Cap 77

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Cap 77 – Hormônios Adrenocorticais
As glândulas adrenais são formadas pela medula e do córtex. A medula (20%) está relacionada ao SNS e secreta epinefrina e norepinefrina. Já o córtex secreta corticosteróides. 
Mineralocorticóides – afetam eletrólitos dos líquidos extracelulares sódio e potássio
	(Aldosterona, Desoxicorticosterona, Corticosterona, 9α-fluorocortisol, Cortisol, Cortisona)
Glicocorticóides – aumentam a [sanguínea de glicose], efeitos adicionais sob as ptns e lipídeos
	(Cortisol, Cortisona, Corticosterona, Prednisona, Metilprednisona, Dexametasona)
Androgênios (sexuais) – efeitos iguais à testosterona. 
Síntese e Secreção dos H. Adrenocorticais
O córtex é formado por:
Zona glumerulosa – abaixo da cápsula (15%). Secreta: aldosterona (contém aldosterona sintase). Controlada pela [angiotensina II] e [K+]. 
Zona fasciculada – do meio (75%). Secreta: cortisol, Corticosterona e poucos androgênios e estrogênios. Controlada pelo ACTH.
Zona reticular – profunda (10%). Secreta: androgênios (desidroepiandrosterona – DHEA – e androstenediona), estrogênios e glicocorticóides. Regulada por ACTH e H. estimulante do androgênio cortical, liberado pela hipófise. 
Hormônios são sintetizados a partir do colesterol: da síntese de novo (acetato ( colesterol) ou da LDL (plasma ( líquido intersticial. Ligam-se a receptores em depressões revestidas ( endocitose ( vesículas (funde com lisossomo), liberando colesterol. Esse transporte é regulado por feedback. O ACTH ↑receptores para LDL e a atividade das enzimas. Ele é clivado nas mitocôndrias pela colesterol desmolase ( pregnolona (etapa limitante). 
Ligam-se a ptns plasmáticas: 95% do cortisol liga-se à globulina ligadora de cortisol ou transcortina, e em menor quantidade, à albumina (↑meia vida). Só 60% da aldosterona se combina (↓meia vida). A ligação pode servir como reservatório para diminuir as flutuações nas [hormônios livres] e garantir distribuição uniforme aos tecidos. 
Metabolizados no fígado: esteróides são degradados no fígado ( ácido glicurônico e sulfatos (formas inativas). 25% saem na bile e é eliminado pelas fezes. O resto ganha a circulação, é filtrado nos rins e sai na urina. 
Funções dos Mineralocorticóides – Aldosterona (parte aguda – salvadora de vidas)
Efeitos renais e circulatórios
Aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio pelas células epiteliais tubulares renais (células principais dos túbulos). Porém, a [Na+] no líquido extracelular não se altera muito. Isso se deve à absorção osmótica simultânea de uma quantidade equivalente de água, além do estímulo à sede e aumento da ingestão hídrica. 
Estimula intensamente a absorção intestinal de sódio (cólon), prevenindo a perda nas fezes. 
Provoca secreção de H+ em troca de sódio nas células intercaladas dos túbulos corticais. Causa um grau leve de alcalose.
Liberação excessiva – retenção de Na+. ↑volume do líquido extracelular ( ↑pressão arterial ( natriurese e diurese pressóricas (“escape da aldosterona”) = normaliza o débito renal de sal e água. (equilíbrio entre ingestão e eliminação). Ao mesmo tempo torna-se hipertenso. Além disso, causa perda de K+ e estimula transporte desse para célula = hipocalemia. Quando cai a metade, causa fraqueza muscular grave (altera excitabilidade das fibras, impedindo P.A)
Interrompida – diminui NaCl no líquido extracelular, reduzindo seu volume = desidratação grave e choque circulatório. Pode morrer. Além disso, ↑[K+] = toxicidade cardíaca (diminuição da contração e arritmias) e insuficiência cardíaca. 
Efeitos sobre as glândulas (sudoríparas e salivares)
Estimula reabsorção de NaCl e a secreção de K+ e bicarbonato na secreção primária, nos ductos excretores dessas glds = conserva o sal em ambientes quentes ou quando se perde muita saliva. 
Mecanismo celular de Ação da Aldosterona
Atravessa a membrana das células epiteliais tubulares (alta lipossolubilidade). Combina-se a um receptor específico protéico citoplasmático. Esse complexo, ou um produto dele, difunde-se para o núcleo induzindo a formação de RNA-m. Esse forma ptns (enzimas ou ptns de transporte de membrana). Uma delas é a adenosina trifosfatase sódio-potássio (ATPase Na+-K+), responsável pela bomba de sódio/potássio na membrana basolateral. Outras são as ptns na membrana luminal, que permitem a rápida difusão de Na+ para a célula. Assim, o efeito não é imediato, só ocorrendo após a seqüência de eventos. 
Ações não-genômicas
Há possibilidade de efeitos rápidos, que não envolvam transcrição e síntese de ptns: seriam mediados pela ligação de esteróides a receptores de membrana conjugados a sistemas de segundo mensageiro (ex. A aldosterona ↑AMPc em cel. musculares lisas vasculares e em células epiteliais do túbulo renal em menos de 2 minutos).
Regulação da Secreção de Aldosterona
Independente da regulação do cortisol e androgênios. São 4 fatores (1 e 2 = feedback) em ordem de importância:
↑ [K+] no líquido extracelular ( ↑ amplamente a secreção de aldosterona
↑atividade do sistema renina-angiotensina ( ↑ amplamente a secreção
O sistema ativa-se quando há perda de sódio ou diminuição do fluxo sanguíneo renal. O bloqueio da formação de angiotensina II reduz acentuadamente a [aldosterona]. 
↑ [Na+] no líquido extracelular ( ↓ ligeiramente a secreção
ACTH é necessário para a secreção (↓qtd já permite secreção), mas tem pequeno efeito sobre a taxa. 
Função dos Glicocorticóides – Cortisol (hidrocortisona) -95%- e Corticosterona 
Carboidratos
Estimula a gliconeogênese pelo fígado. Para isso, aumenta as enzimas necessárias para conversão de aa em glicose (ativa transcrição do DNA) e provoca mobilização de aa dos tecidos extra-hepáticos (ex. músculos). Isso aumenta a reserva de glicogênio, permitindo ações do glucagon e da epinefrina. 
Redução moderada da utilização de glicose pelas células. Parece que ele reduz a oxidação de NADH em NAD+, essencial para a glicólise. 
↑[glicose] no plasma, resultante dos fatores acima, estimulam a secreção de insulina. Porém, os altos níveis de glicocorticóides reduzem a sensibilidade dos tecidos à insulina (ac. graxos prejudicam a ação dela). Quando o aumento de glicose é muito grande, é chamado de diabetes adrenal. 
Proteínas
Reduz os depósitos de proteínas, exceto no fígado. Isso é causado pela redução na síntese protéica e pelo catabolismo das ptns já presentes nas células (pela redução do transporte de aa para os tecidos extra-hepáticos e pela redução na formação de RNA). No excesso, músculos ficam fracos. 
Aumenta as ptns hepáticas e plasmáticas (prod. pelo fígado), já que o cortisol estimula o transporte de aa para o interior das células hepáticas e a produção de enzimas para a síntese protéica. 
A maior [aa] no plasma ↑ atividade do fígado: desaminação de aa, síntese protéica, formação de ptns plasmáticas e conversão de aa em glicose. 
Lipídios
Mobiliza de ácidos graxos a partir do tecido adiposo ( ↑ [ácidos graxos livres no plasma] e a sua utilização para geração de energia. Isso resulta do menor transporte de glicose para o interior de células adiposas (α-glicerofosfato é necessária para a deposição e manutenção dos triglicerídeos). Além disso, tem efeito direto de estímulo a oxidação dos ácidos graxos. 
Isso contribui para que os sistemas metabólicos deixem de usar glicose para gerar energia, utilizando ácidos graxos no jejum ou em estresse. Mas precisa de horas para se tornar funcional. Pode causar obesidade, por excesso de cortisol, já que há um estímulo excessivo à ingestão alimentar. 
Resistência ao Estresse
Qualquer tipo de estresse (físico ou neurogênico – trauma, infecção, calor ou frio intenso, cirurgia, norepinefrina e outras simpáticas, subt. necrosantes, restrição de movimento ou doença debilitante) provoca aumento de ACTH ( aumenta adrenocorticais. O cortisol não mobiliza as ptns funcionais básicas (musculares contráteis ou de neurônios) até que todas as demais tenham sido liberadas. Os aa, provenientes da depleção de ptns,são usados para sintetizar novas substâncias necessárias para a manutenção da vida celular. 
Inflamação (artrite reumatóide / febre reumática)
A inflamação tem 5 estágios: liberação de subt. químicas que ativam o processo, aumento do fluxo na área (eritema), extravasamento de plasma dos capilares para a área lesada (aumento da permeabilidade, seguido de coagulação – edema sem calcifo), infiltração por leucócitos, crescimento do tecido fibroso. ↑Cortisol bloqueia estágios iniciais antes do início ou promove a rápida resolução da inflamação e ↑regeneração. 
- Estabiliza as membranas dos lisossomos (difícil ruptura, reduzindo liberação de enz. proteolíticas)
- Reduz a permeabilidade dos capilares (impede perda de plasma)
- Reduz migração de leucócitos e a fagocitose das células lesadas (↓prostaglandinas e leucotrienos = vasodilat)
- Suprime o sistema imune, reduzindo produção de linfócitos (reduz reações teciduais)
- Atenua a febre (reduz interleucina-1), reduzindo o grau de vasodilatação.
Bloqueia resposta inflamatória a reações alérgicas 
Aumenta a produção de hemácias 
Efeito sobre a imunidade
Reduz o número de eosinófilos e linfócitos no sangue (excesso = atrofia dos tecidos linfóides). Então, a imunidade é reduzida, podendo ocorrer infecções fulminantes e morte por doenças. 
Mecanismo de ação celular
Interage com receptores intracelulares nas células-alvo (lipossolúvel). O complexo interage com seqüências regulatórias do DNA (elementos de resposta a glicocorticóides), induzindo ou reprimindo a transcrição. Para a interação ocorrer são necessários fatores de transcrição. A síntese de RNA-m gera ptns que medeiam efeitos, que não são imediatos. [↑] podem exercer efeitos rápidos não-genômicos (transporte de íons pela membrana). 
Regulação da Secreção de Cortisol
ACTH (corticotropina ou adrenocorticotropina) – controla quase inteiramente a secreção de cortisol. 
A produção de ACTH pela hipófise anterior é induzida pelo CRF (fator liberador de corticotropina), secretado pelo hipotálamo, no plexo do sistema porta hipofisário. Os corpos celulares dos neurônios estão nos núcleos paraventriculares (recebem conexões do sistema límbico e tronco cerebral inferior). 
Ativa a adenilil ciclase na membrana, ↑AMPc, ativa enzimas e forma hormônios. Ativa a proteína quinase A (coleterol ( pregnolona). Estímulo a longo prazo = hipertrofia e proliferação celular. 
Qualquer estresse físico (estímulos dolorosos ( tronco cerebral ( hipotálamo) ou mental (↑atividade do sist. límbico, na região da amígdala e do hipocampo ( hipotálamo posterior)
Feedback direto do cortisol sobre o hipotálamo (CRF) e sobre a hipófise anterior (ACTH). 
Ritmo circadiano – CRF, ACTH e Cortisol tem altas taxas secretórias no início da manhã e baixas no final da noite, pela alteração cíclica de 24 hrs nos sinais do hipotálamo. 
Androgênios adrenais
São diversos hormônios sexuais masculinos moderadamente ativos (mais importante é o DHEA) secretados continuamente pelo córtex. A progesterona e os estrogênios são secretados em minúsculas quantidades. Possuem efeito fraco em homens, embora possam ser convertidos em testosterona em tecidos extra-adrenais. Mas exercem efeitos leves em mulheres ao longo da vida, promovendo o crescimento de pêlos (púbicos e axilares, p.ex.)