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1 IMUNOLOGIA DOS IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTESTRANSPLANTES 2 Transplante � Ato de transferir células, tecidos ou órgãos de um lugar para outro. � A principal limitação no sucesso dos transplantes é a resposta imune do receptor ao tecido do doador. � O grau de resposta imune a um enxerto varia com o tipo de enxerto. 3 Tipos de enxerto � Isoenxerto: envolve transferência de um tecido normal entre indivíduos geneticamente idênticos. Ex.: gêmeos idênticos. � Auto-enxertos: tecido removido e colocado em um mesmo indivíduo. Ex.: enxerto de pele. � Aloenxerto: transferência de um tecido normal entre indivíduos geneticamente diferentes, mas de uma mesma espécie. � Xenoenxertos: tecido transferido entre animais de espécies diferentes. 4 Rejeição de enxertos � A taxa de rejeição de aloenxertos varia de acordo com o tecido envolvido. � A rejeição de aloenxertos apresenta especificidade e memória � Tanto células TCD4+ quanto TCD8+ participam da rejeição do enxerto � Perfis antigênicos similares estimulam a aceitação de aloenxertos (histocompatíveis) 5 6 Etapas do processo de rejeição � Fase de sensibilização: linfócitos do receptor reativos ao antígeno proliferam em resposta aos aloantígenos do doador. � Fase efetora: ocorre destruição imune do enxerto. 7 O papel da resposta imune na rejeição do aloenxerto BASE MOLECULAR DO RECONHECIMENTO ALOGÊNICO: � isoenxertos e auto-enxertos resistem por um período indefinido de tempo. � enxertos alogenéticos e xenogenéticos resultam em algum grau de rejeição imunológica, que pode ser prevenida ou malograda por agentes imunossupressores. 8 O papel da resposta imune na rejeição do aloenxerto � a resposta imune aos aloantígenos pode ser celular ou humoral. � o reconhecimento das células transplantadas como sendo próprias ou estranhas é determinado por genes polimórficos herdados de ambos os genitores e são expressos co- dominantemente. � as moléculas do MHC são responsáveis por quase todas as reações de rejeição agudas. 9 10 11 12 O papel da resposta imune na rejeição do aloenxerto BASE CELULAR DO RECONHECIMENTO ALOGÊNICO: � respostas de células T: reação mista de leucócitos (MLR), com reconhecimento direto das moléculas MHC alogênicas. � as APCs profissionais são importantes na estimulação das fortes respostas aos aloenxertos. 13 14 15 Características clínicas da rejeição do aloenxerto REJEIÇÃO HIPERAGUDA: � caracterizada por hemorragia e oclusão trombótica da vasculatura do enxerto, começando dentro de minutos a horas, depois que os vasos sanguíneos do hospedeiro são anastomosados aos vasos do enxerto � mediada por Acs preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam aos Ags endoteliais do doador. 16 Características clínicas da rejeição do aloenxerto REJEIÇÃO AGUDA: � processo de lesão vascular e parenquimatosa mediado pelas células T, por macrófagos e por anticorpos � começa geralmente depois da primeira semana do transplante. 17 Características clínicas da rejeição do aloenxerto REJEIÇÃO CRÔNICA: � caracterizada por fibrose com perda das estruturas normais do órgão, ocorrendo em prazo prolongado. 18 19 Testes para antígenos de histocompatibilidade Antígenos dos grupos sanguíneos: � a compatibilidade do grupo sangüíneo ABO é a primeira a ser determinada por reações de aglutinação (tipagem). 20 Origem das células e tipagem do soro: � tipagem tecidual para identificar os HLAs: linfócitos obtidos do sangue periférico ou dos linfonodos, do baço ou do timo. � tipagem do soro em mulheres multíparas, pacientes que receberam múltiplas transfusões e pacientes que tenham rejeitado um órgão transplantado. 21 Teste de linfotoxicidade: � permite a identificação de Ags de classe I e II. � utiliza bateria de anti-soros com especificidade conhecida ao HLA. � inclui ativação do complemento e adição de azul de tripan ou eosina para marcar células mortas. 22 Reação mista de linfócitos: � quando Ags, como moléculas de HLA presentes na membrana de outras células, interagem com os linfócitos, estes são estimulados à mitose. Pequenos linfócitos são transformados em células blásticas como resposta aos HLAs estranhos. 23 Tipagem de DNA: � reação em cadeia de polimerase. 24 Prolongamento da sobrevida do aloenxerto � imunossupressão para evitar ou tratar a rejeição de aloenxertos: drogas imunossupressoras que inibem ou lisam linfócitos T (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetil). � os anticorpos reativos com as estruturas de superfície das células T são agentes importantes para tratar os episódios de rejeição aguda (anti-CD3 e anti-CD25). 25 � na prevenção e tratamento da rejeição do enxerto são também rotineiramente usados os agentes antiinflamatórios (corticosteróides). � os protocolos imunossupressores atuais melhoraram drasticamente a sobrevivência dos enxertos. 26 � a imunossupressão continuada, necessária para a sobrevivência prolongada do enxerto, leva ao aumento da suscetibilidade às infecções virais e aos processos malignos associados a vírus. 27 28 Transplante de medula óssea � é comum a rejeição do enxerto, porém o transplante de medula tem uma complicação única, e muitas vezes fatal, que é a doença do enxerto-versus- hospedeiro. � qualquer anormalidade de células primordiais da medula óssea é corrigível pelo transplante de células tronco sadias: anemia aplástica, malignidades ou defeitos funcionais. 29 � doador e receptor devem ser ABO compatíveis e MHC idênticos. � antes que seja transplantada a MO, os receptores muitas vezes devem passar por radio ou quimioterapia, para provocar a eliminação de suas próprias células e deixar vagos os sítios. Estes procedimentos também causam a imunossupressão necessária. 30 � a imunossupressão pode ser mantida após o enxerto pelo uso de ciclosporina. � complicações pós-transplante: falta de “pega” do enxerto, infecção e GVHD. 31 Reações de enxerto versus hospedeiro (GVHD) � exantema, febre, hepatoesplenomegalia, diarréia sanguinolenta e dispnéia em 7-14 dias após o transplante. � a depleção de células T da medula óssea poderá evitar a GVHD (uso de anticorpos monoclonais específicos). � a forma aguda envolve necrose das células epiteliais da pele, fígado e trato gastrintesinal. � a forma crônica é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos da aguda. 32 Relação entre mãe e feto � durante a gravidez, as células linfóides fetais podem atravessar a barreira placentária e cair na circulação materna. � os Ags fetais oriundos da contribuição genética paterna são estranhos à mãe e a sensibilizam, mais do que no caso pela sensibilização pelo Rh. Nenhuma doença fetal está associada à sensibilização pelo HLA. 33
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