Administração de Fármacos e Absorção

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Fase Farmacocinética: Principais Vias Fase Farmacocinética: Principais Vias 
de Administração de Fármacos de Administração de Fármacos ––
Propriedades ADMEPropriedades ADME
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Relação dos Parâmetros Farmacocinéticos e a Relação dos Parâmetros Farmacocinéticos e a 
Concentração do Fármaco no Sítio de AçãoConcentração do Fármaco no Sítio de Ação
Buxton, I. L. O. & Benet, L. Z. in “Goodman & Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12th Edition, Chapter2, McGrawHill, NewYork, 2011.
Importância da Fase FarmacêuticaImportância da Fase Farmacêutica
DesintegraçãoDesagregação
ABSORÇÃO
ORAL
Paracetamol
Estrutura e Composição das Membranas Estrutura e Composição das Membranas 
CelularesCelulares
Na grande maioria dos casos a membrana plasmática 
representa uma barreira fisiológica comum a entrada de 
xenobióticos na biofase.
Absorção de FármacosAbsorção de Fármacos
� Processo de movimento do fármaco não
modificado do local de administração até a
circulação sistémica (plasma).
� Existe uma correlação direta entre a resposta
terapêutica evidenciada e os níveis plasmáticos
de uma substância-teste:
Therapeutic success of a 
Minimum effective conc.
Therapeutic success of a 
rapidly & completely 
absorbed drug.
Therapeutic failure of a 
slowly absorbed drug.
Subtherapeutic level
Time
Plasma
Drug 
Conc.
Estrutura e Composição das Membranas CelularesEstrutura e Composição das Membranas Celulares
Alberts, B. et al., Molecular Biology of The Cell, 4th Ed., Garland Sci., NY, 2002.
Composição da Bicamada Lipídica: Composição da Bicamada Lipídica: FosfolipídeosFosfolipídeos
(75%) + (75%) + EsfingolipídeosEsfingolipídeos (20%)(20%)
Colesterol
PROTEINS
Composição Proteica das BiomembranasComposição Proteica das Biomembranas
INTEGRAL
PROTEINS
LIPID
ANCHORED
PROTEINS
PERIPHERAL
PROTEINS
GPCR’s
Canais Iônicos
Bombas de Prótons
Proteínas G Algumas Enzimas
Alguns Hormônios
Principais Mecanismos de Transporte de FármacosPrincipais Mecanismos de Transporte de Fármacos
1. Transporte Paracelular (100-200 Da)
Particular Relevância 
na Fisiologia Renal
2. Transporte Através de Poros
3. Endocitose
4. Transporte Mediado por Carreador
Transporte Ativo
Difusão Facilitada
5. Difusão Passiva
Transporte através de PorosTransporte através de Poros
dc = N. R
2. A . ∆C
dt (η) (h)
dc = vel. absorção
dt
N = n de poros
R = raio / poros
∆C = Gradiente conc.
η = viscosidade do 
fluido dos poros
� Também conhecido como transporte convectivo ou filtração.
� Importante para a absorção de substâncias de baixo peso 
molecular (< 100 Da), geralmente de moléculas
hidrossolúveis, e.g. uréia, água e açúcares.
� Driving force: Diferença de pressão hidrostática ou osmótica.
EndocitoseEndocitose
� Processo é importante na absorção de alguns nutrientes,
e.g. vitaminas lipossolúveis.
� Processo é dependente de energia na forma de ATP.
� Vacina da Polio e algumas proteínas de alto peso
molecular são absorvidas por pinocitose.
Transporte AtivoTransporte Ativo
� Processo é contrário ao
gradiente de concentração;
� Envolve o consumo deATP;
� Pode ser inibido por
envenenadores da produção de
energia (ATP);
� Substâncias polares como íons,
alguns açúcares, aminoácidos,
pequenos peptídeos e agumas
vitaminas como a niacina e a
piridoxina são absorvidospiridoxina são absorvidos
ativamente;
� A similaridade estrutural com
este substratos pode ser
explorada no planejamento de
fármacos (e.g., fármacos anti-
cancer), explorando o processo
de absorção ativa;
� Bom exemplo de inibição
competitiva da absorção ativa
de fármacos pode ser
representada pela redução da
absorção da levodopa quando
ingerida com alimentos ricos
em proteínas.
Levodopa
Metotrexato
Ácido Gutâmico
5-Fluorouracil
A velocidade de absorção por transporte ativo
Sistema de Transporte AtivoSistema de Transporte Ativo
A velocidade de absorção por transporte ativo
pode ser determinada pela aplicação da
cinética de Michalies-Menten:
dc = [C].(dc/dt)max
dt Km + [C]
Onde,
(dc/dt)max = velocidade máxima de absorção na
concentração máxima da substância.
[C] = Concentração de substância no sítio de 
absorção
Km = constante de afinidade da substância
pelo carreador.
Saturável
Difusão facilitada (por carreador)Difusão facilitada (por carreador)
� Driving Force: Gradiente de concentração
� Sem consumo de energia, de forma que
não é envenenado por substâncias que
interferem com a produção deATP.
� Importância limitada na absorção de
fármacos.
� Os sistemas de transporte realizam a
absorção de açúcares e vitaminas B1 e B2.
Exemplo clássico: Absorção GI de� Exemplo clássico: Absorção GI de
Vitamina B12, facilitada por uma
glicoproteína produzida pelas células
parietais.
Classes de Classes de 
ProteProteínasínas
CarreadorasCarreadoras
 Uniport 
 
Symport Antiport
 A A B A
B
Carreadores Uniportais (difusão facilitada) modulam o
transporte de um simples soluto, e.g. GLUT1 como
carreador de glicose. O antibiótico valinomicina é uma
carreador uniportal.
Valinomicina
Transportadores de Membrana com potencial envolvimento
com a absorção de fármacos
AA neutros: Baclofeno, Valaciclovir
Transportador de 
Ácidos 
Monocarboxílicos: 
Atorvastatina / 
Pravastatina
Leabman M K et al. PNAS 2003;100:5896-5901 Cefalosporinas
Difusão PassivaDifusão Passiva
� É governada pela
diferença de 
concentração do 
soluto em cada
lado da
membrana
plasmática.
� Responsável
pela absorsãopela absorsão
de 90% dos 
fármacos.LEI DE FICK m / t = Pk . A . (Ce - Ci)
Pk: Coeficiente de permeabilidade
Coeficiente de partição octanol-água (Log P: Octanol/H2O)
pontes hidrogênio
área de superfície polar
A: Área da membrana de contato
(Ce - Ci): Gradiente de concentração da forma não ionizada
Propriedades Propriedades FisicoFisico--químicasquímicas e a Absorção de e a Absorção de 
Fármacos (Grau de Ionização)Fármacos (Grau de Ionização)
Clordiazepóxido
Base Fraca
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
Log [A-]/ [HA] = pKa -pH
O grau de ionização de um fármaco depende do seu pKa e do pH 
do meio.
AbsorçãoAbsorção GastroGastro--Intestinal de Intestinal de FármacosFármacos (Oral)(Oral)
Duodenum
Stomach
JejunumSmall intestine
Transverse 
colon
pH = 1 - 3.5
pH = 5 - 7
Blood = 7.4
� Principal via de 
Administração de 
Fármacos (Facilidade);
� MaiorAdesão do Paciente.
Intestino Delgado
Maior Superfície de Absorção
Ascending colon
Descending 
colon
Jejunum
Ileum
Small intestine
Rectum
pH = 8
Maior Superfície de Absorção
TransporteTransepitelial Intestinal
The multidrug resistance gene MDR1, which
encodes the cell-surface molecule P-glycoprotein
(PGP), can confer resistance to a wide variety of
drugs. PGP transports drugs out of the cell, which
is a process that requires the presence of two ATP-
binding domains. These domains are a defining
characteristic of this family of ATP-binding cassette
(ABC) transporters.
Nature Reviews Cancer 2: 431-441 (2002)
Interação Funcional entre CYP3A4 Intestinal 
e Glicoproteína P
Figure 1. A scheme of the proposed functional
interaction between CYP3A4 and P-
glycoprotein in human enterocytes. (1) Drug
absorption via passive diffusion or carrier-
mediated processes from the lumen of the
gastrointestinal tract into the enterocyte. (2)
CYP3A4-mediatedmetabolism. (3) Transport
of the parent drug and/or its metabolite(s)
Fundamental & Clinical Pharmacology
Volume 18, Issue 6, pages 621-626, 21 OCT 2004 
DOI: 10.1111/j.1472-8206.2004.00291.x
of the parent drug and/or its metabolite(s)
from the enterocyte into the gut lumen by P-
glycoprotein. (4) Translocation of the drug
and/or its metabolite(s) across the basal
membrane of enterocytes via passive
diffusion or carrier-mediated processes into
the portal vein. Reproduced from Ref. [26]
with the permission of Blackwell Publishing
(Oxford, UK).
Plasma concentration–time curves of lopinavir in male wild-type,
Abcb1a/b/Abcc2−/−, Cyp3a−/− and Cyp3a/Abcb1a/b/Abcc2−/− mice after oral
administration of lopinavir (25 mg·kg−1) in the absence (A) and presence (B) of
ritonavir (25 mg·kg−1).
Br J Pharmacol. 2010 July; 160(5): 1224–1233. 
doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00759.xlopinavir
ritonavir
Outros Fatores que Afetam a Absorção Oral
Absorção Oral: Tempo de Esvaziamento Gástrico
Quanto mais rápido for o esvaziamento gástrico mais 
rápida será a absorção do fármaco.
Substâncias que influenciam o esvaziamento gástrico: 
Estimulantes: Etanol, cafeína, metoclopramida
Inibidores: Anticolinérgicos, antihistamínicos, antidepressivos tricíclicos, iproniazida,
prostaglandinas e pentagastrina, propantelina, bloqueadores ganglionares,
fenotiazinas, simpatomiméticos, fármacos anti-Parkinson, anticolinesterásicos e
alguns sedativos e anestésicos.
J Forensic Sci, Jan. 1979, Vol. 24, 200-206.
Principal Desvantagem daVia Oral: Efeito de 
Primeira Passagem
Exemplos: Morfina (biodisponibilidade oral 18%)
Felodipina (ca. 15%)
Verapamil
Diltiazem
J. Pharm. Sci. 60:1338–1340 (1971).
Stomach
pH2
Intestine
pH3-8
PV
Blood Kidneys Tissues Cell
Target
Stability Stability
Liver
Phase I and II Stability
Renal 
Permeability
Propriedades Estruturais e as Diferentes
Barreiras da Biofase
Stability
Acidic 
buffer
Stability
Acidic 
enzymatic
buffer
Solubility
pKa
Stability
CYP3A 
metabolic 
stability
Permeability
Passive 
P-gp efflux
Transportes
Log D
Phase I and II
Metabolic 
stability
Metabolite ID Protein 
binding
RBC 
uptake
Stability
Enzymatic
Plasma
stability
Renal 
Extraction
Log D
Permeability
Passive
Transporters
Log D
Cell Exposure
(CACO-2 / A-B / B-A)
Previsão de Propriedades Fisicoquímicas
‘Drug-Like’ :
Lipinksi’s ‘Rule of 5’ - from World Drug Index
Adv. Drug. Del. Revs. 1997, 23, 3
• Drug absorption is allowed when:
– there are <5 H-bond donors (OHs & NHs)
– there are <10 H-bond acceptors (Os & Ns)
– the molecular weight is <500
– the Log P (1-oct/H2O) is <5
• Substrates for biological transporters 
are exceptions
Fármacos Ativos Por Via Oral (n=2137) & a Regra
dos 5
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 More
Mol Wt
N
o
.
 
o
f
 
D
r
u
g
s
0
50
100
150
200
250
300
350
400
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 More
cLogP
N
o
.
 
o
f
 
D
r
u
g
s
Mol Wt cLogP
0
50
100
150
200
250
300
350
400
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 More
O+N
N
o
.
 
o
f
 
D
r
u
g
s
0
100
200
300
400
500
600
700
0 1 2 3 4 5 6 More
OH+NH
N
o
.
 
o
f
 
D
r
u
g
s
Wenlock et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 1250; Vieth et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 224; 
Proudfoot, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1087
Binômio Permeabilidade X SolubilidadeBinômio Permeabilidade X Solubilidade
(Classificação Biofarmacêutica)(Classificação Biofarmacêutica)
Diltiazem
Insulina
Cimetidina
Metoprolol
Previsão da 
Biodisponibilidade
Oral com Base 
no Perfil de 
Dissolução In vitro
Nifedipina
Taxol
Hidroclorotiazida
Glibenclamida
Pharm Res. 12: 413-20 (1995).
Classificação Classificação BiofarmacêuticaBiofarmacêutica de “de “AmidonAmidon” ” etet al.al.
Pharm Res. 12: 413-20 (1995).Pharm Res. 12: 413-20 (1995).
Pharm Res. 22: 11-23 (2005).
Sais Sais comocomo forma de forma de aumentaraumentar a a solubilidadesolubilidade
de fde fáármacosrmacos
Haloperidol
Serajuddin et al. (2007) Adv. Drug. 
Deliv. Rev. 59, 603-616