monografia genetica[1]

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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA E MORFOLOGIA
Efeitos genéticos de drogas na gestação
Chijioke Kevin Obike-AjuluOkeke
Ciências Farmacêuticas
Genética Básica
Brasília, July 2010
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SUMÁRIO
4Introdução	�
5Efeitos Genéticos De Drogas Na Gestação	�
51. O processo de transferência de drogas e medicamentos da gestante ao feto.	�
82. Drogas e seus possíveis efeitos teratogênicos	�
82.1 Antibióticos	�
82.2 Anticoagulantes	�
92.3 Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina	�
102.4 Insulina e drogas hipoglicemiantes	�
102.5 Drogas Tireoideanas	�
102.6 Anticonvulsivantes	�
122.7 Saliciliatos:	�
122.8 Antieméticos	�
122.9 Tranqüilizantes	�
132.10 Corticoesteróides	�
132.11 Antineoplásicos	�
142.12 Álcool	�
152.13 Tabaco	�
152.14 Drogas Ilícitas	�
152.15 Cafeína	�
162.16 Andrógenos e Progestágenos	�
163. Avaliação do risco da administração de medicamentos durante a gravidez	�
23Conclusão	�
24Referências Bibliográficas	�
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Introdução
Dezenas de novas drogas são aprovadas para uso anualmente, estas se somam aquelas em uso já ha décadas. No entanto a maioria das drogas que são prescritas no dias de hoje (mais de 75%) continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido". A droga chamada talidomida traz lembranças sobre bebes nascidos com varias deformidades, especialmente dos membros superiores. Disponível na Europa como um sedativo de 1957 a 1962, este fármaco era particularmente efetivo no tratamento de vômito associado à gravidez.
E demorou para ficar evidente ás autoridades que a talidomida era responsável por produzir defeitos de nascimento, até que milhões de mulheres tivessem tomado a droga e milhares de bebes tivessem nascidos com varias malformações. Durante esta fase de desenvolvimento da indústria farmacêutica, testar o efeito das drogas em embriões e fetos não faziam parte da rotina industrial. Na verdade muitos profissionais de saúde acreditavam que o útero isolava o feto do ambiente externo. A tragédia da talidomida permanentemente modificou esta visão e criou um novo paradigma para compreender os efeitos das drogas no feto e avançou a crescente idéia de que as drogas deveriam ser além de efetivas, também seguras, a compreensão atual é de que se você dá a uma mulher grávida uma droga , você também estará dando a mesma droga ao feto em desenvolvimento.
Desde 1920, quando foi descoberto que a irradiação X durante a gravidez era capaz de causar malformação ou morte fetais, sabe-se que os agentes externos podem afetar o desenvolvimento do feto. Quase 20 anos depois foi reconhecida a importância da infecção por rubéola, porém foi apenas em 1960 que as drogas passa passaram a ser implicadas como agentes causais na teratogênese: a experiência chocante com a talidomida conduziu a uma ampla reavaliação de muitas outras drogas de uso clínico e ao estabelecimento de órgãos de regulação de fármacos em muitos países. A maioria dos defeitos de nascimento (cerca de 70%) ocorre sem nenhum fator causal reconhecível. Acredita-se que a exposição a droga ou a substâncias químicas durante a gravidez seja responsável apenas por cerca de 1% de todas as malformações fetais. Embora essa percentagem possa parecer pequena, os números totais são significativos e resultam em sofrimento estarrecedor. Bem como em efeitos sociais e econômicos importantes sobre a família e a comunidade.
Efeitos Genéticos De Drogas Na Gestação
1. O processo de transferência de drogas e medicamentos da gestante ao feto.
	 Segundo Moore (2004) a comunicação entre feto e mãe se dá através da placenta, local básico de trocas de nutrientes e gases. A membrana placentária era denominada de barreira placentária, um termo inadequado, pois somente poucas substâncias endógenas ou exógenas são incapazes de cruzar a membrana placentária em quantidades detectáveis. A maioria das drogas e outras substâncias no plasma materno passam pela membrana placentária e penetram no plasma fetal. A maioria das drogas cruza a placenta por difusão simples, exceto aquelas que se assemelham estruturalmente a aminoácidos, como a metildopa e antimetabólitos. O uso de drogas, como a heroína, pode levar à dependência fetal a drogas. Com exceção dos relaxantes musculares, como a succinilcolina e o curare, a maioria dos agentes usados durante o parto cruzam a membrana placentária.Dependendo da dose e do momento em que forem administradas no decorrer do parto,estas drogas podem causar depressão respiratória na criança recém-nascida.Todos os sedativos e analgésicos afetam o feto de alguma maneira.As drogas tomadas pela mãe podem afetar diretamente ou indiretamente, o embrião/feto interferindo com o metabolismo materno da placenta (MOORE;PERSAUD,2004). 
	As substâncias ao atravessarem a placenta e atingirem a circulação sanguínea fetal podem ocasionar efeitos teratogênicos. Estes efeitos podem decorrer de fatores genéticos,como anormalidades cromossômicas e ambientais, por drogas e vírus.Entretanto há anomalias gênicas causadas por fatores genéticos e ambientais, formando em conjunto uma herança multifatorial (MOORE; PERSAUD, 2004). O princípio importante é que ”nem tudo que surge na família é genético”. Fatores ambientais causam de 7 a 10% das anomalias congênitas. Como a diferenciação bioquímica precede a diferenciação morfológica, o período durante o qual estruturas são sensíveis à interferência dos teratógenos frequentemente precede, em alguns dias o estágio no qual seu desenvolvimento se torna visível.Os teratógenos só parecem ser capazes de causar anomalias após o início da diferenciação celular;entretanto, suas ações iniciais podem causar a morte do embrião. Muitos estudos mostraram que certas condições hereditárias e ambientais podem afetar de modo adverso o desenvolvimento embrionário, alterando processos fundamentais como o compartimento intracelular, a superfície da célula, a matriz extracelular e ambiente fetal. Foi sugerido que a resposta celular inicial pode se dar de mais de uma forma(genética, molecular,bioquímica e biofísica), resultando em diferente seqüências de mudanças celulares(morte celular,interação-indução celular defeituosa, biossíntese reduzida de substratos, movimentos morfogênicos deficientes e rompimento mecânico).É razoável especular que a perturbação da atividade gênica em qualquer estágio crítico possa levar a um defeito do desenvolvimento (MOORE; PERSAUD, 2004).
	Durante a gestação a mulher passa por alterações fisiológicas, tais como aumento da secreção de hormônios gonadotrópicos (estrogênio e progesterona,por exemplo). No artigo Transferência placentária de drogas, Cavalli argumenta que na gestação a absorção de drogas se altera, pois a motilidade gastrointestinal e a secreção gástrica ficam diminuídas, e mudanças no pH gástrico alteram a ionização e solubilidade de muitas substâncias, modificando sua biodisponibilidade. Depois de absorvidas, as drogas podem ter seu metabolismo hepático alterado, decorrente dos elevados níveis hormonais.A água corpórea total está aumentada entre 5 e 8% na grávida, além de estar presente no feto, placenta e líquido amniótico, aumentando o volume de distribuição e diminuindo a concentração da droga. Muitas drogas apresentam efeitos de alto risco para o embrião em desenvolvimento. As situações patológicas maternas, como diabetes, epilepsia, hipertensão e doenças da tiróide que, se não tratadas, podem levar ao comprometimento da gestação, com maiores riscos fetais e maternos. (CAVALLI, 2006) 
	Dados do Centro de Estudo do Genoma Humano,USP confirmam que muitas anomalias congênitas comuns (por exemplo, fenda labial com ou sem fenda palatina) têm distribuição em famílias condizente com uma herança multifatorial (HMF). No caso das fendas palatinas, observou-se a ligação do defeito com a região cromossômica 2q32. Existem evidências de que o gene SATB2, localizado nessa região, possa influenciar o aparecimento da fissura palatina. Já nocaso das fendas labiopalatinas, observou-se a ligação do defeito com as regiões cromossômicas 6p24, 2p13, 19q13 e 4q, indicando que existem nessas regiões cromossômicas genes cujas mutações podem contribuir para o aparecimento das fendas labiopalatinas. 
	Traços multifatoriais são com freqüência, uma única grande anomalia, tais como fenda palatina isolada, defeitos do tubo neural (por exemplo, meroanencefalia e espinha bífida cística), deslocamento do quadril. Algumas destas anomalias podem ocorrer como parte do fenótipo em síndromes determinadas por um único gene herdado, por anormalidades cromossômicas, sendo elas estruturais ou numéricas ou por um teratógeno ambiental. Os riscos recorrentes, usados no aconselhamento genético de famílias com anomalias congênitas determinadas por fatores multifatoriais são riscos empíricos, baseados na freqüência da população em geral e em diferentes categorias de parentes. (MOORE; PERSAUD, 2004)
	É importante testar a teratogenicidade de drogas, com o objetivo de alertar médicos e mulheres grávidas para o possível risco para embriões e fetos. Alguns teratógenos,como a talidomida causam uma perturbação grave do desenvolvimento quando administrados no período de organogênese de certas partes do embrião.O uso de remédios, prescritos ou não por um médico, durante a gravidez é surpreendentemente alto.É melhor as mulheres se previnerem e estarem atentas quanto ao risco de teratogênese.Há quatro tipos clinicamente significativos de anomalias:malformação, perturbação,deformação e displasia.As grandes anomalias são mais comuns em embriões iniciais do que nos bebês recém-nascidos.Geralmente os embriões gravemente malformados são abortados espontaneamente durante as seis a oito primeiras semanas. (MOORE; PERSAUD,2004).
	
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2. Drogas e seus possíveis efeitos teratogênicos
2.1 Antibióticos
	Os antibióticos de maior uso são: as tetraciclinas, estreptomicina, ribavirina e quinino. Ainda há dúvidas quanto ao possível efeito teratogênico dos antibióticos. A tetraciclina é capaz de cruzar a membrana placentária e se depositar nos ossos e dentes do embrião nos locais de calcificação ativa. Quantidades não maiores que 1 g por dia de tetraciclina podem produzir manchas amarelas dos dentes decíduos ou permanentes (MOORE; PERSAUD,2004).
	A estreptomicina é um aminoglicosídeo que hoje  em dia não é tão usado no tratamento da tuberculose devido à sua toxicidade  e ao desenvolvimento de estirpes resistentes. Classificado como medicamento de categoria tipo B,ou seja, não se demonstrou a existência de risco para o feto em experiência animal, mas não existem estudos controlados na espécie humana; os efeitos adversos foram demonstrados em animais, mas não em estudos humanos controlados. A penicilina tem sido amplamente utilizada durante a gravidez, parecendo não causar danos ao embrião e ao feto.
	 Os aminoglicosídeos ( estreptomicinas, gentamicina, canamicina) podem provocar anomalias do VIII par de nervos cranianos – ramos vestibular e coclear – levam à perda de equilíbrio, e de audição, além de maior ocorrência de hemorragias fetais e neonatais.
	O clorafenicol e tiafenicol: inibem a síntese mitocondrial de proteínas, ocorrendo redução do conteúdo de ATP e da atividade citocromo oxidase no tecido embrionário, ocorre retardo do crescimento e morte fetal. Síndrome cinzenta nos neonatais prematuros. A rifampicina e actinomicina inibem a síntese de RNA e causam malformações do SNC. A novobiocina, eritromicina e sulfonamidas: produzem icterícia neonatal. Griseofulvina, miconazol, cetoconazol causam embriotoxicidade, malformações no crânio, olho, palato, espinha e vértebras.
2.2 Anticoagulantes
	Todos os anticoagulantes, com exceção da heparina,atravessam a membrana placentária e podem causar hemorragia ao embrião ou ao feto.A warfarina e outros derivados da cumarina são antagonistas da vitamina K.A warfarina é usada no tratamento de doenças tromboembolíticas e em pacientes com válvulas cardíacas artificiais.A warfarina é indubitavelmente um teratógeno.Há relatos de crianças com hipoplasia de cartilagem nasal,epífises pontilhadas e vários defeitos do sistema nervoso central,cujas mães tomaram este anticoagulante durante o período crítico do desenvolvimento do embrião.A heparina não tem efeito teratógeno(MOORE;PERSAUD,2004).
	 O uso da warfarina sódica apresenta riscos peculiares ao feto, com graus variáveis a cada trimestre. Ela atravessa a barreira placentária e é teratogênica, particularmente entre a 6ª e a 9ª semana de gestação, acarretando 1 a 3% de malformações congênitas caracterizadas pela síndrome warfarínico-fetal, e favorece o abortamento espontâneo em cerca de 10 a 33%. Embora o percentual de incidência seja controverso, a warfarina pode acarretar anormalidades no sistema nervoso central quando usada no 2º trimestre da gestação e hemorragia meníngea, por compressão do pólo cefálico fetal, no período expulsivo do parto. A heparina não-fracionada (HNF) e a heparina de baixo peso molecular (HBPM) não atravessam a barreira placentária e por isto são, conceitualmente, os anticoagulantes preferenciais durante a gravidez. Contudo, seu uso prolongado associa-se a efeitos colaterais maternos, incluindo trombocitopenia, hemorragia e osteoporose (Avila; Grinberg, 2005).
2.3 Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
	A exposição do feto a inibidores da ECA,como agentes anti-hipertensivos causa oligoidrâmnio (insuficiência ou ausência de líquido amniótico),morte fetal,hipoplasia de longa duração dos ossos da calvária(abóbada craniana),IUGR(restrição do crescimento intrauterino) e disfunção renal. Por causa da alta incidência de complicações perinatais sérias,recomenda-se que inibidores da ECA não sejam receitados durante a gravidez. (MOORE,KEITH L.;PERSAUD,2004).Foram realizadas pesquisas correlacionando o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina no primeiro trimestre de gestação com fetopatias,como a que foi publicada no “The New England Journal of Medicine”. Relataram que as gestantes que fizeram uso no primeiro trimestre de gestação a medicamentos para hipertensão, contendo inibidores de ECA tiveram um risco aumentado de malformações congênitas principais em comparação as gestantes que não tiveram nenhuma exposição a este tipo de medicamento antihipertensivo. Os maiores riscos associados a estes medicamentos constatados foram: malformações do sistema cardiovascular (relação do risco, 3.72; intervalo de confiança de 95 por cento, 1.89 a 7.30) e o sistema nervoso central (relação do risco, 4.39; intervalo de confiança de 95 por cento, 1.37 a 14.02). (Cooper; Diaz, 2006).
2.4 Insulina e drogas hipoglicemiantes
	A insulina não é teratogênica para embriões humanos, exceto, possivelmente na terapia materna com coma insulínico. Drogas hipoglicemiantes (por exemplo, tolbutamida) têm sido implicadas, mas são muito fracas as evidências de sua teratogenicidade.Não há portanto evidências convincentes para apontar essas drogas com efeitos teratogênicos.A incidência de anomalias congênitas(agenesia sacral, por exemplo)em filhos de mães diabéticas está aumentada de duas a três vezes,e cerca de 40% de todas as mortes perinatais dos recém-nascidos diabéticos resultam em anomalias congênitas.( MOORE.;PERSAUD,2004). 
2.5 Drogas Tireoideanas
	Drogas que suprimem a secreção tireoideana são chamadas de substâncias antitireoideanas. Se a mulher grávida estiver com alguma disfunção da tireóide, esta poderá apresentar desregulação metabólica, visto que a tireóide regula o metabolismo basal. Entre as drogas mais utilizadas estão: o tiocianato,propiltiouracil e iodetos inorgânicos.
	O propiltiouracil impede a formação de iodetos e tirosina. Consiste no bloqueio da enzima peroxidase para iodização da tirosina. O iodeto em altas concentrações diminui a captação da própria glândula tireóide por iodeto,reduzindo a formação de hormônios tireoideanos (GUYTON;JOHN,2006).Os iodetos cruzam facilmente a membrana placentária e interferem na produção de tiroxina, poisreduz a produção dos hormônios tireoideanos.Podem provocar aumento da tireóide e cretinismo que se caracteriza pela parada do desenvolvimento físico e mental, além de distrofia dos ossos e partes moles.O propiltiouracil interfere na formação de tiroxina pelo feto, podendo ocasionar bócio.Conclui-se que o uso de drogas antitireoideanas acima da dose pela mãe pode causar bócio congênito (MOORE.;PERSAUD,2004).
2.6 Anticonvulsivantes
	A epilepsia é uma das doenças neurológicas mais comuns, afetando pelo menos 50 milhões de pessoas no mundo e em torno de 0,5 a 1% das mulheres grávidas. A doença precisa ser controlada, principalmente no período gestacional, momento em que pode haver descompensação clínica com necessidade de maiores doses de medicações ou mesmo associação de drogas.(CAVALLI, 2006)
	As anormalidades mais comumente encontradas são os defeitos do tubo neural, de linha média na face, hipoplasia digital, microcefalia e restrição de crescimento. Mais recentemente, tem sido relacionada exposição intra-útero a anticonvulsivantes com déficit neurocognitivo (CAVALLI, 2006). Todas as drogas antiepilépticas (carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, hidantoína, fenitoína, primidona) atravessam a barreira placentária e atingem concentrações fetais iguais ou superiores às concentrações maternas. Neste sentido é fundamental a história clínica das crises convulsivas nos últimos dois anos e a terapia medicamentosa em uso (CAVALLI, 2006).
A Trimetadiona e parametadiona podem provocar retardo mental, retardo de crescimento intra-uterino, malformações cardiovasculares, urinárias e de membros, alterações na face, fenda palatina, entre outras. Difenilhidantoína: dismorfia facial, anomalias menores nas extremidades (hipoplasia de falange distal e unhas), retardo de crescimento intra-uterino, retardo neuropsicomotor, anomalias cardíacas, fendas labiopalatinas. Ácido valpróico: espinha bífida, anomalias craniofaciais, defeitos pré-axiais sendo o período crítico de exposição menos de 30 dias após a concepção.
2.7 Saliciliatos: 
 	Alguns apresentam atividades analgésica, antipirética e anti-inflamatória por inibir a síntese de prostaglandinas. Principais efeitos teratógenos: evidências indicam que em grandes quantidades, o ácido acetilisalicílico são potencialmente nocivas.Destaque para o AAS e Aspirina.
2.8 Antieméticos
	
	A talidomida é indicada como sedativo hipnótico utilizada por milhares de mulheres contra náusea da gravidez, na Europa e em diversas regiões do mundo, no início dos anos 60, até descobrir-se que causava uma grave malformação congênita. O quadro se caracteriza por predominância de expressão nos membros (encurtamento dos ossos longos) e focomelia (membros semelhantes aos de foca), crânio faciais incluindo microcefalia, microfitalmia e anoftalmia, malformações do conduto auditivo e pavilhão externo e retardo mental além de defeitos cardíacos.
2.9 Tranqüilizantes
A utilização de medicamentos tranqüilizantes durante a gravidez, sobretudo no primeiro trimeste é de extremo risco para o feto, devido à capacidade dessas drogas causarem alterações na termorregulação, causando diversos distúrbios, dentre eles, apnéia, hipotonia muscular e diminuição na pontuação do Apgar do recém-nascido.
O principal grupo de tranquilizantes teratogênicos é o dos benzodiazepínicos, entretanto, alguns estudos também indicam que o carbonato de lítio pode apresentar anomalias congênitas, sendo as mais destacadas a espinha bífida, meningocele, hidrocefalia, hipotireoidismo com bócio, cardiomegalia, parece que dose menores de 300 mg são inóculas.
Um dos tranqüilizantes, mais usados e divulgados é o Diazepan. O seu uso na gravidez, pode produzir hérnia inguinal, malformações cardiovasculares, fenda palatina, lábio leporino, e crescimento intra-uterino restrito.
2.10 Corticoesteróides
	
	São classificados pelo FDA como da categoria C. Estudos revelam que altas doses de corticoesteróides de uso sistêmico podem provocar insuficiência placentária, aborto espontâneo, retardo do crescimento intra-uterino e lábio leporino.
	Entretanto, em doses reguladas, o seu uso é seguro, sendo necessário um acompanhamento médico para administração dos medicamentos.
	No uso tópico, parece não haver maiores risco de malformações congênitas.
	Um dos corticoesteróides mais utilizados são os Glicorticóides. O mecanismo proposto para os efeitos teratogênicos seria sua ligação com receptores específicos na região crânio-facial, o que inibiria o crescimento das células do mesênquima do maxilar produzindo redução da matriz extracelular, resultando na fenda palatina.
2.11 Antineoplásicos
	São medicamentos que tratam de tumores em geral. Todos eles são de uso bem restrito durante a gravidez, pois seu mecanismo de ação atua na interrupção da divisão mitótica. Se administrados durante o período da gravidez, provoca, geralmente, abortos, pois o embrião se divide irregularmente, tornando-se incompatível com a vida.
	Quando não há a interrupção da gravidez, o feto pode desencadear diversas anomalias congênitas graves, sobretudo defeitos no SNC.
	Um dos medicamentos antinoplásicos mais utilizados pelos médicos á a Ciclofosfamida. A Ciclofosfamida é um agente alquilantes porque age interferindo o funcionamento normal do DNA por alquilação, além de provocar ligação cruzada dos seus filamentos.Ela é também um forte agente imunossupressor, sendo um pró-fármaco bioprecursor. A Ciclofosfamida é utilizada no tratamento da leucemia crônica e granulocítica crônica, dentre outras desordens carcinogênicas. Ainda é usada na profilaxia de rejeição no transplante de órgãos como rins, coração e fígado, e também trata lupus eritematoso sistêmico, lupus nefrítico, síndrome nefrótica, anemia hemolítica autoimune, etc.
2.12 Álcool
	O uso abusivo de algumas drogas estão relacionados a sérios efeitos teratogênicos. Como é o caso do álcool que pode provocar a síndrome alcoólica fetal que acarreta déficit de crescimento, retardo mental, fácies típica (hirsutismo facial, fendas palpebrais curtas, hipoplasia da face média, nariz pequeno, filtro raso com lábio superior fino e microcefalia de leve a moderada). Os solventes orgânicos podem apresentar lesões semelhantes às da síndrome alcoólica fetal. 
 
2.13 Tabaco
	O tabaco também apresenta efeitos teratogênicos como baixo peso ao nascer, lábio leporino com ou sem fenda palatina, redução transversal terminal de membros. A cocaína pode causar prematuridade, déficit de crescimento intra-uterino, microcefalia, aumento do risco de deslocamento prematuro de placenta e ocorrência de disrupções vasculares no feto, lesões cerebrais e atresia intestinal.
2.14 Drogas Ilícitas
	Outras drogas ilícitas como anfetaminas, opióides e LSD estão associadas a resultado perinatal desfavorável. Estas drogas apresentam identificação de causa e efeito difícil pela associação de mais de uma droga, incluindo álcool e tabaco.
2.15 Cafeína
 A cafeína pode atravessar facilmente a barreira placentária e influenciar no crescimento e desenvolvimento das células fetais, comprometendo o suplemento fetal de oxigênio e alterando as instruções de replicação celular, estudos demonstram que uma elevada concentração de cafeína no organismo promove aumento do nucleotídeo adenosina monofostato cíclica (cAMP) que pode interferir no crescimento e desenvolvimento das células fetais. Além disso, a cafeína possui efeito vaso constritor, o que poderia diminuir a oferta de oxigênio para o feto. Existe a necessidade de novos estudos sobre os efeitos da cafeína na gestação, que considerem fatores específicos como os alimentos consumidos e seus respectivos teores de cafeína, atividade dos citocromos P450 CYP1A2 e CYP2E1 como principais enzimas envolvidas no metabolismo da cafeína e inclusão da maior gama possível de alimentos que contenham cafeína e que são consumidos substancialmente pela população de estudo (FARIA, ISY. Consumo de Cafeína X Gravidez) 
2.16 Andrógenos eProgestágenos
	Os andrógenos e progestágenos que são substâncias, naturais ou sintéticas, que induzem algumas ou todas as mudanças biológicas produzidas pela progesterona, algumas dessas substâncias têm propriedades androgênicas que podem afetar o feto feminino, produzindo a masculinização da genitália externa, com hipertrofia do clitóris, e soldadura de pequenos lábios vulvares.
 O dietilestilbestrol, um estrógeno sintético não esteróide, usado no tratamento da menopausa e distúrbios pós menopausa, foi usada para evitar abortos, podem provocar masculinização do feto, bem como adenocarcinoma (é um câncer, neoplasia maligna, que se origina em tecido glandular) de células claras da vagina e do colo e anomalias uterinas.
 Existe certa variedade de expressão destes defeitos, 10% dos afetados exibem todos os danos e 30% apenas alguns efeitos. O risco para a população que utiliza a substancia é cerca de 2 a 3 vezes superior à população em geral e ainda aumentado se o uso da hidantoína estiver associado a outros anticonvulsivantes. (Smith; Brigs)
3. Avaliação do risco da administração de medicamentos durante a gravidez
 Foram criados sistemas de classificação para identificar o risco de um determinado medicamento para o feto durante a gestação. Duas instituições a Food and Drug Administration(FDA), do governo americano e a Therapeutic Goods Administration(TGA), do governo australiano foram responsáveis por criar estes sistemas. O sistema mais utilizado é o da FDA, e o da TGA apresenta algumas modificações em relação ao FDA.
 De acordo com a FDA existem cinco categorias de medicamentos, que foram designadas como A, B, C, D e X. Os medicamentos da categoria A: Estudos controlados não mostram riscos, são aqueles que estudos adequadamente controlados em humanos não mostraram risco aumentado de anormalidades fetais. 
 Os medicamentos da categoria B: Não há evidências de risco para seres humanos, foram feitos estudos em animais que não revelaram evidências de dano ao feto, mas não existem estudos adequadamente controlados em humanos ou estudos em animais mostraram efeito adverso, mas estudos adequadamente controlados em humanos não confirmaram o risco de aumento de anormalidades fetais. 
 Os medicamentos C: O risco não pode ser excluído, estudos em animais mostraram um efeito adverso e não há estudos adequadamente controlados em humanos ou não foram conduzidos estudos em animais e não há relato de nenhum estudo adequadamente controlado em humanos. 
 Medicamentos da categoria D: Há evidência de risco relativo para o feto, estudos em animais mostraram um efeito adverso e não estudos adequadamente controlados em humanos ou não foram conduzidos estudos animais e não há relato de nenhum estudo adequadamente controlado em humanos. 
 Por fim os medicamentos da categoria X: Contra indicado o uso na gestação, estudos adequadamente controlados ou observacionais, em animais ou em humanos, demonstraram evidências positivas de anormalidades fetais. O risco do emprego em gestantes supera claramente qualquer benefício em potencial para a gestante. O uso do produto é contra indicado em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.
 Segundo a TGA, existem sete categorias, que são as seguintes: A, C, B1, B2, B3, D e X. Na categoria A estão os medicamentos que foram utilizados por um grande número de mulheres grávidas e de mulheres em idade reprodutiva sem qualquer aumento na freqüência de malformações ou sem que outros efeitos prejudiciais ao feto, diretos ou indiretos tenham sido observados. 
 Na categoria C estão os medicamentos que, devido aos seus efeitos farmacológicos, causaram ou são suspeitos de terem causado efeitos prejudiciais ao feto ou ao recém nascido humano, mas sem induzir malformações. Esses efeitos podem ser reversíveis. Necessitam de informações suplementares para detalhes adicionais. 
 Na categoria B1, B2 e B3 estão os medicamentos que foram tomados por um número limitado de mulheres grávidas e de mulheres em idade reprodutiva, sem qualquer aumento comprovado na freqüência de malformações ou sem que outros efeitos prejudiciais ao feto, diretos ou indiretos, tenham sido observados. Porém, na categoria B1, estudos em animais não mostraram evidências de uma ocorrência aumentada de dano fetal. Já na categoria B2, estudos em animais são inexistentes ou inadequados, mas os dados disponíveis não mostram evidências de uma ocorrência aumentada de dano fetal. E na categoria B3, estudos em animais mostraram evidências de ocorrência aumentada de dano fetal, mas o significado dos achados é considerado incerto em humanos. 
 Na categoria D encontram-se medicamentos que causaram, são suspeitos de terem causado ou pode-se esperar que causem uma incidência aumentada de malformações fetais humanas ou de dano irreversível. Esses medicamentos podem, também, apresentar efeitos farmacológicos adversos. Necessitam de informações suplementares para detalhes adicionais. Medicamentos que tem um risco tão provável de causar dano permanente ao feto que não devem ser usados durante a gravidez ou quando há possibilidade de a gravidez acontecer. 
 E os medicamentos da categoria X que têm um risco tão provável de causar dano permanente ao feto que não devem ser usados durante a gravidez ou quando há possibilidade de a gravidez acontecer.
Alguns medicamentos classificados em A, B, C, D e X segundo a FDA
	Classificação
	Medicamentos
	A
	Acido fólico
Liotironina
Retinol A
Levotiroxin
Piridoxina
Vitamina D3
	B – Prescrição com Cautela. 
	Acebutolol
Cromoglicato Na+
Naloxona
Acetilcisteína
Dietilpropión
Nedocromil
Acido fusídico
Etambutol
Nistatina
Ac. Nalidíxico
Famotidina
Nitrofurantoína
Ambroxol
Fenoterol
Ondansetrón
AINE2
Fentanilo4
Oxitropio
ß lactámicos
Flouxetina
Paracetamol
Macrólidos
Glucagón
Piperacilina
Sulfonamidas3
Granisetrón
Piperazina
Anfotericina B
Indometacina
Piridostigmina
Aztreonam
Ipratropio
Praziquantel
Bromexina
Lactulosa
Probenecid
Calcitonina
Levamisol
Quinina
Carbocisteína
Loperamida
Ranitidina
Ciproheptadina
Loratadina
Salbutamol
Cisaprida
Meperidina4
Sucralfato
Clindamicina
Metoclopramida
Terbutalina
Clorfeniramina
Metronidazol5
Terfenadina
Clotrimazol
Morfina4
Vasopresina
	C - Prescrição com Risco
	AAS2 
Dantrolene 
Midazolam 
Acetazolamida 
Dextrometorfan4 
Milrinona 
Aciclovir 
Diazóxido 
Neomicina 
Acido folínico 
Difenhidramina 
Neostigmina 
ACTH 
Digoxina 
Nifedipino 
Adenosina 
Droperidol 
Nitrofurazona 
Albendazol 
Edrofonio 
Omeprazol 
Amantadina 
Etosuccimida 
PamoatodePirantel 
Amikacina 
Fenilefrina 
PamoatodePirvinio 
Aminofilina 
Fisostigmina 
Paramomicina 
Amiodarona 
Flumazenil 
PeniciloilPolilisina 
Anfetamina 
Furazolidona 
Pentamidina 
Imidazólicos,azoles 
Furosemida 
Pilocarpina 
Quinolonas 
Gentamicina 
Pirazinamida 
Astemizol 
Griseofulvina 
Pirimetamina 
Atenolol 
Haloperidol 
Pralidoxima 
Atropina 
Heparina 
Primaquina 
Bacitracina 
Hidralazina 
Procainamida 
Betacaroteno 
Hidrato de cloral 
Procaína 
Betanecol 
Hidroxizina 
Prometazina 
Bromocrptina 
Hierro 
Propafenona 
Captopril 
Homatropina 
Propranolol 
Carbamazepina 
Idoxouridina 
Protamina 
Catecolaminas 
Imipenem/Cilastin 
Quinidina 
Ciclosporina 
Insulina 
Rifampicina 
Clomipramina 
Lindano 
Teofilina 
Clonazepam 
Manitol 
Tiabendazol 
Clonidina 
MeclicinaTolazolina 
Cloramfenicol 
Metildopa 
Vancomicina 
Cloroquina 
Metilfenidato 
Vecuronio 
Clorpromazina 
Mexiletina 
Verapamilo 
Codeína4 
Isoniazida 
  
Corticoesteroides 
Isosorbide 
  
Cotrimoxazol 
Kaolín pectina 
  
Crotamitón 
Lidocaína 
  
	D – Prescrição como sendo de Alto Risco.  
	Amitriptilina 
Espironolactona 
Pentobarbital 
Azatioprina 
Estreptomicina 
Primidona 
Benzodiazepinas 
Fenitoína 
Procarbazina 
Bleomicina 
Fenobarbital 
Propiltiouracilo 
Ciclofosfamida 
5-Fluouracilo 
Propiltiouracilo 
Cisplatino 
Hidroclorotiazida 
Tatraciclinas 
Citarabina 
Imipramina 
Tiopental 
Clobazam 
Kanamicina 
Triamterene 
Clorambucil 
Mebendazol 
Valproato 
Clorazepato 
Meprobamato 
Vinblastina 
Cortisona 
Mercaptopurina 
Vincristina 
Daunorrubicina 
Metadona 
Zidovudina 
Doxorrubicina 
Metotrexato 
  
Enalapril 
Penicilamina 
	X– Prescrição como sendo de Perigo.
	Acenocumarol 
Gonadotrofina coriônica 
Warfarina 
Ganciclovir 
Podofilina 
 
Conclusão
O uso excessivo de drogas e de álcool durante a gravidez significa para as mulheres alto risco em relação a uma longa lista de complicações médicas e obstétricas durante os nove meses. Anemia, doenças sexualmente transmissíveis, hepatite e desnutrição figuram entre os problemas médicos mais comuns de mulheres dependentes de drogas e de álcool. O uso de drogas endovenosas, tais como heroína ou anfetaminas, arrisca as mulheres a outras complicações como endocardite (infeção cardíaca) ou até mesmo a morte do feto. O emprego de seringas contaminadas aumenta mais o risco de uma mulher vir a ficar infectada pelo vírus da AIDS e passar a doença ao seu filho ainda não nascido.
Sendo as drogas substâncias capazes de atravessar uma das mais rígidas e impenetráveis barreira hematoencefálica, também podem cruzar facilmente a barreira placentária, uma membrana que separa o sangue da mãe do sangue do bebê. Devido à imaturidade metabólica da criança ou do feto, cada impacto de efeitos que a mãe recebe transmite ao bebê múltiplos impactos. Em conseqüência, tem-se como certo que as drogas causam maiores problemas ao feto que à mãe.
É extremamente difícil realizar pesquisas médicas sobre o efeito das drogas no feto, e isso só veio a ser tentado de forma mais séria nos últimos 10 ou 15 anos. Acumula-se conhecimento através de pesquisas em animais, via inferência, e observações de mulheres que admitem o uso de drogas ou que estiveram em tratamento por abuso de drogas durante a gravidez.
Portanto a prescrição durante a gravidez deve ser feita de maneira que a avaliação risco benefício seja um critério indispensável. Cabe ao profissional permanecer alerta, pois, embora responsável por apenas 3% das malformações congênitas, a prescrição de drogas teratogênicas durante a gravidez é causa plenamente evitável.
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