Farmacocinética: Distribuição e Eliminação

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É aceito que o corpo se comporta como um 
único compartimento homogêneo com 
volume (Vd) em que o fármaco é 
imediatamente distribuído:
Volume de Distribuição Aparente (Volume de Distribuição Aparente (VdVd))
Dose administrada
Concentração
plasmática
Vd = ----------------------------
� Fármacos extensivamente ligados a proteínas
plasmáticas ficam restritos ao compartimento
vascular e tem baixos valores de Vd (e.g. warfarin –
99% ligado e temVd = 0,1 L/kg).
� Fármacos sequestrados em outros tecidos podem
ter Vd muito maior que o volume total de água
corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4
L/kg) porque a maior parte do fármaco está
presente em outros tecidos, e a concentração
plasmática é baixa.
� Portanto, em caso de intoxicação, medicamentos
com grande Vd não são facilmente removidos por
hemodiálise.
Redistribuição
no músculo e 
gorduras
(sono pós-
narcótico)
TiopentalTiopental
Redução 
do efeito central
Barreira hematoencefálica (BHE)
� BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos não-lipossolúveis (e.g., 
amicacina, gentamicina, neostigmina etc.)
� Proteínas de efluxo como a glicoproteína P-gp também estão presentes nas células 
endoteliais capilares da BHE e podem extrudir fármacos que entram no SNC.
� Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE.
BarreiraBarreira placentáriaplacentária:: Membranas placentárias são lipoidais
e permitem a absorção de xenobióticos lipossolúveis.
�As gp-P placentárias também servem para limitar a exposição
fetal a xenobióticos administrados na mãe.
�Fármacos como penicilinas, azitromicina e eritromicina não afetam
o feto e pode ser utilizado durante a gravidez.
LigaçãoLigação aa ProteínasProteínas PlasmáticasPlasmáticas (PPB)(PPB):: A maioria dos
fármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínasfármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínas
plasmáticas. Fármacos ácidos se ligam a albumina
plasmática, enquanto fármacos básicos se ligam a
glicoproteína ácida α1.
� A extensão da ligação depende de características individuais do
composto. O aumento gradativo da concentração do fármaco pode
progressivamente saturar os sítios de ligação.
As implicações clínicas significativas da PPB são:As implicações clínicas significativas da PPB são:
a) Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao 
compartimento vascular e tendem a ter menor Vd.
b) A fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível para a ação.
c) Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela ligada a 
proteínas plasmáticas.
d) Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada para proteínas 
plasmáticas (por exemplo, aspirina, sulfonamidas, cloranfenicol) 
podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade 
(por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou compostos endógenos 
(bilirrubina).
e) Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de 
meia-vida de um fármaco, porque a fração ligada não está disponível 
para ser metabolizada.
f) A concentrações plasmática do fármaco geralmente expressa sua fração 
ligada + sua fração livre.
g) Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser reduzida e elevada 
concentração de fármaco livre pode ser evidenciada (e.g. fenitoína)
Sítios de Ligação à AlbuminaSítios de Ligação à Albumina
Aspirina 
(NSAID)
Diazepam
Triptofano
Warfarin
Bilirubin
Fase Farmacocinética: Metabolismo Fase Farmacocinética: Metabolismo 
/ Excreção/ Excreção
FarmacogenômicaFarmacogenômica
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2013-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
�O desconhecimento dos parâmetros obtidos de 
estudos de PK, podem provocar resultados
desagradáveis aos pacientes:
� Fármacos tóxicos podem se acumular;
� Fármacos de uso comum podem, em função da dose 
empregada, não apresentar o efeito terapêutico
desejado;
� Fármacos podem ser rapidamente metabolizados.Fármacos podem ser rapidamente metabolizados.
� Eliminação = Remoção irreversível do fármaco
e produtos de sua biotransformação da biofase
Eliminação
Metabolismo de Fármacos
(Biotransformação)
Excreção
EExcrexcreçãoção RenalRenal
filtração reabsorção
secreção
• filtração apenas fármaco livre, não ligado a PP
• reabsorção (passiva), forma lipossolúvel (pH)
• secreção (ativa), ácidos and bases, saturável
pH plasmático é constante; pH da urina varia entre 5.0-8.0
Se um fármaco é hidrossolúvel, o rim pode excretá-lo.
CirculaçãoCirculação
EnteroEntero--
HepáticaHepática
�� Fármacos PM > 300Fármacos PM > 300
�� REABSORÇÃOREABSORÇÃO
�� �� tt1/21/2�� �� tt1/21/2
MetabolismoMetabolismo de de FármacosFármacos
� Modificação química de um xenobiótico com o objetivo
geral de favorecer o seu processo de eliminação;
� Várias diferentes enzimas estão envolvidas em etapas do 
processo de biotransformação;
Fármaco
Metabolismo Fármaco Mais
Polar
Excreção
Fármaco Polar
(Hidrossolúvel)
Fármaco inativo Metabólito ativo (Bioativação)
Fármaco ativo Metabólito ativo (mesma atividade ou não) (Toxicidade)
Fármaco ativo Metabólito inativo (Bioinativação)
SítiosSítios de de MetabolismoMetabolismo de de FármacosFármacos
� Metabolismo ocorre em muitos tecidos
� e.g. cérebro, rins, pulmões, etc…
� Mas é majoritariamente efetuado pelo fígadofígado por
causa do extensivo fluxo sanguíneo neste orgão de 
detoxificação.
Administração
Administração
Intravenosa
Administração
Oral
Intestinos
FígadoMetabolismo
Reações de OxidaçãoReações de Oxidação
Dois Dois principais grupos de Oxidases na Fração principais grupos de Oxidases na Fração 
MicrossomalMicrossomal Hepática:Hepática:
As As enzimasenzimas maismais importantesimportantes!!!!!!!!
� Citocromo P450 microsomal: Família de enzimas do tipo
monooxigenase, as quais oxidam fármacos
� Agem em xenobióticos não correlacionados estruturalmente.
Reações de Biotransformação de Fase IReações de Biotransformação de Fase I
Reações de Biotransformação de Fase I: OxidaçãoReações de Biotransformação de Fase I: Oxidação
FaFamíliasmílias de genes que codificam de genes que codificam Citocromos P450Citocromos P450
CYP450
Human 14+
Molluscs 1
CYP450Plants 22
Insects 3
Fungi 11 Yeasts 2 Nematodes 3
Bacteria 18
CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2, 2E1
CYP1 CYP2 CYP3FamíliasFamílias
3A4 
(55%)
(2%)
2C9 (10%)
Principais Isoformas de CYP envolvidas no Principais Isoformas de CYP envolvidas no 
metabolismo de fármacosmetabolismo de fármacos
Ausente em 1% dos Caucasianos e 
Afro-americanos ;
Substratos: AINE’s (COX-1/
COX-2), warfarina, 
fenitoína, etc...;
(30%)
Substratos: celecoxibe, diltiazem, nifedipina,
verapamil, teofilina, lovastatina, indinavir, etc...;
Inibidores: Cetoconazol, diltiazem, cimetidina, narangenina;
Indutores: Carbamazepina, rifampicina, ritonavir
ATIVIDADE AUMENTADA DURANTE A GRAVIDEZATIVIDADE AUMENTADA DURANTE A GRAVIDEZ
Ausente em 7% dos Caucasianos 
(1-2% em não caucasianos);
Hiperreativa em ca. 30% dos 
indivíduos no Leste Afriacano;
Substratos: codeina, β-bloqueadores, 
antidepressivos tricíclicos, etc...;
Inibidores: Fluoxetina, haloperidol, 
etoconazol, paroxetina e quinina;
fenitoína, etc...;
Inibidores: Fluconazol;
CYP2C9 / CYP2C9 / 
diclofenacodiclofenaco
Oxidações Oxidações em anéis aromáticosem anéis aromáticos
Principais Reações Metabólicas de Fase 2Principais Reações Metabólicas de Fase 2
ConjugaçãoConjugaçãocom com GlutationaGlutationa
InterligaçãoInterligação entre entre osos receptoresreceptores nuclearesnucleares
(NR), (NR), seusseus ligantesligantes e a e a expressãoexpressão de CYPsde CYPs
XO, EOX, E P450 genes
Xeno-,
P450
XO, EOX, E P450 genes
NRs
Other genes
metabólitos
Xeno-,
Endo-
bióticos
On off
On off
CARCAR
Constitutive Androstan
Receptor (Citoplasmático)
PXRPXR Pregnane-X Receptor 
(Nuclear)
RegulaçãoRegulação CYP3ACYP3A
xenobióticos
(e.g., fármacos)
endobióticos
(e.g., esteróides)
CYP3A
xenobióticos
XRE
??rifampicina
dexametasone
clotrimazol
troglitazona
• Expresso no fígado e no intestino
• Ativado por xenobióticos
• Se ligam aos XRE (Xenobiotic Response Elements
HO-xenobióticos HO-endobióticos
CYP3ACYP3A
CYP3A
fígado
intestino
XRE
Protegem contra os xenobióticos
Promovem Interações
Medicamentosas
troglitazona
tamoxifen
S.A. Kliewer et al.
Endo Rev 23:687, 2002
Protective effect. Liver cells die (pale areas) when exposed to high doses of acetaminophen (left), 
but a CAR inhibitor protects against such damage (right). 
Jun Zhang,* Wendong Huang,* Steven S. Chua, Ping Wei, David D. Moore
Science, October 11, 298:422, 2002
InduçãoIndução de CYP1A de CYP1A porpor flavonóidesflavonóides
1 bottle
2 glasses
Curry
Red wine
(good wine 
stored in brown bottle)
N
N
H
CH3
S
NH
N
N
H
NC
CH3
Cimetidina
N N
N
NN
N
OH
F
F
Fluconazol
N
N
H
CH3
S
NH
N
N
H
NC
CH3
Cimetidina
N N
N
NN
N
OH
F
F
Fluconazol
Inibidores de CYP450Inibidores de CYP450
S
N
NH3C CH3
O
O
CH3
O
OCH3
Diltiazem
N
HO
H3CO
N
H
Quinidina
S
N
NH3C CH3
O
O
CH3
O
OCH3
Diltiazem
N
HO
H3CO
N
H
Quinidina
EfeitoEfeito do do SucoSuco de “Grapefruit” de “Grapefruit” nana
ConcentraçãoConcentração PlasmáticaPlasmática de de FelodipineFelodipine
5mg tablet 
with juice
withoutwithout
D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110
 
N
CO 2CH3CH3O2C
CH3 CH3
H
H
Cl
Cl
3A4
N
CO 2CH3CH3O2C
CH3 CH3
Cl
Cl