Fisiologia do sistema digestório

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Fisiologia do sistema digestório
Introdução
O trato gastrointestinal nada mais é do que um trato alimentar em formato de grande tubo oco, que se extende pelo tronco e é dividido em segmentos funcionais: boca, faringe, esôfago, estômago, duodeno, jejuno, íleo, cóon, reto e ânus.
O trato GI participa de quatro principais processo fisiológicos: a motilidade, a secreção, a digestão e a absorção. Ele também é importante para a eliminação de substâncias que não são necessárias ao metabolismo e que ficam como resto da alimentação.
Além disso, associadas ao tubo do trato GI, existem estruturas glandulares que consistem em invaginações do revestimento do tubo. Essas glândulas liberam suas secreções no lúmen do intestino. Também existem algumas glândulas que se ligam ao tubo por ductos, liberando seu conteúdo também no lúmen do intestino. 
O trato gastrointestinal desempenha muitas funções porém, umas das mais importantes, é a de armazenamento, feita pelo estômago e pelo cólon. Esse armazenamento é possível graças também à estruturas especializadas chamadas esfíncteres, que separam regiões do trato GI e possibilitam a retenção seletiva do conteúdo do lúmen, impedindo o seu refluxo. 
Mecanismos reguladores do trato GI
Ao contrário dos sistemas cardiovasculares e respiratórios que estão em funcionamento contínuo, o trato gastrointestinal possui períodos de “parada” relativa e períodos de intensa atividade. A atividade vai depender de muitos fatores, entre eles, a quantidade de macronutrientes.
Existem três mecanismos principais de regulação: o endócrino, o parácrino e o neural.
Regulação endócrina
É o mecanismo pelo qual a célula sensível do trato GI, a célula enteroendócrina (CEE), responde a um estímulo químico e mecânico que atinge a parede do trato. Assim, essas células secretam seus grânulos com hormônios ou peptídeos que viajam pelo sangue para um local distante de onde a ocorreu a secreção.
Essas células que recebem essa secreção podem ser de outras regiões do trato ou das glândulas anexas. Além do mais, podem ter efeito em outras tecidos que não possuem papel direto na digestão. Um exemplo desse tipo de hormônio é a gastrina.
Regulação Parácrina
Uma célula sensora (quase sempre CEE) que libera um mensageiro químico ou peptídeo regulador que se difunde pelo espaço intersticial e age sobre células alvo vizinhas. Exemplos desse tipo de mediador parácrino são a histamina e a serotonina.
Existem substâncias que podem agir como parácrinas e endócrinas. Um exemplo é a colecistocinina que é liberada pelo duodeno em resposta a proteínas e lipídeos da alimentação.
Regulação neural 
A regulação neural ocorre quando um neuotransmissor é liberado por terminação nervosa e age sobre a célula inervada por esse neurônio. Esse tipo de regulação acontece no órgão e em parte distantes do trato.
A inervação do trato GI é complexa. O intestino é invervados por dois sistemas nervosos: o extrínseco, que corresponde ao sistema nervoso autônomo, com seus nervos que tem corpos celulares do lado de fora da parede do intestino; e o intrínseco, também chamado de sistema nervoso entérico, que corresponde ao aos neurônios cujo o corpos celulares estão na parede do intestino.
O sistema nervoso entérico confere certa autonomia a algumas funções do intestino. Entretanto, ele pode ser regulado pelo sistema nervoso autônomo em alguns momentos. 
O sistema nervoso extrínseco: é composta pela inervações comuns ao sistema nervosos autônomo, a via parassimpática e a simpática. Ambas as porções desse sistema transportam fibras nervosas aferentes. 
No geral, tudo é controlado por uma via reflexa cujos componentes (neurônios aferentes, interneurônios e neurônios eferentes) que faz parte da inervação extrínseca. Os reflexos são mediados pelo nergo vago com fibras aferentes (levam para o SNC o estímulo) e eferentes (traz do SNC a informação já interpretada). 
O sistema nervoso intrínseco ou entérico consiste de grupos de corpos celulares (gânglios) e suas fibras, todas originadas na parede do intestino, tendo também neurônios aferentes, interneurônios e neurônios eferentes. Além disso, possui dois plexos principais: o mioentérico fica situado entre a camada muscular circular e a longitudinal e o submucoso que localiza-se na submucosa. Funciona da mesma maneira do sistema nervoso extrínseco. 
Fases da resposta integrada à refeição
a) Fase cefálica e oral
Fase cefálica: é nessa fase que os estímulos externos como olfato e visão ajudam na antecipação do pensamento sobre o consumo da comida. Quando ativado o sistema parassimpático através desses estímulos, há aumento significativo nas secreções produzidas para a digestão, além do relaxamento do esfíncteres.
Fase oral: as características de estimulação da secreção e relaxamento de esfíncteres específicos são bem parecidas com as da fase cefálica. Entretanto, nessa fase, o bolo alimentar já está em contato com o trato GI. Logo, existem estímulos adicionais como mecânicos e químicos.
Propriedades e constitução das secreções
Apesar das distintas origens, as secreções possuem características gerais em comum, como por exemplo sua composição. Em geral, as secreções tem, em sua essência, água (ação enzimática eficiente), eletrólitos (ajuda no gradiente osmótico), proteína e agentes humorais. 
As secreções possuem a parte orgânica, constituída por enzimas, mucina (proteína lubrificadora) e fatores de crescimento, imunoglbulinas e fatores absortivos; e a parte inorgânica que são os eletrólitos (HCO3- e H+, por exemplo). 
As secreções do trato GI intestinal podem possuir as seguintes origens: glândulas anexas ao trato, glândulas formadas pela parede do intestino e mucosa intestinal. 
Secreção salivar
A saliva é produzida pelas glândulas salivares, que são descritas em três pares: parótida, submandibular e sublingual. Essas glândulas possuem um formato tuboalveolar. Elas possuem uma parte chamada parte acinar, que pode ser classificada e acordo com a secreção que produz: a sublingual secreta em maior parte muco, logo é chamada sua parte acinar mucosa. A parótida produz secreção serosa e a submandibular é chamada mista, por produzir em igual quantidade secreção serosa e mucosa.
A saliva tem importantes funções, sendo as mais citadas: lubrificação, proteção contra microorganismos, início da digestão de carboidratos, neutralização do refluxo vindo do estômago, entre outras. Além do mais, possui baixa osmolaridade, alta concentração de íons K+ e de constituintes orgânicos, principalmente enzimas. Além disso, a secreção salivar é sempre hipotônica.
A secreção salivar passa por vários processos até chegar na saliva final que é expelida pela glândulas. Primeiro, é produzida nos ácinos uma saliva primária. Essa secreção é isotônica e possui a [íons] semelhante à do plasma. A partir daí, acontecem muitos processos fisiológicos importantes. 
A alta concentração de Ca++ no meio intracelular faz com que canais de Cl- nas células acinares se abram. Para equilibrar o gradiente, o Cl- sai para fora do lúmen, fazendo com que o Na+ e a água que estão fora entrem através de junções celulares, em uma via paracelular, já que o epitélio dos ácinos é permeável. A água também pode entrar por aquaporinas. 
A transformação da secreção primária em secundária e final é feita nos ductos estriados e excretores. As células do ducto reabsorvem o Na+ e o Cl-, secretando K+ e HCO3- no lúmen. A secreção salivar no repouso é hipotônica e levemente alcalino. O Na+ é trocado por prótons, mas alguns dos prótons são reabsorvidos na entrada K+ na compensação do gradiente. O HCO3- é trocado apenas pelo Cl-.
Quando a saliva é estimulada, as [Na+], [Cl-] e [HCO3-] aumentam, enquanto que a concentração de K+ diminui, continuando acima da concentração plasmática. Isso acontece porque, com o aumento da intensidade da secreção, o tempo para a modificação da saliva primária nos ductos, e a saliva resultante fica parecida com a primária (menor nível de Cl-). Entretanto, o nível de HCO3- continua alto porque ainda assimé secretada pelo ducto.
Falando sobre os componentes orgânicos, na maioria enzimas, elas são produzidas e armazenadas nas células acinares. Os principais produtos são a amilase, lipase, glicoproteínas e lisozimas. 
Em relação ao fluxo sanguíneo das glândulas, ele é dado conforme a quantidade de secreção. A estimulação do parassimpático provoca a dilatação da vasculatura das glândulas, aumetando o fluxo de secreção. O VIP e a acetilcolina liberada pelas terminações simpáticas e parassimpáticas são vasodilatadoras.
Ao contrário de muitas secreções, a saliva é controlada apenas pelo sistema nervoso autônomo, sem a influência de hormônios. Tanto a porção simpática quanto a parassimpática estimulam, quando excitados, a secreção e a eliminação da saliva. Todavia, se estimulada a porção parassimpática, a secreção é muito mais estimulada e seu fluxo aumenta bastante. As células acinares são inervadas por terminações nervosas parassimpáticas.
Os mecanismos de entrada dos íons na secreção são dois: 
Transporte de íons nas células acinares: tudo é encadeado pela alta da concentação de Ca++. A Na+/K+-ATPase que está na membrana basolateral é totalmente necessária para formar o gradiente de Na+ e K+. Ela faz com que o Na+ saia e o K+ entre, aumentando sua concentração dentro da célula, fazendo com que ele saia por um transportador na membrana. O Na+ por ter alta concentração fora da célula, entra pelos transportadores Na+/H+ e o cotransportador Na+/K+/2Cl-, levando com ele o íon cloreto. O excesso de Cl- sai, juntamente com o HCO3- que é formado na reação do CO2 com a água, por um canal. Isso cria um gradiente para que o sódio e a água saiam por via paracelular.
Transporte iônico nas células ductulares: A Na+/K+-ATPase mantém os gradientes eletroquímicos do Na+ e do K+. Ao mesmo tempo ocorre uma operação paralela de antiporte dos íons citados anteriormente, fazendo com que ocorra o processo de absorção Na+ e Cl- do lúmen e secreção de K+ e HCO3- no mesmo. A impermeabilidade do ducto impede que a água seja absorvida em excesso por osmose.
Figura 1: mecanismo de transporte iônico envolvido na secreção de amilase e de eltrólitos nas células acinares.
Figura 2: mecanismo de transporte iônico envovido na secreção e absorção nas células epiteliais do ducto estriado e excretório da glândulas salivar.
Deglutição
A deglutição é muito importante e tem duas fases: a voluntária e a involuntária. Primeiramente, depois de formado o bolo alimentar na boca, há abertura do esfíncter esofágico superior (EES). O EES relaxa e recebe o bolo alimentar. Começa aí a onde peristáltica do esôfago. Logo após a passagem da comida, o esfíncter se fecha, sendo ela conduzida pelo esôfago. 
b) Fase esofágica
O esôfago, o EES e o esfíncter esofágico inferior (EEI) executam duas funções principais: impulsionam o alimento da boca para o estômago e proteção das vias aéreas e do esôfago das secreções gástricas pelos esfíncteres. Os estímulos que iniciam as variações da atividade do músculo liso são mecânicos.
Ao final da deglutição, o bolo passe pelo EES e a presença do bolo, pela estimulação de mecanorreceptores e de vias reflexas, inicia a onda peristáltica, chamada de peristaltismo primário. A distensão do esôfago pela presença do bolo alimentar causa um peristaltismo secundário, que se repete para ocorrer a retirada do bolo do esôfago. Quando ele atinge o EEI, ele já está relaxado desde a deglutição, permitindo a passagem para o estômago. A contração fraca do EEI está associada à doença do refluxo.
c) Fase gástrica
A fase gástrica ocorre quando alimento está presente no estômago. O estômago é um órgão, dividido em três partes principais: cardia, corpo e o antro. A mucosa gástrica é também dividida em três partes: a região glandular da cárdia, contendo principalmente células glandulares de secreção de muco; região glandular oxíntica ou parietal (secretora de HCl, fator intrínseco, histamina, pepsinogênio e somatostatina, dependendo da célula); e a região glandular pilórica (possui células G, secretoras de gastrina).
	Funções do estômago
	Armazenamento – atua como reservatório temporário do alimento
	Secreção de H+ - mata microorganismos e converte pepsinogênio em pepsina
	Secreção de fator intrínseco – absorção de vitamina B12
	Secreção de muco e HCO3- - proteção da mucosa gástrica
	Secreção de água para lubrificação 
	Atividade motora para misturar as secreções com o alimento ingerido
	Atividade motora que regula o esvaziamento do conteúdo para o duodeno
O alimento, quando chega no estômago, produz uma série de estímulos mecânicos que resultam na distensão da parede gástrica e o estiramento do músculo liso. A regulação ocorre de forma parácrina, endócrina e neural. Um neurônio aferente leva até o sistema nervoso central via nervo vago o estímulo que é interpretado e devolvido, ativando a via parassimpática.
As vias endócrinas são as da liberação de gastrina (estimulando a secreção) e a somatostatina (inibindo a secreção). Já as vias parácrinas incluem a liberação de histamina, que estimula a secreção. 
Secreção gástrica
O suco gástrico é uma secreção fluida do estômago, composta por secreções de células da superfície epitelial e das glândulas gástricas. 
Um de seus componentes mais importantes é o H+, que tem papel fundamental na conversão de pepsinogênio em pepsina (forma ativa da enzima que catalisa a quebra de proteínas). Além disso, esses prótons tem a função de proteção contra microorganismos.
O estômago também se encarrega de secretar HCO3- e muco, que protegem a mucosa gástrica da acidez provocado pelo ambiente luminal. 
A secreção gástrica é composta por constituintes inorgânicos e orgânicos, assim como nas secreções salivar e pancreática. Os componentes inorgânicos estão presentes em maior ou menor quantidade, de acordo com a intensidade secretória. Se essa intensidade é alta, a concentração dos íons aumenta e vice-versa. Isso não é válido para o Na+, que diminui sua concentração em altos índices de secreção. A [K+] sempre é maior na secreção do que no plasma e o Cl- é sempre o principal íon. 
Já os componentes orgânicos são, principalmente, as pró-enzimas de pepsinogênio. Os pepsinogênios estão contidos nos grânulos de zimogênio que se encontram na membrana das células principais. Quando há uma estimulação secretória, esses grânulos são liberados por exocitose. Os pepsinogênios são convertidos em pepsinas por quebra de ligações e as pepsinas formadas atuam como ativadores de mais pepsinogênios. Sendo assim, em altas concentrações secretória, o suco gástrico fica próximo ao HCl, que ativa os pepsinogênios, dando a eles um pH ótimo para o trabalho na forma de enzimas ativas.
O fator intrínseco que também existe na composição orgânica é necessário a absorção de vitamina B12 e sofre o mesmo processo de estimulação que desencadeiam a secreção de HCl.
Tabela – Estimulação das células principais na resposta integrada ao alimento.
	Estimulante
	Fonte
	Acetilcolina 
	Neurônios entéricos
	Gastrina
	Células G no antro gástrico
	Histamina
	Células ECL no corpo gástrico
	Colecistocinina (CCK)
	Células I no duodeno
	Secretina
	Células S no duodeno
Mecanismos celulares da secreção gástrica
Nas células parietais, de onde parte a secreção de HCl, existem estruturas que tornam esse movimento secretório possível. Nelas, existem canalículos secretores que desembocam no lúmen da célula. Além disso, nas células parietais não estimuladas, existe um sistema chamado túbulo-vesicular no citoplasma. Quando as células parietais são estimuladas a secretar HCl, há uma junção das membranas do sistema com os canalículos. Isso faz com que aumente o número de proteínas de antiporte H+/K+ na membrana plasmática dos canalículos, permitindo a secreção de H+ para o lúmen. Tamém existem proteínas transportadoras de H+ nas membranas tubulovesiculares.
Já o Cl- penetra na célula pela membrana basolateral, pela troca com o HCO3-, gerado na célula pela ação da anidrase carbônica, que tambémproduz H+. Esse H+ é secretado pela H+/K+- ATPase em troca por K+. O Cl- entra por canal iônico localizado na membrana luminal. Se houver aumento nas concentrações de Ca++ e AMPc intracelular, há estímulo do transporte de Cl/K, a migração de canais de Cl- para a membrana luminal e a fusão de túbulo-vesículas com a membrana dos canalículos. Um aumento da [K++] no meio extracelular aumenta o efluxo de Cl- através da membrana luminal. 
Secreções do muco
Muco é uma secreção viscosa, rica em mucina. Ele é produzido nas células mucosas do colo nas glândulas gástricas e armazenado em grânulos no citoplasma apical das células.
A secreção do muco é estimulada por alguns dos mesmo estímulos que aumentam as secreções ácidas e de pepsinogênio, especialmente pela acetilcolina. O muco é secretado em intensidade significativa no estômago em repouso.
Regulação da secreção gástrica
O sistema autônomo parassimpático é o principal responsável pela estimulação da secreção gástrica. As fibras eferentes existentes inervam as células secretoras de histamina e gastrina (células parietais e endócrinas, respectivamente), estimulando-as através da liberação de acetilcolina. A influência vagal ainda produz secreção de pepsinogênio, HCO3-, muco e fator intrínseco. 
A secreção gástrica é um exemplo de resposta em cascata ou feed foward, que usa vias endócrinas, parácrinas e neurais. A estimulação eferente vagal resulta na liberação de acetilcolina, que possuem receptores muscarínicos nas memebranas das células parietais. Assim, essas células secretam H+. Além disso, a estimulação parassimpática permite a liberação do peptideo liberador de gastrina, que faz com que esse hormônio seja liberado pelas células G. A gastrina estimula ainda mais as células parietais a secretarem H+, entrando na corrente sanguínea. Além disso, a gastrina também estimula ainda mais a produção de histamina, por possuir receptores na célula ECL que a produz. A histamina ajuda a secretar mais e mais gastrina e acetilcolina. Logo, a secreção de ácido é muito bem garantida.
Quando o alimento chega no estômago, ocorre um estiramento e distensão que são detectados por terminações aferentes, levando o estímulo ao tronco encefálico. O tronco estimula fibras eferentes, causando a resposta. Além disso, a digestão das proteínas liberam aminoácidos livres que são detectados pelos qumiossensores na mucosa gástrica.
Quando a concentração de H+ no lúmen alcança um pH menor que 3, a somatostatina é liberada por células endócrinas na mucosa do antro, parte mais distal do estômago. A somatostatina tem ação parácrina nas células G vizinhas, inibindo a secreção de gastrina, o que reduz a secreção gástrica ácida.
A histamina é o principal agonista da secreção gástrica. Entretanto, histamina, gastrina e acetilcolina potencializam a ação um do outro. A cimetidina é um forte antagonista de receptor histaminérgico. A histamina aumenta a atividade da enzima adenilato ciclase, que aumenta a concentração de AMPc. Esse evento estimula a secreção de H+, por meio da ativação de canais de K+ e de Cl-. Também faz com que maior número de moléculas de H+, K+- ATPase e canais de Cl- sejam inseridos na membrana. 
A acetilcolina se liga a receptores muscarínicos e abre os canais de Ca++ na membrana apical, aumentando a sua concentração intracelular. Isso também aumenta a ssecreção de H+ pela ativação dos canais de K+ também faz com que o número de moléculas de H+, K+- ATPase e canais de Cl- aumente na membrana. A gastrina aumenta a secreção por se ligar a receptores CCK-B.
Digestão no estômago
	Apesar de ocorrer digestão de alguns nutrientes no estômago, ele não é necessário para esse tipo de função porque o intestino supre essas necessidades. Ocorre alguma digestão de carboidratos pela amilase que fica protegida pelo substrato e não é dregadada no ambiente ácido. 
	Também ocorre o início da digestão de lipídios. Os lipídios são ligeiramente emulsificados e suas gotas sofrem a ação da lipase gástrica, gerando ácidos graxos livres e monoglicerídeos. 
Motilidade gastrointestinal
	O músculo liso da região gástrica tem as mesmas características do músculo liso de outras regiões corporais. A diferença é que existem células intersticiais de Cajal que são um grupo de células especializadas que transmitem informações dos neurônios entéricos para as células musculares lisas através de junções comunicantes com as suas camadas musculares: longitudinal e circular. Além disso, essas células são marcapassos, com capacidade de gerar o ritmo elétrico básico (onda lenta). 
	A amplitude e a frequência das ondas lentas são modificadas pelos nervos, hormônios e substâncias parácrinas. Se a despolarização da onda lenta exceder o limiar, uma rajada de potenciais de ação é disparado, durante o pico dessas ondas. O tempo de duração da despolarização e a frequência dos potenciais são estimuladas, por exemplo, por acetilcolina. Já a inibição desses processos podem ocorrer na presença de óxido nítrico, hiperpolarizando as células do músculo liso.
	A onda lenta, sem potenciais de ação exerce quase nenhum ou nenhum efeito na contração da musculatura lisa. Quanto mais potenciais de ação são disparados no pico da onda lenta, mais intensa a contração. Como as células do músculo liso contraem lentamente, cada potencial não causa contração separadamente e sim se somam, formando uma contração de maior intensidade.
	Entre as rajadas de potencial, a tensão desenvolvida cai, mas não chega a zero. Essa tensão é chamada de tônus e também é afetada por hormônios, subtâncias parácrinas e fármacos. Ela é importante nos esfíncteres e no estômago, onde há armazenamento.
Motilidades específicas
Peristaltismo: anel de contração que se move e propele o material ao longo do trato GI. Ele envolve contração e relaxamento das duas camadas musculares. Ex.: esôfago, estômago, faringe.
Segmentação: contrações segmentares produzem áreas estreitas de segmentos contraídos entre segmentos relaxados, o que ajuda na mistura do conteúdo e na absorção, aumentando a área de contato com a mucosa. Ex.: intestinos grosso e delgado.
Motilidade gástrica
	A parte proximal do estômago, o fundo, produz lentas variações no tônus, importantes para receber e armazenar o alimento e para misturar o conteúdo com o suco gástrico. Baixo tônus e, consequentemente, a baixa pressão intragástrica estão associados ao esvaziamento gástrico lento ou retardo. Logo, o aumento do tônus existe para que ocorra o esvaziamento dessa região.
	A parte distal do estômago é importante na mistura de conteúdos gástricos e para a propulsão pelo piloro em direção ao duodeno. A região do antro possui paredes mais espessas de músculo, produzindo fortes contrações. Na fase gástrica, o piloro costuma estar fechado e essas contrações antrais servem reduzir o tamanho das partiículas sólidas. Além disso, essas contrações são importantes para esvaziar o conteúdo estomacal.
d) Fase intestinal
	A maior função do intestino no trato GI é a de digestão e absorção da grande maioria dos nutrientes. Isso se deve ao fato da sua grande área de absorção da mucosa, a qual possui muitos vilos. A regulação desses processos envolvem estímulos hormônios, parácrinos e neurais. 
	Os estímulos que regulam esses processos são mecânicos e químicos e incluem a distensão da parede intestinal, presença de prótons, osmolaridade elevada e nutrientes no lúmen.
	Estágios constituintes da fase intestinal
	Aumento da secreção pancreática
	Aumento da contração da vesícula biliar
	Relaxamento do esfíncter de Oddi
	Regulação do esvaziamento gástrico
	Inibição da secreção de ácido gástrico 
	Interrupção do complexo motor migratório
Regulação do esvaziamento gástrica na fase intestinal
	O esvaziamento gástrico ocorre por aumento do tônus na porção proximal do estômago, aumento da força da contração antral, abertura do piloro e a inibição simultânea das contrações do segmento duodenal. Quando a refeição entra no intestino, ela atua de volta por vias neurais e hormonais, pararegular a velocidade de esvaziamento gástrico segundo a composição do quimo. 
	Os neurônios aferentes percebem essa composição e esse H+ do quimo, ativando as vias eferentes reduzindo a contração da bomba antral e contrai o piloro, reduzindo a motilidade gástrica. Isso resulta em inibição do processo de esvaziamento gástrico. A CCK é liberada por células endócrinas atuando na maioria dos processos citados na tabela acima. 
Secreção pancreática
	A secreção do pâncreas é a que mais atua na digestão das macromoléculas, por possuir muitas enzimas. Além disso, essa secreção é importante na liberação de HCO3-, que neutraliza o quimo ácido vindo do estômago para o duodeno, protegendo esse órgão de danos. 
	O pâncreas possui, assim como nas glândulas salivares, ácinos que despejam seu conteúdo em um sistema de ductos. Esse sistema desemboca em um ducto principal, o ducto pancreático principal, e dái para o intestino delgado, sendo regulado pelo esfíncter de Oddi. Também em comum com as glândulas salivares, é nos ácinos que é produzida a secreção primária, também modificada quando passa pelos ductos, virando secreção secundária. A secreção primária tem uma composição iônica muito parecida com a do plasma, enquanto que a secundária é alcalna e diluída.
	O controle da secreção pode ser feito através dos ductos pancreáticos. São por causa deles que o pH do intestino pode ficar neutro, através da secreção de bicarbonato. 
	Quando o pH luminal cai abaixo de 4,5, as células S são estimuladas a produzir secretina, um hormônio que provoca a secreção de bicarbonato. Quando esses íons neutralizam o suficiente no intestino delgado, o pH aumenta e a produção de secretina cessa. Juntamente com o bicarbonato, a água sai para que seja mantido a osmolaridade celular. A secretina aumenta a [AMPc] e, assim, abre os canais CFTR, produzindo o efluxo de íon Cl-. Isso impulsiona, de forma secundária, um cotansportador que troca íons cloreto por bicarbonato. 
	O bicarbonato necessário para essa secreção é derivado de duas fontes: via membrana basolateral pelo transporador de Na+/ HCO3-, já que sua concentração circulante foi aumentada no processo de liberação da secreção gástrico; a segunda fonte pode ser da reação de água com gás carbônico, pela ação da anidrase carbônica.
	Além dos ductos, as células acinares também possuem controle para a secreção primária acinar. A CCK é liberada quando ácidos graxos livres são percebidos. A liberação de CCK é regulada por dois fatores: peptideo liberador de CCK , secretado por células parácrinas, em resposta a produtos da gordura; e o segundo fator, peptídeo monitor, liberado pelas células acinares. Esses dois fatores podem ser liberados por estimulação neural. 
	Como são peptídeos, esses fatores poderiam ser degradados pelas enzimas digestivas presentes no suco pancréatico. Entretanto, os substratos que vêm da digestão estão em maior número e competem pelo sítio enzimático, ficando assim os fatores protegidos.
	A CCK pode atuar na liberação do suco pancreático de duas maneiras: d emaneiral hormonal, ligando-se a receptores CCK-1 nas células acinares e de maneira neuronal reflexa, atingindo o pâncreas. Esses reflexos aumentam a liberação de neurotransmissores como a Ach, o peptídeo liberador de gastrina e o VIP (polipeptídeo intestinal vasoativo).
	Os produtos secretórios das células acinares pancreáticas são, em maioria, estocados em grânulos. A estimulação das células fosforila proteínas que fazem com que os grânulos se movimentem para o polo apical da célula, onde pode correr a fusão do grânulo com a membrana plasmática, fazendo com que o conteúdo do grânulo seja exocitado no lúmen acinar. No periodo entre as refeições, os grânulos são ressintetizados.
Figura 3: Elaboração do suco pancreático através do fluxo iônico.
Secreção biliar
	A bile é produzida pelo fígado. Ela é secretada no intestino delgado e ajuda na digestão e absorção de lipídios. Ela é armazenada na vesícula biliar e, sua liberação, acontece com o relaxamento do esfíncter de Oddi e a contração vesicular. Esses eventos são estimulados pela CCK. 
	Na fase intestinal, a bile é importante pela sua alta concentraçãp de sais biliares. Os sais biliares são importantes porque formam micelas, protegendo os produtos hidrofóbicos da digestão lipídica. Eles são reciclados no intestino de volta para o fígado. Assim, eles são sintetizados de forma conjugada, impedindos- os de passar pelo epitélio intestinal, sendo usados na digestão lipídica. 
	Na porção íleo terminal, após a absorção lipídica, os ácidos biliares são absorvidos por um simporte com o sódio. Esse efeito é para que ocorra um ciclo da maioria dos ácidos biliares.
Assimilação dos carboidratos
	A digestão dos carboidratos ocorrem em duas fases: no lúmen do intestino e, em seguida, na superfície dos enterócitos, a digestão da borda em escova, para que os monossacarídeos sejam absorvidos pelo intestino.
	Os dissacarídeos são quebrados em monossacarídeos nas bordas em escova. O processo é feito por enzimas chamadas hidrolases. Entretanto, essas enzimas são degradadas entre as refeições e devem ser ressintetizadas pelos enterócitos, afim de participar da digestão na próxima refeição. Essas enzimas são específicas para cada açúcar como a lactase, isomaltase e etc.
Figura 4: absorção de glicose, galactose e frutose no intestino delgado.
	A digestão do amido começa na boca, com a amilase salivar. Entretanto, essa enzima não é essencial porque a hidrólise dessa macromolécula pode ser feita somente no intestino através da amilase pancreática. Ela possui extrema importância em recém-nascidos, que ainda não possuem essa atividade muito bem definida. Ela hidrolisa incompletamente o amido, ‘’cortando’’ apenas uma extermidade dos carboidratos, necessitando de outra enzima para a quebra total, presente nas bordas em escova. 
Assimilação das proteínas	 
	A absorção das proteínas é mais difícil porque cada uma possui aminoácidos que são de 20 tipos diferentes. O corpo mas, principalmente o fígado, possuem capacidade de interconverter vários aminoácidos. 
	Elas podem ser hidrolisadas simplesmente pela ação do pH ácido que existe no lúmen. Entretanto, para que haja a absorção, são necessárias 3 etapas. A primeira ocorre no lúmen gástrico e é mediada pela pepsina. A pepsina é estimulada pela gastrina e é convertida de sua forma inativa para a ativa por causa do pH ácido. A pepsina não consegue quebrar a proteína em ácidos graxos livres e sim forma uma mistura de proteínas intactas, grandes peptídeos e poucos aminoácidos livres.
	Continuando pelo intestino, essas proteínas encontram as enzimas do suco pancreático. Entretanto, essas enzimas estão inativas. Para que ocorra essa ativação, há necessidade de uma enzima que faça esse ‘’trabalho’’, sendo ela chamada de enterocinase e está presente nas bordas em escova. Essa enzima cliva o tripsinogênio, que vira tripsina. A tripsina é capaz de clivar todos os outros precursores de proteases secretados pelo pâncreas. 
Endopeptidase: clivam proteínas nas ligações internas da cadeia, em vez de liberar aminoácidos individuais no fim da cadeia. 
Ectopeptidases: clivam aminoácidos simples na parte final da cadeia. As ectopeptidases do suco pancreático são específicas para aminoácidos neutros (carboxipeptidase A) ou para aminoácidos básicos (carboxipeptidase B).
	Por fim, na borda em escova, os enterócitos com suas peptidases geram produtos adequados para a captação pela membrana apical. Entretanto, mesmo depois de todos esses processos, existem proteínas que não conseguem ser totalmente hidrolisadas, principalmente as que possuem aminoácidos glicina ou prolina, que são digeridos de maneira lenta. Felizmente, o intestino possui capacidade de absorver também pequenos peptídeos que, dentro do citosol dos enterócitos, são transformados em aminoácidos livres para a utilização pelo organismo. 
Captação de peptídeos e aminoácidos
	Os aminoácidos são transportados para a célula pelos transportadores de membrana, que são muitose específicos para cada aminoácido. Além disso, alguns transportadores são simporte de seus substratos aminoácidos em conjunto com absorção obrigatória de Na+. 
	Já os pequenos peptídeos são transportados primariamente por um transportador chamado PepTI por simporte juntamente com um próton. Após a entrada, várias peptidases atacam esse peptídeo, que é transformado em aminoácidos. Os aminoácidos não necessários pelos enterócitos são enviados pela corrente sanguínea para o fígado. 
Figura 5: Dipeptídeos e tripeptídeos é coletada através da membrana da borda de escova pelo simporte acoplado a prótons. O gradiente de prótons é criado pela ação de trocadores de sódio/hidrogênio (NHEs) na membrana apical.
Assimilação dos lipídios
	Quando a refeição rica em lipídios é ingerida, eles se liquefazem na temperatura corporal e flutuam na superfície do conteúdo gástrico. Isso poderia limitar o acesso das enzimas capazes de quebrar esses lipídios. Logo, é necessário que se faça uma emulsificação. 
	A digestão das gorduras começa no estômago pela ação da lipase gástrica. Essa enzima se acopla a superfície das micelas e hidrolisa os triglicerideos em diglicerideos e ácidos graxos livres. Todavia, não há como a lipase hidrolisar a segunda posição do éster da molécula. Assim, quase nenhuma gordura é absorvida no estômago já que ainda não está em sua forma normal de absorção.
	A maior parte da lipólise ocorre no intestino delgado. O suco pancreático, que é jogado no intestino, chega com 3 enzimas essenciais para a quebra de gordura:
Lipase pancreática
Essa enzima, diferente da lipase gástrica, consegue hidrolisar as duas posições do triglicerídeo, tendo como produtos monoglicerídeos e ácidos graxos livres. Os ácidos graxos, em pH neutro, possuem carga, ligando-se às gotículas de óleo. 
A lipase pode ser inibida pelos ácidos biliares. Os ácidos se ligam à superfície das micelas, podendo causar a dissociação da lipase, impedindo que ela se ligue novamente. Porém, para garantir que os ácidos biliares possa agir de forma a não atrapalhar ação da lipase, um cofator, também presente no suco pancreático, se liga a essas duas moléculas formando uma ponte. Ela ancora a lipase às gotículas de óleo, mesmo em presença dos ácidos.
Fosfolipase A2
A fosfolipase hidrolisa fosfolipídios, como os da membrana plasmática. Logo, ela pode ser danosa a parede celular se não houver os lipídios derivados da dieta. Ela permanece no organismo, então, na sua forma inativa até chegar ao intestino delgado.
Esterase 
A enzima pode hidroisar não só os esteres de colesterol, mas também as vitaminas lipossolúveis e até mesmo os triglicerídeos. Ao contrário da lipase, essa enzima precisa da presença dos ácidos biliares para entrar em ação. Ela está presente no leite materno e é muito importante na lipólise de recém-nascidos.
À medida que a lipólise ocorre, seus produtos são movidos das micelas lipídicas para a fase lamelar e, depois, para as micelas mistas, compostas por produtos lipolíticos e ácidos biliares. Os ácidos biliares, em solução, são anfipáticos (possuem parte hidrofílica e hidrofóbica). As micelas ficam, na verdade, em solução, aumentando a solubilidade do lipídio no intestino e a velocidade com que as moléculas de ácidos graxos pode se difundir para a superfície intestinal absortiva.
Os produtos da hidrólise de triglicerídeos não precisam de micelas para serem transportados, devido a sua grande solubilidade e a grande área de superfície de absorção do intestino. Entranto, as vitaminas lipossolúveis e o colesterol precisam de micelas para seu transporte pois são muito insolúveis em água. Logo, pessoas com deficiência nessa produção de micelas não possuem má absorção de gorduras, mas sim de vitaminas.
Apesar de serem totalmente lipofílicos, os produtos da digestão da gordura também podem passar pela membrana celular através de transportadores. Os ácidos graxos de cadeia longa são absorvidas por uma proteína chamada MVM-FABP. A proteína NPC1L1 participa do transporte de colesterol. 
Os produtos da lipólise são reesterificados nos enterócitos virando triglicerídeos, fosfolipídios e ésteres de colesterol. Isso ocorre no retículo endoplasmático liso. Além disso, os enterócitos também produzem proteínas chamadas apolipoproteínas no retículo endoplasmático rugoso que se combinam com os lipídios ressintetizados, formando os quilomícrons. 
Os quilomícrons entram nos vasos linfáticos e se misturam a linfa. Daí, vão para corrente sanguínea e servem como veículo para transportar lipídios para uso nas células em outros órgãos. A exceção, encontra-se apenas os ácidos graxos de cadeia média, que se difundem pela membrana dos enterócitos e entram diretamente na circulação porta.
Secreção e absorção de água e eletrólitos
	Cerca de 2L de água são ingeridos e 7 L de várias secreções entram no trato GI. Desse total, a maioria é absorvida no intestino delgado. Cerca de 2 L passam pelo cólon, a grande maioria sendo absorvida nos indivíduos saudáveis. A fluidez do conteúdo intestinal é importante para permitir que a refeição seja propelida ao longo da extensão do intestino e para permitir que os nutrientes digeridos se difundam para seus sítios de absorção. O transporte enfatiza a absorção. 
	A secreção é controlada pelos sinais que existem no lúmen do intestino ou deformação da mucosa ou de distensão abdominal. Os secretagogos incluem a Ach, o VIP, as protaglandinas e a serotonina. A secreção garante que o conteúdo do intestino fique fluido durante a digestão. A maioria do fluxo secretório de fluido para o lúmen é impulsionada pela secreção ativa de íon cloreto. Algumas regiões do intestino também participam da secreção de bicarbonato para a proteção. 
Figura: Mecanismo de absorção de NaCl no intestino delgado.
Figura 6: Mecanismo de secreção de bicarbonato no duodeno. CA = anidrase carbônica.
 e) Fase colônica
	Funções do intestino grosso	
	Digerir e absorver o que não pôde ser digerido e absorvido 
	Reabsorver o fluido remanescente que foi utilizado durante a passagem do alimento
	Armazenar o produto que sobrou da digestão, até que possam ser eliminados
	O intestino grosso possui um ecossistema único de bactérias chamadas comensais. Elas podem metabolizar componentes da dieta que as enzimas humanas não são capazes de hidrolisar, tornando os produtos disponíveis pro corpo por fermentação. As bactérias també protegem o epitélio colônico de patógenos invasivos e detoxificam xenobióticos.
	O intestino grosso responde a vários estímulos produzidos por outro órgãos. Por exemplo, quando o bolo alimentar chega no estômago, a presença do alimento desencadeia um arco reflexo que aumenta a motilidade colônica (reflexo gastrocolônico), liberando o conteúdo do cólon para a refeição seguinte.
	O cólon é regulado, primariamente, por vias neurais. Quando o bolo fecal chega no cólon, a parede colônica tem um distendimento que ativa os receptores de extensão. Nesse caso, são liberados a acetilcolina pelos nervos secretomotores entéricos e íons Cl- e secreção de fluido pela ação da 5-hidroxitriptamina (5-HT) pelas células enteroendócrinas. Apenas o sistema nervoso entérico está envolvido no controle neural do intestino grosso.
	O cólon é pouco abastecido com células que liberam peptídeos bioativos e outro fatores regulatórios. A exceção são as células enterocromafins que liberam 5-HT e células que sintetizam peptídeo YY. Esse peptídeo é produzido pelas células enteroendócrinas e é liberdo em resposta aos lipídios, diminuindo o esvaziamento gástrico e a motilidade propulsiva intestinal. Ele também reduz a [Cl-] e a secreção de fluidos pelas células epiteliais intestinais, para impedir que alguns nutrientes que não tenham sido absorvidos anteriormente no intestino delgado, dando mais tempo para a refeição ser retida.
Motilidade colônica
	Apesar de as camadas musculares longitudinais e circulares serem eletricamente acopladas, o processo de motilidade é menos eficiente do que no intestino delgado. O sistema nervosoentérico promove a contração do segmentos que formam os haustros para trás e para frente, promovendo um maior tempo de passagem do conteúdo pelo epitélio. 
	O reto, que fica depois do cólon, possui dois esfíncteres que controlam a saída do bolo fecal e das flatulências. O esfíncter anal interno é composto por uma faixa espessa de músculo circular liso, enquanto que o externo é composto por três diferentes estruturas de músculos estriados, que ficam ao redor do canal anal. 
	A contração da camada muscular lisa, na parte proximal do colón, é estimulada por sinal vagal, bem como o sistema nervoso entérico. Por sua vez, o restante do cólon é inervado por nervos pélvicos que controlam o calibre do esfíncter anal interno. 
	Duas formas distintas de motilidade colônica foram identificadas. A primeira se refere a contrações de curta duração, que evoluíram para promover a mistura. São originadas nos músculos circulares e são ondas estacionárias de pressão. A segunda é considerada uma contração de longa duração. Elas se propagam por curtas distâncias, podendo se deslocar na direção oral ou na direção oposta. Imagina-se que esses dois padrões sejam em resposta a condições locais. 
	Existe também um padrão de motilidade que ocorre algumas vezes por dia chamada de contrações propagadas de alta amplitude. Elas existem para que haja uma limpeza do cólon do seu conteúdo, resultando ou não em defecação. 
Mecanismos de transporte no cólon
	Existe uma constante renovação das células superficiais. Isso serve para que o acúmulo de defeitos genéticos que poderiam ter sido causados pela exposição às toxinas no lúmen.	Essa rápida reciclagem faz com que o esse tecido tenha um risco de malignidade. 
	O butirato é um ácido graxo de cadeia curta que é absorvido pelo epitélio colônico e é fundamental para energia dos colonócitos podendo, em baixo concentração, causar disfunção epitelial.
	A absorção ou a secreção de água pelo cólon são processos passivos direcionados pela absorção ou secreção de eletrólitos e de outros solutos. Ela ode ocorrer de 3 formas:
Absorção de NaCl: mediada pelo mesmo mecanismo do intestinoo. É estimulada por vários fatores de crescimento epidérmico, e é inibido por hormônios e neurotransmissores que aumentam os níveis de AMPc nas células epiteliais da superfície colônica.
Absorção de ácidos graxos de cadeia curta: são absorvidas do lúmen por células epiteliais da superfície de modo Na+- dependente, por familia de simporte relacionados ao simporte Na+-glicose, no intestino delgado, conhecido como transportadores sódio-monocarboxilatos (SMCTs). A captação dos ácidos graxos nesse transportador é impulsionada pela baixa [Na+] intracelular mantida pela Na+-K+-ATPase. Os ácidos são usados para a energia nas células do cólon. 
Absorção de Na+: mais localizado na parte distal do cólon, é impulsionado pelo canal EnaC, que também reabsorve Na+. O canal é aberto em resposta à ativação por neurotransmissores ou hormônios, ou ambos, o sódio flui para o citosol do colonócito e é transportado através da Na+/K+-ATPase. Água e íons Cl- passam passivamente por vias junções fechadas intercelulares, para manter a neutralidade elétrica. Isso permite que a água não se perca nas fezes. 
	A secreção do fluido do cólon é impulsionada pela secreção de Cl- pelo mesmo mecanismo que promove a secreção de fluido no intestino delgado, com a mesma regulação. A secreção excessiva de Cl- causa diarreia.
Defecação
	As fezes possuem resíduos não digeridos, restos de bactérias mortas, células epiteliais mortas, metabólitos biliares e pequena quantidade de água. 
	O processo de defecação requer a ação coordenada das camadas musculares lisa e estriada do reto e do ânus. O enchimento do reto causa relaxamento do esfíncter anal interno via liberação do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e geração de óxido nítrico. O esfíncter anal externo percebe se a defecação é ou não conveniente e contrai para previnir a saída das fezes. Além dos esfíncteres, o músculo puborretal e as terminações nervosas sensoriais.
Figura 7: mecanismo de ácido graxo de cadeia curta pelos colonócitos.
Figura 8: absorção eletrogênica de Na+ no cólon.
Formação e secreção da bile
	A bile é um líquido excretor que participa da digestão de lipídios. Sua formação começa nos hepatócitos que transportam ativamente soutos para os canalículos biliares. A bile é soução micelar cujos principais solutos são os ácidos biliares, a fosfatidilcolina e o colesterol. A composição do líquido resultante pode ser modificada enquanto passa pelos ductos biliares (bile hepática) e quando é armazenada na vesícula (bile vesicular).
	Funções da bile
	Detergente biológico; auxilia na soubilização dos produtos da digestão de lipídios, aumentando a velocidade de transferência para o epitélio absortivo
	Meio em que os produtos residuais do metabolismo são eliminados do corpo
	Os ácidos biliares são produzidos nos hepatócitos e são os produtos finais do metabolismo do colesterol. O processo começa com a ação da enzima colestero 7-alfa-hidroxilase, que faz a adição de um grupo hidroxila à posição 7 do núcleo esteroide. Em seguida, a cadeia lateral do produto é encurtada e, pela ação da C27 desidroxilase, dá origem ao ácido quenodesoxicólico (2 OH). Entretanto, ele também pode formar um outro ácido, o ácido cólico (3 OH). Esses ácidos são denominados primários.
	A capacidade de regulação do processo parece estar ligada a fatores de transcrição ativados diretamente pelos ácidos biliares. 
	Os ácidos primários podem sofrer a ação de uma enzima presente no cólon, transformando-se em ácidos ursodesoxicólico, desóxicólico e litocólico (tóxico). Esses ácidos são chamados secundários. 
	Quando os ácidos primários e secundários passam no interior dos hepatócitos, eles podem ser conjugados com taurina e glicina, o que diminui seu pKa. Logo, os ácidos biliares ficam totalmente ionizáveis no pH do lúmen e não conseguem passar pelas membranas celulares do intestino delgado. Eles ficam no lúmen até serem absorvidos por um transportador apical de sais biliares dependente de sódio (ASBT), de forma ativa. Os ácidos que escapam dessa etapa são desconjugados e absorvidos passivamente no cólon, pois não possuem mais carga.
	Os ácidos graxos reabsorvidos passivamente e ativamente voltam para o hepatócito quando se ligam aos aminoácidos glicina ou taurina. Os absorvidos de forma ativa passam por canais de Na+ dependentes ou não. A única exceção é o ácido litocólico. 
	Falando sobre o colesterol, ele pode ser transportado por transportadores que participam do efluxo de colesterol pelas células do intestino delgado, os transportadores ABC5 e ABC8. 
	Já a fosfadilcolina provém do folheto interno da membrana canalicular e é lançada através da membrana por outro transportador da família ABC, denominado proteína resistente a múltiplos fármacos tipo 3 (MDR3). 
	Como essas três substâncias essenciais na composição da bile formam mcelas mistas e estas não são impedidas de entrar nos hepatócitos, outras subtâncias como água, Ca++, glicose, aminoácidos e ureia são arrastados para o lúmen canalicular em concentrações parecidas com as do plasma. Por fim, a bilirrubina e cátions e ânions orgânicos são secretados na bile.
Modificações da bile
	Os colangiócitos que revestem os ductulos biliares são feitos para modificar a composição da bile. Os íons Cl- são trocados pelos íons bicarbonato, o que torna a bile levemente alcalina. A secretina estimula a secreção de HCO3- e estimula a inserção de aquaporinas na membrana apical dos colangiócitos. Assim, o fluxo da bile é aumentada no período pós prandial, quando há a necessidade de assimilar os lipídios.
Vesícula biliar
	No momento entre as refeições, a bile é bloqueada pela contração do esfíncter de Oddi e bile vai para a vesícula biliar. Lá, ela é armazenada de forma concentrada, porque íons são absorvidos ativamente em troca de prótons. Já os ácidos biliares, os principais ânions, são grandes demais para passar do epitélio da vesícula. Apesarde mais concentrada, a bile continua isotônica. 
	A bile é secretada pela vesícula em resposta a sinais que relaxam o esfíncter de Oddi. O principal mediador é a CCK. Além disso, é provável que reflexos neurais intrínsecos e vias vagais também contribuam para a contração vesicular. Quando não são mais necessários, os ácidos biliares voltam pela circulação êntero-hepática, dando início a um novo ciclo e os demais componentes excretados. 
Formação e excreção de bilirrubina
	A bilirrubina é um metabólito do grupo heme potencialmente tóxico para o organismo. Ela é excretado pelo fígado. Ela é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e provar disfunções cerebrais.
	A bilirrubina também dá a cor à bile, às fezes e, em menor grau, a urina e causa o amarelamento da pele, se em excesso. 
	Sua produção ocorre desta forma: a enzima heme oxigenase, presente nas células de Kupffer e nas do baço, libera o ferro da molécula do heme e produz o pigmento verde biliverdina. Esse pigmento pode sofrer redução e produzir a bilirrubina amarela. Essa molécula, quase insolúvel, é transportada pela albumina no sangue. 
	Chegando no espaço de Disse, a bilirrubina é captada por seu transportador OATP, na membrana basolateral dos hepatócitos. Ela sofre um processo de conjugação com o ácido glicurônico, catalisada pela UDP glicuronil transferase (UGT), aumentando sua solubilidade. A bilirrubina conjugada é então secretada na bile pela ação da MRP2, podendo ser reabsorvidas no lúmen do intestino para a excreção. 
	No cólon, a bilirrubina é desconjugada por enzimas bacterianas e, a bilirrubina liberada, é metabolizada por bactérias que fazem dois produtos de excreção: urobilinogênio (absorvido e, depois, excretado) e urobilinas e estercobilinas.