Resumo de imunologia Abbas

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Células e tecidos do sistema imunológico adquirido 
Resumo I - Imunologia 
Abbas 
 
 
 A organização anatômica das células e dos tecidos do sistema imunológico tem 
importância crítica para a geração das respostas imunológicas. Essa organização 
permite que um pequeno número de linfócitos específicos para um antígeno 
localize e responda efetivamente àquele antígeno independentemente do local 
em que é introduzido no corpo. 
 A resposta imunológica adquirida depende de linfócitos específicos, células 
apresentadoras de antígenos necessárias para a ativação de linfócitos e células 
efetoras que eliminam os antígenos. 
 Os linfócitos B e T expressam receptores de antígenos altamente diversos e 
específicos e são células responsáveis pela especificidade e memória da resposta 
imunológica adquirida. As células NK formam uma classe distinta de linfócitos 
que não expressam receptores muito diversos e que atuam basicamente na 
imunidade natural. Muitas moléculas de superfície são expressas de modo 
diverso nos diferentes sub-grupos de linfócitos, assim como em outros 
leucócitos, e são denominadas de acordo com a nomenclatura CD. 
 Os linfócitos B e T derivam de um precursor comum na medula óssea. O 
desenvolvimento das células B continua na medula óssea, enquanto os 
precursores das células T migram para o timo, onde se desenvolvem. Após 
completar seu desenvolvimento, as células B e T deixam a medula óssea e o 
timo, entram na circulação sanguínea e vão semear os órgãos linfoides 
periféricos. 
 As células B e T naïves são linfócitos maduros que ainda não foram estimulados 
pelos antígenos. Quando elas encontram os antígenos, elas se diferenciam em 
linfócitos efetores que atuam nas respostas imunológicas protetoras. Os 
linfócitos B efetores são células plasmáticas secretoras de anticorpos. As células 
T efetoras incluem as células T auxiliares CD4+ que secretam citocinas e células 
T citotóxicas CD8+. 
 Uma parte da prole dos linfócitos B e T ativados por antígenos se diferencia em 
células de memória que sobrevivem por longo tempo em repouso. Essas células 
de memória são responsáveis pelas respostas rápidas e mais poderosas á 
exposições posteriores ao antígeno. 
 As células apresentadoras de antígenos (APCs) apresentam antígenos para serem 
reconhecidos pelos linfócitos e para ativá-los. As APCs incluem as células 
dendríticas, os fagócitos mono-nucleares e as células dendríticas foliculares. 
 Os órgãos do sistema imunológico podem ser divididos em órgãos geradores 
(medula óssea e timo), onde os linfócitos se desenvolvem, e em órgãos 
periféricos (linfonodos e baço), onde os linfócitos naïves são ativados pelos 
antígenos. 
 A medula óssea contém as células-tronco para todas as células sanguíneas, 
incluindo os linfócitos, sendo o local de desenvolvimento de todas essas células, 
exceto as células T, que se desenvolvem no timo. 
 Os linfonodos são os locais onde as células B e T respondem aos antígenos que 
são coletados pela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgão no qual os 
linfócitos respondem a antígenos presentes no sangue. Tanto os linfonodos 
quanto o baço são divididos em zonas de células B (folículos) e zônulas de 
células T. As áreas de células T são também o local em que se encontram as 
células dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação de 
células T naïves. As células dendríticas foliculares estão localizadas nas áreas de 
células B e ativam essas células durante a resposta imunológica humoral a 
antígenos proteicos. O desenvolvimento da arquitetura do tecido linfoide 
secundário depende das citocinas. 
 O sistema imunológico cutâneo consiste em grupos especializados de APCs e 
linfócitos adaptados para responder aos antígenos ambientais encontrados na 
pele. Uma rede de células dendríticas imaturas, as células de Langerhans, 
presentes na epiderme, retêm os antígenos e os transporta para os linfonodos que 
os drenam. O sistema imunológico associado ás mucosas inclui grupos de 
linfócitos e APCs organizadas de forma a maximizar o encontro com os 
antígenos ambientais introduzidos no trato respiratório e gastrintestinal. 
 A recirculação linfocitária é o processo pelo qual os linfócitos se movem 
continuamente entre os diversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos e 
linfáticos e é primordial para iniciar a fase efetora da resposta imunológica. 
 As células T naïves normalmente recirculam entre os vários órgãos linfoides 
periféricos, aumentando a probabilidade de encontrarem um antígeno 
apresentado pelas APCs, como as células dendríticas maduras. As células T 
efetoras são tipicamente recrutadas para locais de inflamação periférica onde os 
antígenos estão localizados. As células T de memória podem entrar nos órgãos 
linfoides ou nos tecidos periféricos. 
 Os diversos tipos de linfócitos exibem padrões de migração distintos. As células 
T naïves migram de preferência para os linfonodos; esse processo é mediado 
principalmente pela ligação da selectina L nas células T á adressina nas HEVs 
nos linfonodos e pelo receptor CCR7 nas células T que se liga ás quimiocinas 
produzidas nos linfonodos. As células T efetoras e de memória que são geradas 
pelas estimulação antigênica das células T naïves saem dos linfonodos. Elas têm 
expressão diminuída de selectina L e CCR7, mas expressão aumentada de 
integrinas e ligantes da selectina E e selectina P, e essas moléculas medeiam a 
ligação ao endotélio nos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos efetores e 
de memória também expressam receptores para quimiocinas que são produzidas 
nos tecidos periféricos. 
 
Imunidade natural 
Resumo I - Imunologia 
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 O sistema imunológico natural proporciona a primeira linha de defesa do 
hospedeiro contra microrganismos. Os mecanismos da imunidade natural 
existem antes da exposição aos microrganismos. Os componentes do sistema 
imunológico natural incluem as barreiras epiteliais, os leucócitos (neutrófilos, 
macrófagos e células NK), as proteínas efetoras circulantes (complemento, 
colectinas, pentraxinas) e as citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNs 
tipo I e IFN-gama) 
 O sistema imunológico natural utiliza receptores de reconhecimento de padrão 
associados á célula para reconhecer estruturas denominadas padrões moleculares 
associados a patógenos (PAMPs), que são compartilhadas pelos microrganismos, 
não estão presentes em células dos mamíferos e são frequentemente essenciais 
para a sobrevivência do microrganismo, limitando, assim, a capacidade de os 
microrganismos escaparem da detecção por mutação ou perda da expressão 
dessas moléculas. Os TLRs são a mais importante família de receptores de 
reconhecimento de padrão, reconhecendo uma larga variedade de ligantes, 
incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares, glicolipídeos e proteínas. 
 Os neutrófilos e macrófagos são fagócitos que destroem microrganismos 
ingeridos por meio da produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nos 
fagolisossomos. Os macrófagos também produzem citocinas que estimulam a 
inflamação e promovem a remodelagem tecidual em locais de infecção. Os 
fagócitos reconhecem e respondem a produtos microbianos por meio de vários 
tipos diferentes de receptores, incluindo os receptores semelhantes ao Toll, 
lectinas tipo C, receptores varredores (scavenger), e receptores a N-formil Met-
Leu-Phe. 
 Neutrófilos e monócitos (os precursores dos macrófagos teciduais) migram a 
partir do sangue para dentro dos locais inflamatório durante as respostas imunes 
naturais. Citocinas, incluindo IL-1 e TNF, produzidas nesses locais em resposta 
aos produtos microbianos induzem a expressão de moléculas de adesão sobre as 
células endoteliais da vênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiam a 
fixação dos leucócitos circulantes á parede vascular. O processo de migração dos 
leucócitos envolvepassos sequenciais, começando com ligação leucocitária de 
baixa afinidade á superfície dos endotélios e rolagem ao longo desta (mediadas 
pelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinas leucocitários). A seguir, os 
leucócitos se tornam firmemente fixados, por meio de interações das integrinas 
dos leucócitos ligando a ligantes da super-família Ig sobre o endotélio. A ligação 
de integrina é fortalecida pelas quimiocinas, produzidas no local da infecção, 
que se ligam a receptores nos leucócitos. As quimiocinas também estimulam 
migração dirigida dos leucócitos através da parede vascular para dentro do local 
da infecção. 
 As células NK são linfócitos que se defendem contra microrganismos intra-
celulares eliminando as células infectadas e fornecendo uma fonte de citocina 
ativadora de macrófagos, o IFN-gama. O reconhecimento de células infectadas 
pela célula NK é regulado por uma combinação de receptores de ativação e 
inibição. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC classe I, razão 
pela qual as células NK não eliminam células normais do hospedeiro, mas 
destroem células nas quais a expressão MHC classe I está reduzida, tais como 
células infectadas por vírus. 
 O sistema do complemento é ativado por microrganismos, e os produtos da 
ativação do complemento promovem a fagocitose e a destruição dos 
microrganismos e estimulam a inflamação. 
 O sistema imunológico natural inclui outras moléculas de reconhecimento de 
padrão solúveis e moléculas efetoras encontradas no plasma, incluindo as 
pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g., MBL) e ficolinas. Essas moléculas 
ligam ligantes microbianos e aumentam a remoção por mecanismos dependentes 
e independentes do complemento. 
 Diferentes citocinas da imunidade natural recrutam e ativam leucócitos (e.g, 
TNF, IL-1, quimiocinas), acentuam as atividades microbianas dos fagócitos 
(IFN-gama) e estimulam as respostas das células NK e das células T (IL-2). Em 
infecções graves, o excesso de produção de citocina sistêmica é prejudicial e 
pode até mesmo causar a morte do hospedeiro. 
 As moléculas produzidas durante as respostas imunológicas naturais estimulam 
a imunidade adquirida e influenciam a natureza das respostas imunológicas 
adquiridas. Os macrófagos ativados pelos microrganismos e pelo IFN-gama 
produzem co-estimuladores, que acentuam a ativação da célula T, e IL-2, a qual 
estimula a produção de IFN-gama pelas células T e o desenvolvimento de 
células T efetores produtoras de IFN-gama. Os fragmentos de complemento 
gerados pela via alternativa fornecem o segundo sinal para a ativação da célula 
B e a produção de anticorpos. 
 
 
 
Propriedades gerais das respostas imunológicas 
Resumo - Imunologia 
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 A imunidade protetora contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais 
da imunidade natural e pelas respostas posteriores da imunidade adquirida. A 
imunidade natural é estimulada por estruturas comuns a grupos de 
microrganismos. A imunidade adquirida é específica para diferentes antígenos 
microbianos e não-microbianos, sendo acentuada por repetidas exposições ao 
antígeno (memória imunológica). 
 A imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B e pelos produtos que eles 
secretam, os anticorpos, que atuam na defesa contra os microrganismos extra-
celulares. A imunidade celular é mediada por linfócitos T e seus produtos, tais 
como as citocinas, sendo importante para a defesa contra microrganismos intra-
celulares. 
 A imunidade pode ser adquirida por meio da resposta a um antígeno (imunidade 
ativa) ou conferida pela transferência de anticorpos ou de células e uma pessoa 
imunizada (imunidade passiva). 
 O sistema imunológico possui propriedades que são de importância fundamental 
para as suas funções normais. Elas incluem a especificidade para antígenos 
diferentes, um repertório variado capaz de reconhecer uma grande variedade de 
antígenos, memória de exposição ao antígeno, a capacidade da expansão rápida 
de clones de linfócitos antígeno-específicos em resposta ao antígeno, respostas 
especializadas a diferentes microrganismos, manutenção da homeostase e 
habilidade para diferenciar entre antígenos estranhos e antígenos próprios. 
 Os linfócitos são as únicas células capazes de reconhecer antígenos específicos e 
são, consequentemente, as principais células da imunidade adquirida. As duas 
principais sub-populações de linfócitos são as células B e as células T, que 
possuem receptores de antígenos e funções diferentes. Células apresentadoras de 
antígenos especializadas capturam os antígenos microbianos e os expõem para 
serem reconhecidos pelos linfócitos. A eliminação de antígenos geralmente 
requer a participação de várias células efetoras. 
 A resposta imunológica adquirida é iniciada pelo reconhecimento de antígenos 
estranhos por linfócitos específicos. Os linfócitos proliferam e se diferenciam 
em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno, e células de memória, que 
apresentam uma resposta acentuada nas exposições posteriores ao antígeno. A 
ativação dos linfócitos requer um sinal dos antígenos e um sinal adicional, que 
pode ser fornecido tanto pelos microrganismos quanto pelas respostas 
imunológicas naturais a eles. 
 Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam os macrófagos a eliminar micróbios 
ingeridos e ajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLs CD8+ destroem 
as células que contêm patógenos intra-celulares, assim eliminando os 
reservatórios de infecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B, neutralizam 
a infecciosidade dos micróbios e promovem a eliminação de micróbios pelos 
fagócitos e pela ativação do sistema complemento. 
 
 
 
Anticorpos e antígenos 
Resumo II - Imunologia 
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 Os anticorpos, ou imunoglobulinas, representam uma família de glicoproteínas 
relacionadas estruturalmente, produzidas pelos linfócitos B, ligadas á membrana 
ou secretadas. Os anticorpos ligados á membrana funcionam como receptores 
que são os intermediários na ativação das células B pelos antígenos. Os 
anticorpos secretados agem como mediadores da imunidade humoral específica, 
desempenhando vários mecanismos efetores que servem para eliminar os 
antígenos ligados. 
 As regiões de ligação de antígenos das moléculas de anticorpo variam muito e 
uma pessoa pode produzir até 10 elevado a 9 tipos diferentes de anticorpos, cada 
um com uma especificidade antigênica distinta. 
 Todos os anticorpos têm uma estrutura central simétrica comum composta de 
duas cadeias pesadas idênticas unidas por ligações co-valentes e duas cadeias 
leves idênticas, cada uma ligada a uma cadeia pesada. Cada cadeia possui pelo 
menos dois domínios Ig dobrados, independentes, com cerca de 110 
aminoácidos contendo sequências conservadas e pontes dissulfeto entre as 
cadeias. 
 Os domínios N-terminal das cadeias leves e pesadas formam as regiões V dos 
anticorpos, que diferem entre os anticorpos de diferentes especificidades. Cada 
região V das cadeias leves e pesadas contém três regiões hiper-variáveis 
separadas com cerca de 10 aminoácidos que são montados espacialmente para 
formar o local de conexão de antígenos da molécula de anticorpo. 
 Os anticorpos são classificados em diferentes isótipos e sub-tipos com base nas 
diferenças das regiões C das cadeias pesadas, que consistem em três ou quatro 
domínios C da Ig, e essas classes e sub-classes possuem propriedades funcionais 
diferentes. As classes de anticorpos são denominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. 
As duas cadeias leves de uma molécula de Ig são de mesmo tipo, ou ambas 
kappa ou ambas lâmbda, que diferem em seu único domínio C. 
 A maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pelas regiões C das 
cadeias pesadas, mas essas funções são desencadeadas pela ligação dos 
antígenos a locais de ligação na região V espacialmente distantes. Os antígenos são substâncias ligadas especificamente pelos anticorpos ou pelos 
receptores de antígenos das células T. Os antígenos que se ligam a anticorpos 
pertencem a uma grande variedade moléculas biológicas, incluindo açúcares, 
lipídeos, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos. Isso contrasta com os 
receptores de antígenos das células T, que só reconhecem antígenos de 
peptídeos. 
 Antígenos macro-moleculares contêm múltiplos epítopos, ou determinantes, e 
cada qual pode ser reconhecido por um anticorpo. Epítopos lineares de antígenos 
proteicos podem ser formados por uma sequência de aminoácidos, enquanto 
determinantes conformacionais podem ser formados pela dobra de uma cadeia 
poli-peptídica. 
 A afinidade da interação entre o local de combinação de um único anticorpo e 
um único epítopo é medida pela constante de dissociação (Kd). Antígenos 
polivalentes contêm vários epítopos idênticos aos quais moléculas idênticas de 
anticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem se ligar a dois ou, no caso da 
IgM, até a 10 epítopos idênticos simultaneamente, levando a uma maior avidez 
da interação antígeno-anticorpo. As concentrações relativas de antígenos 
polivalentes e anticorpos podem favorecer a formação de complexos imunes que 
podem se depositar nos tecidos e causar danos. 
 A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser altamente específica, distinguindo 
pequenas diferenças na estrutura química, mas podem ocorrer reações cruzadas 
nas quais pelo menos dois antígenos podem se ligados ao mesmo anticorpo. 
 Podem ocorrer vários mudanças na estrutura dos anticorpos fabricados por um 
clone de células B no decorrer de uma resposta imunológica. As células B 
inicialmente produzem apenas Igs ligadas á membrana, mas em células B 
ativadas e plasmócitos, a síntese é induzida de Igs solúveis com a mesma 
especificidade ligada ao antígeno como os receptores originais da membrana. As 
mudanças no uso dos genes dos segmentos C sem alterações nas regiões V 
constituem a base da recombinação de troca, que leva a mudanças efetoras sem 
alterações na especificidade. As mutações localizadas nas regiões V de um 
anticorpo específico para um antígeno levam a um aumento na afinidade para 
aquele antígeno (amadurecimento por afinidade). 
Processamento e apresentação de antígenos aos linfócitos T 
Resumo II - Imunologia 
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 As células T reconhecem antígenos apenas sob a forma de peptídeos exibidos 
pelos produtos dos genes do MHC próprio na superfície de APCs (células 
apresentadoras de antígenos). Os linfócitos T CD4+ auxiliares reconhecem 
antígenos em associação a produtos genéticos do MHC classe II 
(reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os CTLs CD8+ reconhecem 
antígenos em associação a produtos genéticos classe I (reconhecimento restrito o 
MHC classe I). 
 APCs especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos 
B, capturam antígenos proteicos extra-celulares, interiorizam-no e os processam, 
além de exibirem peptídeos associados á classe II a células T CD4+. As células 
dendríticas são as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias por 
ativação de células T naïves, e os macrófagos e linfócitos B apresentam 
antígenos a células T auxiliares diferenciados na fase efetora da imunidade 
celular e nas respostas imunológicas humorais, respectivamente. Todas as 
células nucleadas podem apresentar peptídeos associados á classe I, derivados de 
proteínas citosólicas, tais como os antígenos virais e tumorais, a células T CD8+. 
 O processamento de antígenos é a conversão de proteínas nativas em peptídeos 
associados ao MHC. Esse processo consiste na introdução de antígenos 
proteicos exógenos em vesículas de APCs ou na síntese de antígenos no citosol, 
na degradação proteolítica dessas proteínas a peptídeos, na ligação de peptídeos 
a moléculas do MHC, e na exibição de complexos peptídeo-MHC na superfície 
da APC para reconhecimento por células T. As proteínas, tanto extra-celulares 
quanto intra-celulares, são colhidas por essas vias para processamento de 
antígenos, e os peptídeos derivados de proteínas próprias normais e de proteínas 
estranhas são exibidos por moléculas do MHC para vigilância por linfócitos T. 
 Para a apresentação de antígenos associados á classe II, as proteínas extra-
celulares são interiorizadas nos endossomos, onde essas proteínas são clivadas 
proteoliticamente por enzimas que funcionam em pH ácido. Moléculas do MHC 
classe II recém-sintetizadas associadas a Ii são transportadas do RE para as 
vesículas endossômicas. Aqui, a Ii é clivada proteoliticamente, e um pequeno 
remanescente de peptídeos da Ii, chamado de CLIP, é removido da fenda de 
ligação de peptídeos da molécula do MHC pelas moléculas DM. Os peptídeos 
que foram gerados de proteínas extra-celulares então se ligam á fenda disponível 
da molécula do MHC classe II, e o complexo trimérico (cadeias alfa e beta do 
MHC classe II e peptídeo) se movimenta e é exibido na superfície da célula. 
 Para a apresentação de antígenos associados a classe I, as proteínas citosólicas 
são degradadas proteoliticamente no proteossoma, gerando peptídeos com 
características que lhes possibilitem ligar-se a moléculas classe I. Esses 
peptídeos são oferecidos do citoplasma ao RE por um transportador dependente 
de ATP chamado de TAP. Dímeros do MCH classe I-beta2-microglobulina no 
RE são fixados ao complexo do TAP e recebem peptídeos transportados para o 
RE. Complexos estáveis de moléculas do MHC classe I com peptídeos ligados 
saem do RE pelo complexo de Golgi e vão á superfície celular. 
Essas vias de apresentação de antígenos restritas ao MHC asseguram que a maioria das 
células do corpo seja triada para a possível presença de antígenos estranhos. As vias 
também asseguram que as proteínas dos microrganismos extra-celulares gerem 
preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC classe II para reconhecimento 
por células T CD4+ auxiliares, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam 
antígenos extra-celulares. Inversamente, as proteínas sintetizadas por microrganismos 
intra-celulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC classe I para 
reconhecimento por CTLs CD8+, que funcionam erradicando células que abrigam 
infecções intra-celulares. A imunogenicidade de antígenos proteicos estranhos depende 
da capacidade das vias de processamento de antígenos para gerar peptídeos dessas 
proteínas que se ligam a moléculas próprias do MHC. 
 
Complexo Principal de Histocompatibilidade 
Resumo II - Imunologia 
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 O MHC é uma região genética ampla que codifica as moléculas classes I e II, 
assim como outras proteínas. Os genes do MHC são altamente polimórficos, com mais 
de 250 alelos para alguns desses genes na população. 
 A função das moléculas classes I e II codificadas pelo MHC é se ligar a 
peptídeos antigênicos e os apresentar para serem reconhecidos pelos linfócitos T 
específicos. Os peptídeos antigênicos associados a moléculas classe I são reconhecidos 
pelos CTLs CD8+, enquanto os peptídeos antigênicos associados a classe II são 
reconhecidos pelas células T CD4+ (principalmente as auxiliares). As moléculas do 
MHC formam originariamente reconhecidas pelo seu papel no desencadeamento de 
respostas das células T que causavam a rejeição de transplantes. 
 As moléculas do MHC classe I são compostas de uma cadeia alfa (ou pesada) 
em um complexo não-covalente com um poli-peptídeo não-polimórfico chamado beta2-
microglobulina. As moléculas classe II contêm duas cadeias polimórficas codificadas 
pelo MHC, u,a cadeia alfa e uma cadeia beta. Ambas as classes de moléculas do MHC 
são estruturalmente semelhantes e consistem em uma região não-polimórfica 
semelhante á Ig, uma região trans-membrana e uma região citoplasmática. A fenda de 
ligação de peptídeos das moléculas do MHC é constituída de alfa-hélicesnas suas 
laterais e uma base de oito lâminas beta pregueadas anti-paralelas. A fenda de ligação de 
peptídeos das moléculas classe I é formada pelos segmentos alfa-1 e alfa-2 da cadeia 
alfa, enquanto a das moléculas classe II é formada pelos segmentos alfa1 e beta1 das 
duas cadeias. Os domínios semelhantes á Ig das moléculas classe I e classe II possuem 
os locais de ligação para os co-receptores das células T, CD8 e CD4, respectivamente. 
 As moléculas do MHC se ligam somente a um peptídeo de cada vez, e todos os 
peptídeos que ligam uma molécula em particular apresentam padrões estruturais 
comuns. A ligação do peptídeo é saturável e a taxa de degradação é muito baixa; assim, 
uma vez formados os complexos, eles permanecem coesos por tempo suficiente para 
serem reconhecidos pelas células T. Toda molécula do MHC possui uma ampla 
especificidade para os peptídeos e pode ligar múltiplos peptídeos que possuam 
características estruturais semelhantes, como os aminoácidos-âncora. 
 A fenda de ligação de peptídeos das moléculas classe I pode acomodar peptídeos 
que possuam de 8 a 11 aminoácidos, enquanto a fenda das moléculas classe II acomoda 
peptídeos mais longos (até 30 aminoácidos ou mais). Os aminoácidos polimórficos das 
moléculas do MHC estão localizados no domínio de ligação de peptídeos. Alguns 
aminoácidos polimórficos determinam a especificidade de ligação a peptídeos que 
formam estruturas, chamadas de bolsas, as quais interagem com aminoácidos 
complementares no peptídeo ligado. Outros aminoácidos do MHC polimórficos e 
alguns dos aminoácidos dos peptídeos não estão envolvidos na ligação das moléculas do 
MHC, mas sim na formação de estruturas que são reconhecidas pelas células T. 
 Além dos genes polimórficos classes I e II, o MHC contém genes que codificam 
as proteínas do complemento, citocinas, moléculas não-polimórficas semelhantes á 
classe I e várias proteínas envolvidas no processamento de antígenos. 
 As moléculas classe I se expressam em todas as células nucleadas, enquanto as 
moléculas classe II se expressam principalmente nas células apresentadoras de 
antígenos especializadas, como as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B, 
além de alguns outros tipos celulares, incluindo as células endoteliais e as células 
epiteliais do timo. A expressão dos produtos dos genes MHC é aumentada por estímulos 
inflamatórios e imunológicos, especialmente pelas citocinas como o IFN-gama, que 
estimulam a transcrição desses genes. 
 
Receptores de antígenos e moléculas acessórias dos linfócitos 
T 
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 As respostas funcionais das células T são iniciadas pelo reconhecimento dos 
complexos peptídeo/MHC na superfície das APCs. Essas respostas requerem 
reconhecimento específico do antígeno, adesão estável entre a célula T e as 
APCs, e a liberação de sinais de ativação para as células T. Esses componentes 
de respostas das células T aos antígenos são mediados por distintas séries de 
moléculas expressas nas células T. 
 As células T restritas ao MHC reconhecem os complexos peptídeo-MHC nas 
APCs pelos TCRs distribuídos clonalmente. Esses TCRs são compostos de duas 
cadeias de poli-peptídeos designados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto, 
que são homólogas ás cadeias pesadas e leves das moléculas de Ig. Cada cadeia 
TCR alfa-beta consiste em um região V e uma região C. 
 O segmento V de cada cadeia contém três regiões hiper-variáveis (determinantes 
de complementaridade), formando as partes do receptor que reconhecem os 
complexos dos antígenos peptídicos processados e as moléculas do MHC. 
Durante o reconhecimento do antígeno pela célula T, o TCR faz contato com os 
resíduos de aminoácidos dos peptídeos, assim como com os resíduos 
polimórficos apresentados pelo duplo reconhecimento do peptídeo e das 
moléculas do MHC próprias. 
 O TCR gama-delta é outro hétero-dímero distribuído clonalmente, que é 
expresso em um pequeno sub-grupo de células T alfa-beta-negativas. As células 
T gama-delta não são restritas ao MHC e reconhecem diferentes formas de 
antígenos daqueles reconhecidos pelas células T alfa-beta, incluindo os lipídeos 
e algumas pequenas moléculas apresentadas pelas moléculas não-polimórficas 
semelhantes ao MHC. 
 Os hétero-dímeros alfa-beta (e gama-delta) são associados não-covalentemente a 
quatro proteínas invariáveis de membrana, das quais três são componentes do 
CD3; a quarta é a cadeia tau. A reunião entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau 
constitui o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se liga aos complexos 
peptídeo-MHC, as proteínas CD3 e tau acionam os sinais que iniciam o processo 
de ativação das células T. 
 AS células T, além de expressarem o complexo TCR, expressam diversas 
moléculas acessórias que são importantes na ativação induzida por antígenos. 
Algumas dessas moléculas unem os ligantes das APCs ou as células-alvo, e, 
desse modo, proporcionam forças adesivas estabilizantes, e outras transduzem 
sinais de ativação para as células T. 
 CD4 e CD8 são co-receptores expressos em sub-grupos mutuamente exclusivos 
de células T maduras que se ligam, respectivamente, a regiões não-polimórficas 
das moléculas do MHC classe II e classe I. O CD4 é expresso nas células T 
auxiliares restritas á classe II e o CD8 é expresso nas CTLs restritas á classe I. 
Quando as células T reconhecem os complexos peptídeo-MHC, CD4 e CD8 
liberam sinais que são essenciais para iniciar as respostas das células T. 
 
 
Ativação dos linfócitos T 
Resumo III - Imunologia 
Abbas 
 
 
 Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B são ativados pelo antígeno e 
secretam anticorpos que agem para eliminar o antígeno. Tanto antígenos 
proteicos quanto antígenos não-proteicos podem estimular as respostas de 
anticorpos. As respostas da célula B a antígenos proteicos necessitam da 
contribuição de células T auxiliares CD4+ específicas para o antígeno. 
 A ativação da célula B é iniciada pelo agrupamento de receptores antigênicos 
(IgM e IgD de membrana em células B naïves) através da ligação de antígenos 
multi-valentes. As moléculas de sinalização associadas á Ig de membrana, Ig-
alfa e Ig-beta, transduzem sinais quando o antígeno se liga á Ig, e esses sinais 
levam á ativação de fatores de transcrição e á expressão de vários genes. 
 As respostas da célula B dependentes da célula T auxiliar a antígenos proteicos 
necessitam da ativação inicial das células T naïves na zona de células T, e das 
células B nos folículos linfoides, nos órgãos linfoides. Os linfócitos ativados 
migram na direção uns dos outros e interagem nas bordas dos folículos, onde as 
células B apresentam o antígeno ás células T auxiliares. 
 As células T auxiliares ativadas expressam CD40L, que ocupa o CD40 nas 
células B, e as células T secretam citocinas que se ligam a receptores de citocina 
nas células B. A combinação de CD40 e sinais de citocina estimula a 
proliferação e a diferenciação iniciais da célula B e a formação de focos extra-
foliculares de células secretoras de anticorpos. 
 Os centros germinativos são formados dentro dos folículos dos órgãos linfoides 
periféricos quando células B ativadas migram para dentro dos folículos e 
proliferam. Os eventos tardios nas respostas de anticorpos dependentes da célula 
T, incluindo a maturação da afinidade e a geração de células B de memória, bem 
como uma extensa mudança de isótipo, ocorrem dentro dos centros 
germinativos. 
 Sinais derivados da célula T auxiliar, incluindo CD40L e citocinas, induzem a 
mudança de isótopo nas células B por um processo de recombinação de 
mudança, levando á produção de vários tipos de Ig. A mudança de isótopo 
requer a indução da AID, um citidina-desaminase que converta a citocina em 
uracil no DNA uni-filamentar, e diferentes citocinas permitem que a AID tenha 
acesso a diferentes loci de cadeia pesada situadasposteriormente. Diferentes 
isótopos medeiam diferentes funções efetoras. 
 A maturação da afinidade leva ao aumento da afinidade dos anticorpos durante o 
curso de uma resposta humoral dependente de célula T. A maturação da 
afinidade é o resultado da hiper-mutação somática dos genes de cadeias leves e 
pesadas da Ig, seguida pela sobrevivência seletivas das células B que produzem 
os anticorpos de alta afinidade e se ligam a antígenos exibidos por FDCs no 
centro germinativo. 
 Uma parte da descendência das células B do centro germinativo se diferencia em 
plasmócitos secretores de anticorpos, que migram para regiões extra-foliculares 
dos órgãos linfoides secundários e para a medula óssea. A outra parte da 
descendência se transforma em células B de memória, que vivem por longos 
períodos, recirculam entre os linfonodos e o baço, e respondem rapidamente a 
exposições subsequentes aos antígenos através da diferenciação em células 
secretoras de anticorpos de alta afinidade. 
 Antígenos TI são antígenos não-proteicos que induzem respostas imunes 
humorais sem o envolvimento de células T auxiliares. Muitos antígenos TI, 
incluindo poli-sacarídeos, glicolipídeos de membrana e ácidos nucleicos, são 
polivalentes, podem promover ligações cruzadas entre várias moléculas de Ig de 
membrana em uma célula B e ativar o complemento, ativando, dessa forma, as 
células B sem o auxílio da célula B. Os antígenos TI estimulam as respostas de 
anticorpos nas quais existe pouca ou nenhuma mudança de classe da cadeia 
pesada, maturação da afinidade ou geração de células B de memória, pois essas 
características são dependentes das células T auxiliares, que não são ativadas por 
antígenos não-proteicos. 
 O feedback de anticorpos é um mecanismo pelo qual as respostas imunes 
humorais são reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente de 
anticorpo foi produzida e complexos antígeno-anticorpo solúveis estão 
presentes. A Ig de membrana e o receptor para porções Fc de IgG na célula B, 
chamado Fc-gama-RII-B, são reunidos por complexos antígeno-anticorpo. Isso 
ativa uma cascata de sinalização inibidora ao longo da cauda citoplasmática de 
Fc-gama-RII-B, que termina a ativação da célula B. 
Ativação dos linfócitos T 
Resumo III - Imunologia 
Abbas 
 
 
 As respostas das células T são iniciadas por sinais gerados pela associação dos 
complexos do TCR aos complexos peptídeo-MHC específicos na superfície de 
uma APC e através de sinais fornecidos por co-estimuladores expressos pelas 
APCs. 
 As respostas das células T a antígeno e co-estimuladores incluem a síntese de 
citocinas e moléculas efetoras, proliferação celular, diferenciação em células 
efetoras e de memória e desempenho de funções efetoras. 
 AS células T naïves, do sub-tipo CD4+, proliferam e se diferenciam em células 
efetoras que participam das repostas imunológicas celulares, e também podem 
facilitar a ativação das células B em resposta a antígenos proteicos. 
 As células T naïves, do sub-tipo CD8+, proliferam e se diferenciam em células 
efetoras, conhecidas como linfócitos T cito-tóxicos (CTLs), que podem destruir 
alvos infectados. 
 Os co-estimuladores das células T mais conhecidos são as proteínas B7, que são 
reconhecidas pelo CD28 nas células T. As moléculas B7 se expressam nas APCs 
profissionais e sua expressão é acentuada pelos microrganismos e citocinas 
induzidas durante as reações do sistema imunológico natural a eles. A 
necessidade de co-estimulação, especialmente para a ativação de células T 
naïves, garante que as respostas das células T sejam induzidas nos órgãos-
linfoides, onde APCs profissionais se concentram, e contra microrganismos e 
produtos microbianos que estimulam a expressão de co-estimuladores nas APCs. 
 As moléculas de sinalização na membrana citoplasmática das células T se 
acumulam em micro-domínios especializados, conhecidos como rafts lipídicos. 
A ativação das células T através do complexo TCR/co-receptor e através dos 
receptores co-estimulantes ocorre, inicialmente, nos rafts lipídicos. Durante a 
ativação das células T, a re-organização do cito-esqueleto resulta em uma célula 
polarizada, e os rafts coalescem para formar interfaces íntimas com as APCs. 
Cada uma dessas junções é conhecida como sinapse imunológica. As sinapses 
representam locais de sinais contínuos, fornecendo interfaces que garantem a 
especificidade da comunicação célula T-APC. 
 A ligação dos TCRs pelos complexos peptídeo-MHC desencadeia as vias de 
sinalização intra-celulares, resultando na produção de fatores de transição que 
ativam uma variedade de genes das células T. A sinalização intra-celular pode 
ser dividida em eventos da membrana, vias de sinalização cito-plasmáticas e 
transcrição nuclear de genes. Os eventos da membrana incluem o recrutamento e 
ativação da família de tirosinas quinases proteicas Src intimamente associada ao 
TCR, a fosforilação de constituintes do complexo do TCR (e.g., cadeias tau) e o 
recrutamento de tirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70, e 
proteínas adaptadoras. As vias citoplasmáticas de sinalização levam á ativação 
de enzimas efetoras, como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatase 
calcineurina. Essas enzimas contribuem para a ativação de fatores de transcrição, 
como o NAFT, AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expressão dos genes nas 
células T estimuladas por antígenos. 
 A sinalização nas células T pode ser atenuada por várias fosfatases, receptores 
inibidores e ubiquitina E3 ligases. 
Desenvolvimento dos linfócitos e o rearranjo e expressão dos 
genes dos receptores de antígenos 
Resumo III - Imunologia 
Abbas 
 
 
 Os linfócitos B e T desenvolvem-se a partir de um precursor comum, derivado 
da medula óssea, que se compromete com a linhagem linfocitária. O 
desenvolvimento das células B ocorre na medula óssea, enquanto os 
progenitores inicias das células T migram para o timo, onde completam seu 
desenvolvimento. O amadurecimento inicial é caracterizado pela proliferação 
celular induzida pelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a um aumento 
acentuado do número dos linfócitos imaturos. 
 O desenvolvimento das células B e T envolve o rearranjo somático dos genes do 
receptor de antígenos e a expressão inicial da cadeia pesada das Ig, nos 
precursores das células B, e moléculas beta do TCR, nos precursores das células 
T. A expressão dos pré-receptores antigênicos e receptores de antígenos é 
essencial para a sobrevivência e maturidade dos linfócitos em desenvolvimento, 
assim como para os processos de seleção que levam a um repertório diverso de 
especificidades antigênicas úteis. 
 Os receptores de antígenos das células B e T são codificados por genes formados 
pelo rearranjo somático de um número limitado de genes espacialmente 
segregados nos loci da linhagem germinativa. Loci diferentes codificam a cadeia 
pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia leve lâmbda, cadeia beta do TCR, 
cadeias alfa e beta do TCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contêm genes V, J 
e apenas nos loci da cadeia pesada das Ig e cadeias beta e gama do TCR, genes 
D. Esses genes estão a montante dos éxons que codificam os domínios 
constantes. O rearranjo somático dos loci das Ig e do TCR envolve a junção dos 
genes D e J nos loci contendo os genes D, seguido pela junção do gene V com o 
gene DJ recombinado nesses loci, ou a junção direta de V para J nos outros loci. 
Esse processo de recombinação somática dos genes é mediado por um complexo 
de enzimas recombinase que inclui os componentes linfócito-específicos, Rag-1 
e Rag-2. 
 A diversidade do repertório dos anticorpos e TCRs é gerada pela associação de 
múltiplos genes V, D e J da linhagem germinativa e a diversidade juncional 
gerada pela adição ou retirada aleatória de nucleotídeos nos locais de 
recombinação. Esses mecanismos geram maior diversidade nasjunções dos 
genes, formando a terceira região hiper-variável os poli-peptídeos dos anticorpos 
e TCRs. 
 O desenvolvimento das células B ocorre em estágios caracterizados por 
diferentes padrões de rearranjos e expressão dos genes das Ig. Nos precursores 
iniciais das células B, chamados de células pró-B, os genes das Ig estão, 
inicialmente, na configuração da linhagem germinativa. Na transição entre pró-B 
e pré-B, a recombinação V-D-J é completada no locus da cadeia H da Ig. Um 
RNA primário, contendo o complexo VDJ e os genes C das Ig, é produzido e os 
éxons da região C-mi do RNA da cadeia pesada são emendados ao éxon VDJ 
para gera um mRNA maduro, que é traduzido para formar a proteína da cadeia 
pesada mi. O pré-BCR é formado juntando-se a cadeia mi com os substitutos 
invariáveis das cadeias leves e pela associação com as moléculas de sinalização 
Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de sobrevivência e proliferação, 
assim como sinais para inibir o rearranjo do outro alelo da cadeia pesada 
(exclusão alélica). No estágio de célula B imatura, ocorre a recombinação V-J 
nos loci kappa e lâmbda, e as proteínas das cadeias leves são expressas. As 
cadeias pesadas e leves são montadas para formar uma molécula intacta de IgM, 
que é expressa na superfície da célula. As células B imaturas deixam a medula 
óssea e migram para os tecidos linfoides periféricos, onde completam o seu 
desenvolvimento. No estágio de célula B madura, ocorre a síntese das cadeias 
pesadas mi e delta, mediada pela emenda alternativa da transcrição primária do 
RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD são expressas na membrana. 
 Durante o desenvolvimento dos linfócitos B, as células B imaturas que 
expressam receptores de antígenos com grande afinidade para auto-antígenos 
presentes na medula óssea são induzidas a editar os genes de seu receptor ou são 
eliminadas. 
 O desenvolvimento das células T no timo também é feito em estágios, que 
podem ser distinguidos pela expressão dos genes do receptor de antígeno, os co-
receptores CD4 e CD8 e sua localização no timo. Os primeiros imigrantes da 
linhagem T não expressam TCRs ou as moléculas CD4 e CD8. As células T em 
desenvolvimento no timo, chamadas de timócitos, inicialmente se localizam na 
porção externa do córtex, onde proliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR 
e expressão das moléculas de superfície CD3, TCR, CD4 e CD8. Conforme se 
desenvolvem, elas migram do córtex para a medula. 
 Os timócitos mais imaturos, chamados de células pró-T, são CD4-CD8- (duplo 
negativos), e os genes do TCR estão na configuração da linhagem germinativa. 
No estágio de célula pré-T, os timócitos continuam sendo duplo-negativos, mas 
a recombinação V-D-J no locus da cadeia beta do TCR é completada. Os 
transcritos primários da cadeia beta são expressos e processados para aproximar 
um gene C-beta do complexo VDJ, sendo produzidos os poli-peptídeos da 
cadeia beta. A cadeia beta se associa á proteína invariável pré-T-alfa para formar 
o pré-TCR. O pré-TCR produz sinais que inibem o rearranjo do outro alelo da 
cadeia beta (exclusão alélica), promovem a expressão de CD4 e CD8 e 
estimulam a proliferação dos timócitos imaturos. O estágio de CD4+CD8+ 
(duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre a recombinação V-J no locus da 
cadeia alfa do TCR, os poli-peptídeos da cadeia alfa são produzidos e níveis 
baixos de TCR são expressos na superfície celular. 
 Processos de seleção estimulam o amadurecimento dos timócitos duplo-
negativos que expressam TCR e formatam o repertório das células T para a 
restrição pelo MHC e auto-tolerância. A seleção positiva dos timócitos 
CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixa afinidade pelos 
complexos peptídeo-MHC nas células epiteliais do timo, resgatando as células 
da morte celular programada. A seleção negativa dos timócitos CD4+CD8+ 
TCR-alfa-beta ocorre quando essas células reconhecem antígenos presentes no 
timo com grande avidez. Esse processo é responsável pela tolerância a muitos 
auto-antígenos. A maioria dos timócitos corticais não sobrevive a esses 
processos de seleção. Conforme os timócitos TCR-alfa-beta amadurecem, eles 
se deslocam para a medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os 
timócitos medulares adquirem a habilidade de se diferenciar em células efetoras, 
auxiliares ou citotóxicas, e, finalmente, migram para os tecidos linfoides 
periféricos. 
Tolerância imunológica 
Resumo III - Imunologia 
Abbas 
 
 
 A tolerância imunológica é a não-responsividade a um antígeno por meio da 
exposição de linfócitos específicos a um antígeno. A tolerância aos antígenos 
próprios é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a 
falha da auto-tolerância leva a doenças auto-imunes. Os antígenos podem ser 
administrados de maneira que induzam tolerância em vez de imunidade, e este 
fato pode ser explorado para a prevenção e o tratamento da rejeição de 
transplantes e de doenças auto-imunes e alérgicas. 
 A tolerância central é induzida nos órgãos linfoides primários (timo e medula 
óssea) quando os linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nesses 
órgãos. A tolerância periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem 
antígenos próprios nos tecidos periféricos sob condições particulares. 
 Nos linfócitos T, a tolerância central (seleção negativa) ocorre quando timócitos 
imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos próprios reconhecem 
estes antígenos no timo. Algumas células T imaturas que encontram antígenos 
próprios no timo morrem e outras se desenvolvem em linfócitos T reguladores 
CD4+CD25+, os quais funcionam para controlar respostas aos antígenos 
próprios nos tecidos periféricos. 
 Diversos mecanismos respondem pela tolerância periférica nas células T 
maduras. Nas células T CD4+, a anergia é induzida pelo reconhecimento do 
antígeno sem a adequada co-estimulação ou com empenho de receptores 
inibidores como CTLA-4 e PD-1. As células T reguladoras inibem as respostas 
imunes em parte pela produção de citocinas imuno-supressoras. As células T que 
encontram antígenos próprios sem outros estímulos ou que são estimuladas 
repetidamente morrem por apoptose. 
 Nos linfócitos B, a tolerância central é inibida quando células B imaturas 
reconhecem antígenos próprios muti-valentes na medula óssea. O resultado mais 
frequente é a morte apoptótica das células B ou a aquisição de uma nova 
especificidade, designada como edição de receptor. As células B maduras que 
reconhecem antígenos próprios na periferia, na ausência de células T auxiliares, 
podem tornar-se anérgicas ou ser excluídas dos folículos linfoides, não podem 
ser ativadas por antígeno, e finalmente morrem por apoptose. 
 As respostas imunológicas aos antígenos estranhos declinam com o decorrer do 
tempo após a imunização. Isso é devido principalmente á apoptose dos linfócitos 
ativados, que são privados dos estímulos de sobrevivência á medida que o 
antígeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vários 
mecanismos ativos de inibição de linfócitos podem também funcionar para 
finalizar as respostas imunológicas. 
 
 
 
Citocinas 
Resumo IV - Imunologia 
Abbas 
 
 
 As citocinas são uma família de proteínas que medeiam muitas das respostas de 
imunidade natural e adquirida. As mesmas citocinas podem ser produzidas por 
muitos tipos celulares diferentes, e citocinas individuais frequentemente agem 
em diversos tipos celulares. As citocinas são sintetizadas em resposta a 
estímulos inflamatórios ou antigênicos e geralmente atuam localmente, de modo 
autócrino ou parácrino, por ligação a receptores de alta afinidade nas células-
alvo. Certas citocinas podem ser produzidas em quantidade suficiente para 
circular e exercer ações endócrinas. Para muitos tipos celulares, as citocinas 
servem como fatores de crescimento. 
 Ascitocinas medeiam sua ações por ligação com alta afinidade a receptores que 
pertencem a um número limitado de famílias estruturais. A maioria dos 
receptores contém duas ou mais sub-unidades, e algumas sub-unidades são 
compartilhadas entre diferentes receptores. Os receptores a citocinas empenham 
diversas vias de sinalização especializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptores 
tipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores da família IL-1), e vias TRAF 
(receptores á família TNF). 
 As citocinas que medeiam a imunidade natural são produzidas principalmente 
por macrófagos ativados e incluem as seguintes: o TNF e a IL-1 são mediadores 
de reações inflamatórias agudas a microrganismos; as quimiocinas recrutam 
leucócitos para locais de inflamação; a IL-12 e IL-18 estimulam a produção da 
citocina ativadora de macrófago INF-gama; os INFs tipo I são citocinas anti-
virais; e a IL-10 é um inibidor de macrófagos e células dendríticas; IL-23 e IL-
27 regulam respostas inflamatórias dependentes de células T. Essas citocinas 
trabalham nas respostas da imunidade natural a diferentes classes de 
microrganismos, e algumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificam respostas 
imunes adquiridas que se seguem á resposta imune natural. 
 As citocinas que medeiam e regulam as respostas imunes adquiridas são 
produzidas principalmente por linfócitos T estimulados por antígenos, e elas 
incluem as seguintes: IL-2 é um fator de crescimento da célula T e um regulador 
essencial das respostas da célula T; a IL-4 estimula a produção de IgE e o 
desenvolvimento de células TH2 de células T auxiliares naïves; IL-5 ativa 
eosinófilos IL-13 promove produção de IgE, secreção de muco e fibrose tecidual 
no contexto de doença alérgica e infecções parasitárias; o IFN-gama é um 
ativador de macrófagos e contribui para diferenciação de células T auxiliares 
produtoras de IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferação de linfócitos T e a 
ativação de leucócitos. 
 Os fatores estimuladores de colônias (CSFs) consistem em citocinas produzidas 
por células do estroma da medula óssea, linfócitos T e outras células que 
estimulam o crescimento de progenitores da medula óssea, fornecendo, desse 
modo, uma fonte de leucócitos inflamatórios adicionais. Vários desses (e.g., o 
fator da célula-tronco e a IL-7) desempenham papéis importantes na linfopoese. 
 As citocinas desempenham muitas funções que são críticas para a defesa do 
hospedeiro contra patógenos, e fornecem ligações entre a imunidade natural e a 
adquirida. As citocinas contribuem para a especialização das respostas imunes 
mediante a ativação de diferentes tipos de células efetoras. As citocinas também 
regulam a magnitude e a natureza das respostas imunes por influenciarem o 
crescimento e a diferenciação de linfócitos. Finalmente, as citocinas provêm 
importantes mecanismos de amplificação que permitem que pequenos números 
de linfócitos específicos para qualquer antígeno ativem uma variedade de 
mecanismos efetores para eliminar o antígeno. 
 A produção ou ação excessivas das citocinas podem levar a consequências 
patológicas. A administração de citocinas ou seus inibidores é uma abordagem 
potencial para modificar as respostas biológicas associadas a doenças 
imunológicas ou inflamatórias. 
 
 
Mecanismos efetores da imunidade humoral 
Resumo IV - Imunologia 
Abbas 
 
 
 A imunidade humoral é mediada por anticorpos e é o braço efetor do sistema 
imunológico adquirido responsável pela defesa contra microrganismos extra-
celulares e toxinas microbianas. Os anticorpos que fornecem proteção contra 
infecções podem ser produzidos por células secretoras de anticorpo de vida 
longa geradas pela primeira exposição ao antígeno microbiano ou por re-
ativação de células B de memória pelo antígeno. 
 As funções efetoras dos anticorpos incluem neutralização de antígenos, 
fagocitose de partículas opsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativação do 
sistema do complemento. 
 Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, a infectividade dos microrganismos 
pela ligação aos microrganismos e o impedimento estérico das interações dos 
microrganismos com os receptores celulares. Os anticorpos bloqueiam de forma 
semelhante as ações patológicas das toxinas, evitando a ligação das toxinas ás 
células do hospedeiro. 
 Partículas recobertas com o anticorpo (opsonizadas) são fagocitadas pela ligação 
das porções Fc dos anticorpos aos receptores Fc dos fagócitos. Existem vários 
tipos de receptores Fc específicos para diferentes sub-unidades de IgG e para 
anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptores Fc se ligam aos anticorpos com 
afinidades variáveis. A ligação da Ig complexada ao antígeno ao receptor Fc do 
fagócito também libera sinais que estimulam as atividades microbicidas dos 
fagócitos. 
 O sistema do complemento consiste em proteínas séricas e membrana que 
interagem de forma altamente regulada para gerar produtos proteicos 
biologicamente ativos. As três principais vias de ativação do complemento são a 
via alternativa, a qual é ativada na superfície microbianas na ausência de 
anticorpos, a via clássica, a qual é ativada por complexos antígeno-anticorpo, e a 
via da lectina, iniciada pela ligação de colectinas aos antígenos. Essas vias 
geram enzimas que clivam a proteína C3, e os produtos de C3 se tornam 
covalentemente ligados ás superfícies microbianas ou aos anticorpos, de modo 
que as etapas subsequentes da ativação do complemento são limitadas a esses 
locais. Todas as vias convergem para uma via comum, que envolve a formação 
de um poro de membrana após a clivagem proteolítica de C5. 
 A ativação do complemento é regulada por várias proteínas plasmáticas e de 
membrana celular que inibem diferentes etapas das cascatas. 
 As funções biológicas do sistema do complemento incluem opsonização de 
microrganismos e complexos imunes por fragmentos proteolíticos de C3, 
seguida pela ligação aos receptores do fagócito para fragmentos do 
complemento e pela eliminação por fagocitose, ativação de células inflamatórias 
por fragmentos proteolíticos de proteínas do complemento chamadas 
anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citólise mediada pela formação de MAC nas 
superfícies celulares, solubilização e eliminação dos complexos imunes, e 
acentuação das respostas imunológicas humorais. 
 A defesa contra microrganismos e toxinas nos lúmens dos órgãos mucosos é 
proporcionada pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoide mucoso e 
transportado ativamente pelas células epiteliais para dentro do lúmen. 
 A imunidade protetora em neonatos é uma forma de imunidade passiva 
proporcionada pelos anticorpos maternos transportados através da placenta ou 
ingestão e transportados através do epitélio intestinal por um receptor Fc 
neonatal especializado. 
 
Mecanismos efetores da imunidade mediada por células 
Resumo IV - Imunologia 
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 A CMI é a resposta imunológica adquirida contra microrganismos intra-
celulares. Ela é mediada por linfócitos T e pode ser transferida de indivíduos 
imunizados para indivíduos inativos por meio de células T, e não por anticorpos. 
 Tanto as células T CD4+ quanto as CD8+ contribuem para CMI, mas cada sub-
conjunto tem funções efetoras únicas para a erradicação de infecções. 
 As reações imunológicas mediadas por células consistem em várias etapas: 
reconhecimento, pelas células T naïves, de antígenos peptídeo-MHC nos órgãos 
linfoides periféricos, expansão clonal das células T e sua diferenciação em 
células efetoras, migração das células T efetoras para o local de infecção ou 
provocação antigênica, e eliminação do microrganismo ou antígeno. 
 Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem se diferenciar em células TH1 efetoras 
especializadas que secretam IFN-gama, o qual favorece a imunidade mediada 
por fagocitose, ou em células TH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecemas reações mediadas por IgE e eosinófilos/mastócitos. A diferenciação de células 
CD4+ naïves em populações TH1 e TH2 é controlada por citocinas produzidas 
por APCs e pelas próprias células T, e é governada por fatores de transcrição, 
incluindo T-bet para diferenciação de TH1, e GATA-3 para diferenciação de 
TH2. 
 As células TH1 CD4+ reconhecem antígenos de micróbios que foram ingeridos 
pelos fagócitos e ativam os fagócitos para destruírem os micróbios. A ativação 
dos macrófagos por células TH1 é mediada por IFN-gama e interações CD40L-
CD40. Macrófagos ativados eliminam microrganismos fagocitados, estimulam a 
inflamação e reparam tecidos lesados. Se a infecção não for completamente 
resolvida, macrófagos ativados causarão lesão tecidual e fibrose. 
 As células TH2 CD4+ reconhecem antígenos produzidos por alguns micróbios 
extra-celulares, incluindo helmintos, bem como certos antígenos ambientais 
associados a alergias. IL-4, secretada pelas células TH2 ativadas, promove troca 
de isótipo das células B e produção de IgE, a qual pode revestir os helmintos e 
mediar desregulação dos mastócitos e inflamação. IL-5 secretada por células 
TH2 ativadas estimula diretamente eosinófilos para liberarem o conteúdo dos 
grânulos que danifica o tegumento dos helmintos, mas também pode danificar os 
tecidos do hospedeiro. 
 As células TH17 CD4+ compreendem um outro sub-conjunto de células T 
efetoras especializadas, as quais são caracterizadas pela secreção de IL-17, e que 
promovem respostas inflamatórias ricas em neutrófilos. As células TH17 podem 
ser importantes em mediar dano tecidual em doenças auto-imunes, e na proteção 
contra algumas infecções microbianas. A diferenciação das células TH17 a partir 
de precursoras naïve é estimulada por uma combinação das citocinas TGF-beta e 
IL-6. 
 CTLs CD8+ eliminam células que expressam peptídeos derivados de antígenos 
citosólicos (e.g., antígenos virais) que são apresentados em associação a 
moléculas de MHC classe I. A morte mediada por CTLs se dá principalmente 
por meio da exocitose dos grânulos, os quais liberam granzinas e perforina. A 
perforina facilita a entrada de granzina no citoplasma das células-alvo, e as 
granzinas iniciam várias vias de apoptose. Os CTLs também expressam FasL, o 
qual se acopla á faz na membrana da célula-alvo e dispara a sua apoptose. 
 As células T de memória são geradas durante respostas de CMI, e são mantidas 
durante anos, depois, pela ação de citocinas como IL-7 e IL-15. As células T de 
memória centrais se instalam nos tecidos linfoides e respondem á re-exposição 
ao antígeno pela proliferação e geração de células efetoras. As células T de 
memória efetoras se instalam em locais mucosos e respondem a antígeno 
secretando citocinas.