do NF-kB como um mecanismo importante de ação.
Efeitos antipiréticos sobre leucócitos e células endoteliais
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 Produção de citocinas :
Inibição da transcrição e da secreção de TNF;
Ativação de HSF1;
 da produção de IL-1β.
Efeitos antipiréticos sobre leucócitos e células endoteliais
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Estimulação de mediadores anti-inflamatórios:
Adenosina;
Ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico;
15-epi lipoxina A4 e 15-epi lipoxina B4.
Efeitos em antipiréticos endógenos
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Melhorar a produção de mediadores antipiréticos próprios do corpo como um método útil para reduzir a febre.
epoxiecosanóides
Hormônio AVP 
Hipotalâmico
Glicocorticóide
Hormônio estimulante do melanócito
antipiréticos endógenos
Mecanismos de Antipirese
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Paracetamol
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Anti-febril eficaz, mas uma droga anti-inflamatória fraca;
Seus efeitos diferem consideravelmente dos salicilatos e de outros anti-inflamatórios não esteróides;
Atua no SNC;
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Inibidor da COX tecido específica;
Normaliza os níveis de PGE-2 no SNC;
Requer um ambiente pobre em peróxidos.
Uso de antipiréticos
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A febre desempenha um papel importante na defesa do hospedeiro;
A importância de uma dosagem adequada dos antipiréticos;
Os antipiréticos deprimem a resposta imune do hospedeiro à infecção;
Semelhante a muitos outros produtos farmacêuticos, esses
também possuem toxicidades diretos e indiretos e devem ser usados com cautela, levando em consideração os risco e benefícios.
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Vantagens
Desvantagens
Eliminar o desconforto do paciente devido aos sintomas associados.
Deprime os mecanismos de defesa e a resposta imunológica.
Apropriado para o uso em pacientes com doença cardiopulmonar concomitante.
Interfere avaliar com precisão pacientes recebendo antimicrobianos.
Apropriado
para doenças febrisnão-infecciosascomo neoplasias e fenômenosauto-imunes.
Contribuem paradoxalmente para o desconforto ao predispor os pacientes ao efeitos adversos.
Conclusão
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A inibição da COX desempenha o papel central na ação antipirética das drogas antitérmicas, mas outras atividades imunomoduladoras também parecem contribuir.
O aprofundamento no entendimento dos medicamentos descritos abrangendo seus efeitos e mecanismo de ação pode perpetuar em mudanças positivas na intervenção terapêutica de pacientes febris.
O desenvolvimento de agentes aliviadores de febre mais seletivos e seu uso prudente com atenção às possíveis consequências desagradáveis é importante para a qualidade futura da medicina clínica.
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Obrigado!