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METABOLISMO DO HEME Profª: Dra. Aline Vieira Conteúdo da Aula 1. Estrutura Básica das Porfirinas 2. Biossíntese do Heme 3. Regulação da Síntese do Heme 4. Porfirias 5. Catabolismo do Heme 6. Icterícia QUAL A IMPORTÂNCIA DE ESTUDAR O GRUPO HEME? Estrutura do Grupo Heme 1 2 3 4 δ β γ α Metil Vinil Propionil Estrutura das Porfirinas α β γ δ I II IV III Pirrol “Pontes” Metenilo Biossíntese do Heme Ocorrência Fígado e Medula óssea Etapas 1. Formação do Anel Porfirina 4 reações 2. Rearranjo das Cadeias Laterais 3 reações 3. Incorporação de Ferro 1 reação Localização Mitocôndria e Citosol 1. FORMAÇÃO DO ANEL PORFIRINA 1. Formação do Ácido δ- Aminolevulínico Succinil-CoA Glicina ALA sintase Ácido δ-aminolevulínico (ALA) PLP 2. Formação do Porfobilinogênio ALA Desidratase 2 Ácido δ-aminolevulínico (ALA) Porfobilinogênio (PBG) 3. Formação do Hidroximetilbilano PBG Desaminase Hidroximetilbilano (HMB) Porfobilinogênio (PBG) 4 4 NH3 4. Formação do anel porfirínico Uroporfirinogênio (URO III) Hidroximetilbilano (HMB) URO III Sintase 2. REARRANJO DAS CADEIAS LATERAIS 5. Formação do Coproporfirinogênio III URO descarboxilase Uroporfirinogênio III Coproporfirinogênio III (COPRO III) 6. Formação do Protoporfirinogênio IX Coproporfirinogênio III (COPRO III) Protoporfirinogênio IX (PROTO IX) COPRO oxidase + O2 1 2 3 4 7. Formação do Protoporfirina IX Protoporfirinogênio IX (PROTO) Protoporfirina IX (PORFI) Proto oxidase 1 2 3 4 α β γ δ 3. INCORPORAÇÃO DE FERRO 8. Formação do Heme Protoporfirina IX Ferro quelatase Heme 1 2 3 4 Fe2+ Heme Ferroquelatase Glicina NH2 CH2 COOH Succinil - CoA COOH CH2 CH2 CO + SCoA Síntese do Heme NH2 ALA COOH CH2 CH2 CO CH2 (Ac. amino levulínico) ALA Sintase 2 ALA COOH CH2 CH2 C O H2 CH2 N H2 O CH2 NH2 COOH CH2 C C Porfobilinogênio (PBG) COOH CH2 CH2 COOH CH2 CH2 NH2 N H PBG sintase + 2 H2O Ac P Uro III sintase Ac Ac Ac P P P NH N H NH N H Uroporfirinogênio III (URO III) M P M M M P P P NH N H NH N H Coproporfirinogênio III (COPRO III) CO2 URO descarboxilase Protoporfirinogênio IX M P M M M V V P NH N H HN N H Copro oxidase Fe2 + Protoporfirina IX 6 H + Proto oxidase M P M M M V V P N N H N N H REGULAÇÃO DA SÍNTESE DO HEME Regulação da Síntese do Heme Succinil-CoA COOH CH2 CH2 C O CoA NH2 CH2 COOH + ALA sintase PLP COOH CH2 CH2 C O CH2 NH2 ( - ALA) Glicina - Estrógeno, Progesterona - Barbitúricos - Etanol, Fumo + -Heme - Hematina - Glicose - Chumbo - PORFIRIAS Hipertricose Dor abdominal Lesão cutânea Fotossensibilidade Alucinação Psicose Depressão PORFIRIAS Ácido δ- Aminolevulínico Porfobilinogênio Hidroximetilbilano Uroporfirinogênio III Coproporfirinogênio Protoporfirinogênio Protoporfirina Heme Deficiência da ALA desidratase Porfiria Intermitente Aguda Porfiria Eritropoiética Congênita Porfiria Cutânea Tarda Coproporfiria Hereditária Porfiria Variegata Protoporfiria Eritropoiética PORFIRIAS Rei George III Van Gogh Aleijadinho PORFIRIAS x VAMPIROS CATABOLISMO DO HEME Hemácia Hemoglobina Globina + Heme 1. Abertura do anel porfirínico Biliverdina Heme oxigenase NADPH + + NADP+ 2. Redução da Biliverdina Biliverdina Bilirrubina Biliverdina redutase 3. Transporte da Bilirrubina 4. Conjugação da Bilirrubina Bilirrubina 2 UDP-ácido glicurônico 2 UDP Diglicuronil-bilirrubina UDP-glicuronil transferase REL NADPH NADP+ Catabolismo do Heme Heme Biliverdina Heme oxigenase O2 CO + Fe3+ Biliverdina redutase Bilirrubina indireta (Br I) (insolúvel) BrI Albumina Albumina BrI BrI Ligandinas Macrófago UDP Ácido glicurônico REL Diglicuronil bilirrubina UDP Glicuronil transferase Conjugacão Captação Luz del canalículo biliar Vesícula biliar Para o duodeno por via biliar Excreção BrI 5. Redução da Bilirrubina Conjugada Diglucuronil bilirrubina β-glicuronidases bacterianas Urobilinogênio Ciclo Entero-Hepático do Urobilinogênio Intestino Vesícula Biliar Fígado 6. Oxidação do Urobilinogênio 1 2 3 4 1 2 3 4 Sangue circulante S.R.E. Urobilina (Urina) Br conjugada (Direta) Fígado Urobilinogênio Rins Br (Indireta) Intestino Bile Urobilinogênio Estercobilina (Fezes) Urobilinogênio Catabolismo do Heme S.R.E. = Sistema Reticulo- endotelial ICTERÍCIA Icterícia Pré-hepática Sangue circulante S.R.E. Br conjugada (Direta) Fígado Rins Hemólise Br (Indireta) Urobilinogênio Urobilina Urobili-- nogênio Intestino Estercobilina Icterícia Pós-hepática (Fezes claras) Sangue circulante NO Urobili-- nogênio S.R.E. Br Conjugada (Direta) Fígado Rins Br (Direta) Intestino = Br (Indireta) NO Estercobilina NO Urobilina Br Conjugada (Urina escura) Icterícia Neonatal 0 6 12 18 24 30 Prematuro A termo U D P - g li c u r o n il t r a n s fe r a s e Dias pós-natais Kernicterus Harper VOET Devlin FIM Pergunta 1 A heme oxigenase: a) Pode oxidar a ponte metileno em quaisquer anéis pirrólicos do heme b) Requer oxigênio molecular c) Produz bilirrubina d) Produz dióxido de carbono e) Pode usar tanto heme como protoporfirina IX como substrato Pergunta 2 Ácido aminolevulínico sintase: a) Requer NAD para atividade b) É ativada alostericamente por heme c) Produz porfobilinogênio d) Requer piridoxal fosfato como coenzima e) Estimulada por testosterona Pergunta 3 Uroporfirinogênio III: a) É sintetizado a partir do porfobilinogênio b) Não contém um anel tetrapirrólico c) É formado a partir de coproporfirinogênio por descarboxilação d) É convertido em protoporfirinogênio IX e) Sua formação é a etapa limitante da síntese do heme Pergunta 4 A bilirrubina: a) É formada a partir do heme nos macrófagos do baço; b) É um tetrapirrol cíclico amarelo; c) Origina-se da biliverdina no fígado; d) É hidrossolúvel e excretada na urina em sua forma livre; e) É responsável pela coloração das fezes e urina;
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