Capítulo 8 Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo do Genes dos Receptores de Antígenos

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LUCAS VIEIRA – MEDICINA T3 UNINORTE 
Capítulo 8 - Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo 
do Genes dos Receptores de Antígenos 
 
1) Introdução 
Os linfócitos expressam receptores de antígenos altamente diversos, capazes de 
reconhecer uma ampla variedade de substâncias estranhas. Essa diversidade é gerada 
durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros de células precursoras que não 
expressam receptores de antígenos e, portanto, são incapazes de reconhecer antígenos e a 
responder a eles. O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no timo e na medula 
óssea se diferenciam em linfócitos maduros que residem nos tecidos linfoides periféricos é 
denominado desenvolvimento dos linfócitos ou maturação dos linfócitos. A maturação é 
iniciada por sinais de receptores de superfície celular, que desempenham dois papéis 
principais – promovem a proliferação dos progenitores e também induzem a expressão de 
fatores de transcrição que atuam em conjunto para iniciar o rearranjo dos genes dos 
receptores de antígenos específicos e comprometer as células em desenvolvimento em uma 
célula B ou T. 
2) Visão Geral do Desenvolvimento dos Linfócitos 
 
A maturação dos linfócitos B e T envolve uma série de eventos que ocorrem nos 
órgãos linfoides geradores, dentre os quais se incluem: 
 Comprometimento de células progenitoras com a linhagem de células B ou T 
 Proliferação de progenitores e células comprometidas imaturas em estágios 
iniciais específicos do desenvolvimento, proporcionando um grande reservatório 
de células capazes de gerar linfócitos úteis. 
 Rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a 
expressão das proteínas receptoras de antígenos. 
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 Evento de seleção preservam as células que expressam receptores de antígenos 
corretos e eliminam células potencialmente perigosas cujos receptores 
reconhecem de modo intenso os antígenos próprios. 
 Diferenciação de células B e T em subpopulações funcionais e fenotipicamente 
distintas. 
 
2.1) Comprometimento com as Linhagens das Células B e T e Proliferação 
dos Progenitores 
 As células-tronco pluripotentes na medula óssea (e no fígado fetal), denominadas 
células-tronco hematopoiéticas (CTH), dão origem a todas as linhagens de células sanguíneas, 
incluindo os linfócitos. As CTH amadurecem e transformam-se em progenitores linfoides 
comuns, que podem dar origem às células B, células T e células NK e algumas células 
dendríticas. O desenvolvimento dos linfócitos B ocorre na medula óssea (e antes do 
nascimento ocorre no fígado fetal), enquanto o dos linfócitos T ocorre no timo. As células-
tronco derivadas do fígado fetal dão origem principalmente a um tipo de célula B, denominado 
da célula B-1, enquanto as CTH derivadas da medula óssea dão origem à maior parte das 
células B circulantes (células B foliculares). Os precursores linfócitos T deixam o fígado 
fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida, circulando até o timo, onde 
completam o seu processo de maturação. A maioria das células T, que consistem em células 
T αβ, desenvolve-se de CTH derivadas da medula óssea, enquanto a maior parte das células 
T γδ origina-se de CTH do fígado fetal. Em geral, as células B e T geradas no início da vida 
fetal possuem um repertório de receptores de antígenos menos diverso. 
O comprometimento com a 
linhagem B ou T depende de sinais de 
receptores de superfície, que 
induzem a ativação de fatores de 
transcrição. No caso das células T, o 
receptor Notch 1 ativado sofre 
clivagem e seu fragmento citosólico é 
translocado para o núcleo, onde 
colabora com o fator de transcrição 
GATA-3 na indução de genes 
necessários ao desenvolvimento das 
células T, como, por exemplo, os 
genes responsáveis pela síntese do 
pré-TCR. No caso das células B, os 
fatores de transcrição EBF, E2A e 
Pax-5 facilitam a expressão de genes 
como os que codificam as proteínas 
do BCR, induzindo o 
comprometimento com a linhagem B. 
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Além do comprometimento, o desenvolvimento inicial envolve também a proliferação 
de progenitores (que já estão comprometidos). Essa proliferação, induzida por citocinas, é 
importante para gerar um repertório diverso de linfócitos. No caso das progenitoras das 
células T, a IL-7, produzida pelas células do estroma na medula óssea e pelas células epiteliais 
no timo, é essencial para a proliferação. Em humanos, a deficiência do receptor de IL-7 
provoca uma imunodeficiência grave devido ao bloqueio no desenvolvimento das células T. 
Essa fase, em que há comprometimento e expansão, é chamada de pró-linfócito, e, 
nela, já tem início um processo de rearranjo genético que garante a diversidade dos 
receptores de antígenos. A proliferação cessa antes que o rearranjo do gene para a primeira 
cadeia polipeptídica do receptor seja completado. Quando o primeiro rearranjo termina, as 
células passam a expressar essa primeira cadeia na membrana, formando uma espécie de 
receptor incompleto, chamado pré-TCR ou pré-BCR. Nessa fase, as células, chamadas agora 
pré-linfócitos, sofrem uma primeira seleção, processo conhecido como ponto de controle. As 
células que sofreram o primeiro rearranjo adequadamente e que, portanto, expressam pré-
receptores, são selecionadas para sobreviver, proliferar e se diferenciar. Isso acontece 
porque os pré-receptores geram sinais que levam à ativação de fatores de transcrição, 
gerando estímulos para a sobrevivência. Já as células que sofreram rearranjo inadequado e, 
portanto, não expressam o pré-receptor, não recebem sinais de sobrevivência e sofrem 
morte celular. 
2.2) Processo de Seleção que Moldam os Repertórios de Linfócitos B e T 
O processo de desenvolvimento dos linfócitos possui numerosas etapas intrínsecas, 
denominadas pontos de controle, nas quais as células em desenvolvimento são “testadas” e 
só continuam a amadurecer se a etapa precedente no processo foi concluída com sucesso. As 
células que ultrapassa o primeiro ponto de controle (produção bem-sucedida de uma das 
cadeias polipeptídicas da proteína receptora de antígenos que é constituída por duas 
cadeias), então, continuam a se desenvolver e passam a expressar receptores de antígenos 
completos enquanto ainda estão imaturas. Nessa etapa, há o segundo ponto de controle, que 
garante que as células que não expressam o receptor completo sofram morte celular. As 
células selecionadas para sobrevivência, então, são testadas quanto ao reconhecimento de 
antígenos próprios. Aquelas que reconhecem fracamente as substâncias próprias sofrem o 
processo de seleção positiva, sobrevivendo e tornando-se maduras. Já aquelas que têm 
grande afinidade por antígenos próprios sofrem seleção negativa, sendo eliminadas por 
apoptose (deleção clonal) ou sendo induzidas a fazer rearranjos adicionais de seus genes, 
alterando o sítio de ligação de antígeno do receptor (edição do receptor). Esse processo de 
seleção negativa é extremamente importante para a manutenção da auto-tolerância e, quando 
falha, leva ao aparecimento de doenças auto-imunes, como, por exemplo, artrite, lúpus e 
diabetes tipo I. 
 
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OBS.: Durante o processo de seleção, apenas uma em cada três células sobrevive. 
Outra característica importante do desenvolvimento dos linfócitos, ligada à seleção 
positiva, é a geração de subgrupos funcionalmente distintos em ambas as linhagens de células 
T e B. Após todos esses processos, as células selecionadas podem passar por diferenciação, 
formando os diversos subgrupos dos linfócitos, por exemplo: células T CD4, células T CD8, 
células B foliculares, células B da zona marginal. Maduros, os linfócitos migram para os órgãos 
linfoides periféricos, onde podem ser ativados pelo reconhecimento de antígenos, originando 
linfócitos efetores.OBS.: A formação de pró e pré linfócito não depende de antígenos, como ocorre com 
a formação dos linfócitos efetores. 
Seleção positiva e seleção negativa durante a maturação dos linfócitos. Após a 
expressão dos receptores de antígenos, os clones imaturos de linfócitos nos órgãos linfoides 
geradores estão sujeitos aos processos de seleção positiva e negativa. Na seleção negativa, 
os precursores linfocíticos com receptores de antígenos que se ligam a algum ligante próprio 
com baixa afinidade são selecionados para sobreviver e continuar o processo de maturação. 
Na seleção negativa, as células que se ligam com alta afinidade aos antígenos presentes nos 
órgãos geradores recebem sinais que levam à morte celular (deleção clonal) ou que induzem 
um rearranjo adicional dos genes dos receptores de antígenos, um processo conhecido com 
edição do receptor. Em consequência, o repertório de linfócitos maduros carece de células 
com capacidade de responder a esses antígenos próprios. 
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3) Rearranjo dos Genes dos Receptores de Antígenos 
Os genes que codificam diversos receptores de antígenos dos linfócitos B e T são 
gerados pelo rearranjo, em cada linfócito, de diferentes segmentos gênicos presentes nas 
regiões variáveis (V), de diversidade (D) e de junção (J). O processo especializado de 
rearranjo de genes em locais específicos é denominado recombinação V(D)J. 
Antigamente acreditava-se que um gene era transcrito em um RNAm e este originava 
uma única proteína. No entanto, no material genético, há cerca de 20.000 genes, e, nos 
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linfócitos, 107 possibilidades de receptores de antígenos diferentes, o que não se adequa à 
teoria supracitada. Assim, surgiu a hipótese de Dreyer e Bennett, segundo ao qual para cada 
receptor de antígenos há uma grande quantidade de genes; ou seja, uma mesma proteína pode 
ser formada por mais de um gene. Dreyer e Bennett postularam, em 1965, que cada cadeia 
de anticorpo é, na realidade, codificada por pelo menos dois genes, um variável e outro 
constante, e que os dois se combinam fisicamente em nível do DNA ou do RNA mensageiro 
(mRNA) para dar origem à proteínas de Ig funcionais. 
 
Organização dos Genes na Linhagem Germinativa 
A organização dos loci genéticos das Ig e dos TCR na linhagem germinativa é 
fundamentalmente semelhante e caracteriza-se pela segregação espacial de múltiplas 
sequências, que codificam domínios variáveis e constantes das proteínas receptoras; as 
sequências das regiões variáveis distintas são unidas a sequências das regiões constantes em 
diferentes linfócitos. 
Organização dos Loci Gênicos das Ig 
Os genes para as cadeias diferentes da Ig (pesada, leve λ e leve κ) localizam-se em 
cromossomos diferentes. Nos loci das Ig, há genes V (variáveis), genes D (de diversidade) e 
genes J (de junção), que contribuem para a formação da região variável dos receptores, e 
genes C (constantes), que codificam a região constante do receptor. Cada um desses genes 
é formado por vários éxons (sequências que são realmente traduzidas). Na extremidade 5’ 
de cada gene V, há um éxon líder, que codifica um peptídeo sinal na porção N-terminal da 
proteína traduzida. Esse peptídeo sinal está envolvido no direcionamento da molécula para 
secreção. 
A proteína das cadeias leves de Ig (κ ou λ), o domínio V é codificado pelos segmentos 
gênicos V e J; a proteína das cadeias pesadas de Ig, o domínio V é codificado pelos segmentos 
gênicos, V, D e J. Todos os resíduos de junção entre os segmentos V e D e os segmentos D e 
J rearranjados, bem como a sequência dos próprios segmentos D e J, formam a terceira 
região hipervariável (região determinante da complementariedade 3 ou CDR3) no caso dos 
domínios V de IgH e β do TCR. 
OBS.: O segmento D só aparece no lócus da cadeia pesada. 
Os CDR1 e 2 (regiões hipervariáveis) tanto das cadeias pesadas quanto das leves são 
codificados por segmentos das regiões V. Na cadeia leve, o CDR3 é codificado por um 
fragmento do segmento J e, na cadeia pesada, pela união de fragmentos dos segmentos V, D 
e J. Por esse motivo, o CDR3 é mais polimórfico. Afinal, é o produto da união aleatória de 
três segmentos gênicos diferentes. 
 
Organização dos Loci dos Genes dos TCR 
Os genes das cadeias α, β e γ do TCR estão localizados em cromossomos diferentes. 
Já os genes da cadeia δ estão localizados no mesmo cromossomo da cadeia α. Da mesma forma 
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que os loci das Igs, os loci dos TCR apresentam segmentos V, D, J e C, sendo que os segmentos 
D aparecem apenas nos loci das cadeias β e δ. Da mesma forma que nos loci de Ig, há um éxon 
líder, que codifica um peptídeo sinal, na extremidade 5’ de cada gene V. 
 
 
Recombinação V(D)J 
Os loci das Ig e 
dos TCR são encontrados 
no material genético de 
todas as células do corpo. 
Porém, a organização 
desses genes na linhagem 
germinativa não permite 
que os mesmos sendo 
transcritos. Assim, 
nenhuma outra célula do 
corpo, que não linfócitos 
B e T, expressam 
receptores de antígenos. 
Os genes que 
codificam os receptores 
são criados por rearranjo 
do DNA durante o 
desenvolvimento dos 
linfócitos B e T. A 
recombinação V(D)J 
envolve a seleção de um 
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gene V, um gene J e um gene D (quando presente) e sua junção em um único éxon V(D)J, que 
irá codificar a região variável do receptor de antígenos. Quando há segmento D, um gene D 
é inicialmente ligado a um gene J e, depois, um gene V é adicionado ao fragmento pré-formado 
DJ. É importante lembrar que, como esses genes se encontram em locais diferentes, 
separados por várias bases nitrogenadas, é necessário que haja quebras na sequência de DNA 
e deleção de nucleotídeos para que sua aproximação ocorra. Durante esse processo, pode 
haver também adição de alguns nucleotídeos entre os genes formados. Por fim, o éxon 
rearranjado é transcrito, originando um RNA primário. Com o processamento (splicing) do 
RNA primário, há aproximação do éxon líder, do éxon V(D)J e dos éxons da região C, 
formando um RNAm que pode ser traduzido, dando origem a uma cadeia do receptor de 
antígenos. 
OBS.: Como cada receptor é formado por duas ou mais cadeias, a combinação de 
cadeias diferentes também garante a diversidade. 
 
Como ocorre a recombinação? 
Existem heptâmeros conservados (CACAGTG) chamados de sequência sinal de 
recombinação (RSS), que estão sempre presentes na porção 3’ de cada segmento V, na porção 
5’ de cada segmento J e em ambos os lados de cada segmento D. A RSS é seguida de um 
espaçador contendo 12 ou 23 pares de bases não conservadas, o qual, por sua vez, é seguido 
de um nanômero (segmento conservado de 9 nucleotídeos, rico em AT). O espaçador é 
importante por proporcionar a formação de uma ou duas voltas (alças) na hélice de DNA, o 
que provoca a exposição dos heptâmeros RSS, tornando-os acessíveis a enzimas que os 
quebram. Essa etapa da recombinação, relacionada à exposição das RSS e à formação da alça, 
é chamada sinapse. 
A recombinação pode ser por deleção ou por inversão. Na deleção, o segmento entre 
dois genes selecionados é clivado e removido. Já na inversão, a remoção não é possível, pois 
a RSS encontra-se distalmente a ambos os segmentos, e não entre eles. Nesse caso, a fita 
de DNA se torce (inversão), os genes selecionados são alinhados e a RSS é mantida no 
cromossomo. Em ambas as situações acima descritas, deve haver clivagem da fita de DNA 
por meio das enzimas Rag 1 e Rag 2 (gene ativador da recombinação 1 e 2). Essas enzimas 
reconhecem a sequência de DNA entre um heptâmero e uma sequência codificadora, clivando-
a. 
OBS.: A Rag 1 só é ativa quando ligada à Rag 2. 
Quando os fragmentos são clivados, ocorre a formação de um grampo em cada 
extremidade clivada, impedindo sua junção.A enzima Artemis cliva os grampos e as enzimas 
Ku70 e Ku80, então, ligam as extremidades quebradas do DNA e recrutam uma enzima de 
reparo do DNA, a proteinocinase dependente de DNA. Como o grampo é clivado de forma 
assimétrica, uma fita do DNA fica mais longa do que a outra e com bases não pareadas. A 
enzima desoxinucleotidil transferase terminal (TdT), que é específica do tecido linfóide, 
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acrescenta nucleotídeos P de forma modelada aos grampos clivados, formando uma região de 
dupla simetria rotacional. Essa enzima também adiciona nucleotídeos N de forma não 
modelada aos locais das junções. Essa adição ao acaso de nucleotídeos é um dos principais 
fatores de diversidade dos receptores de antígenos. 
O processo de recombinação V(D)J pode ser dividido em 4 eventos distintos, que 
seguem um fluxo sequencial: 
1) Sinapse: Porções dos cromossomos no 
qual está localizado o gene do receptor 
de antígenos que tornam-se acessíveis 
ao processo de recombinação. Dois 
segmentos codificadores selecionados e 
suas RSS adjacentes são aproximados 
por um evento formador de uma alça no 
cromossomo, sendo mantidos nessa 
posição para a clivagem, processamento 
e junção subsequentes. Resumo da 
Sinapse: porções do cromossomo 
acessíveis ao processo de 
recombinação, ou seja, que leva a 
formação da alça no cromossomo para 
posterior clivagem. 
2)Clivagem: Quebras de filamento duplo 
são produzidas enzimaticamente nas 
junções das sequências codificadoras 
de RSS por um mecanismo que é 
específico das células linfoides. RAG1 e 
RAG2: gene ativador da recombinação 1 
e 2: reconhece e depois cliva uma 
sequência (RSS) específica de DNA. 
Essa quebra de filamento duplo resulta 
em um grampo fechado de um segmento 
codificador mantido em aposição ao 
grampo fechado da outra extremidade 
codificadora. 
3)Abertura do grampo e processamento 
das extremidades: Artemis: 
endonuclease que abre os grampos nas 
extremidades codificadoras. Na 
ausência de Artemis, os grampos não 
podem ser abertos e não pode haver geração de células B e T maduras. 
4)Junção: As extremidades codificadoras quebradas, bem como as extremidades 
de sinais, são aproximadas e ligadas por um processo de reparo de quebras de 
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filamento duplo encontrado em todas as células, denominado junção terminal não 
homóloga. Ku70 e Ku80: são proteínas que ligam as extremidades do DNA 
quebradas. TdT: Desoxinucleotidil transferase terminal específica dos tecidos 
linfoides e adiciona bases as extremidades quebradas. DNA-PK: PTN quinase 
dependente de DNA que faz o reparo do DNA de filamento duplo. 
 
Geração de Diversidade nas Células B e T 
A enorme diversidade dos repertórios de células B e T é criada não apenas por 
combinações aleatórias de segmentos gênicos de linhagem germinativa reunidos, como 
também pela adição ou deleção aleatórias de sequências nas junções entre os segmentos 
unidos. 
*Diversidade combinatória: O rearranjo V(D)J reúne múltiplos segmentos gênicos de 
linhagem germinativa, que podem combinar-se de modo aleatório, e diferentes combinações 
produzem receptores de antígenos distintos. É o produto da diversidade combinatória de 
cada uma das duas cadeias associadas. 
*Diversidade Juncional: A maior contribuição à diversidade dos receptores de 
antígenos é feita pela remoção ou adição de nucleotídeos nas junções dos segmentos V e D, 
D e J ou V e J por ocasião da junção desses segmentos. Durante a junção de diferentes 
segmentos gênicos, a adição ou a remoção de nucleotídeos pode levar a geração de novas 
sequências de nucleotídeos e aminoácidos na junção. Os nucleotídios (sequências P) podem 
ser adicionados a grampos clivados de modo assimétrico de uma forma modelada. Outros 
nucleotídios (regiões N) podem ser adicionados aos locais das junções VD, VJ ou DJ, de 
forma não modelada (sem uso de um molde) pela ação da enzima TdT. Essas adições geram 
novas sequências que não estão presentes na linhagem germinativa. 
 
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Em resumo, a diversidade dos receptores de antígenos ocorre devido a: recombinação 
de segmentos gênicos (éxon recombinante V(D)J), adição ou remoção de nucleotídeos nas 
regiões de junção de segmentos. 
 
4) Desenvolvimento dos Linfócitos B 
 
 
Célula Pró-B: Primeira célula da medula óssea comprometida com a linhagem de 
células B. Não produzem Ig, mas podem ser distinguidas de outras células imaturas por 
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expressarem os marcadores fenotípicos CD19 e CD10. Expressam as proteínas Rag. Nelas, 
ocorre o primeiro rearranjo dos genes das Ig, formando o gene da cadeia pesada. 
Célula Pré-B: Célula de linhagem B em desenvolvimento que já sofreu o primeiro 
rearranjo e expressa o pré-BCR (cadeia pesada + cadeia leve substituta). O pré-receptor de 
antígenos da linhagem B, conhecido como pré-BCR, é formado por complexos de cadeias leves 
substitutas, de μ e por proteínas de transdução de sinais, denominadas Igα e Igβ. A 
expressão do Pré-BCR constitui o primeiro ponto de controle na maturação das células B. 
OBS.: A partir do momento que é formada uma cadeia pesada adequada, ocorre 
exclusão alélica para garantir que uma célula B tenha uma única especificidade. A exclusão 
alélica nada mais é do que a inibição da recombinação de uma nova cadeia pesada a partir de 
outro alelo (cada gene sempre apresenta dois alelos). Ou seja, quando um alelo é expresso, 
há inibição do outro. Assim, as células B sempre vão gerar receptores idênticos. 
O receptor pré-BCR, além de emitir sinais que garantem a sobrevivência da célula e 
de provocar exclusão alélica, também estimula a recombinação da cadeia leve κ. 
Célula B imatura: Expressa o receptor completo (IgM), com as cadeias pesadas e 
leves. Célula B imatura é a célula B que expressa IgM. Um clone de células B também só pode 
expressar um dos dois tipos de cadeias leves (к ou λ), fenômeno conhecido como exclusão do 
isótipo de cadeia leve. Isso ocorre, assim como no caso da cadeia pesada, por exclusão 
alélica. Essas células não expressam mais o Rag para evitar rearranjos adicionais e sofrem 
seleção positiva ou negativa. 
Células B maduras: Existem diferentes subgrupos de células B maduras. Aquelas que 
se originam do fígado fetal são chamada B-1. As que têm origem na medula óssea podem ser 
do tipo B folicular (clássica) ou B da zona marginal. A maioria das células B maduras são do 
tipo folicular e expressam IgD além de IgM. Essa expressão de IgD é conseguida graças ao 
splicing alternativo, que afeta apenas as regiões constantes, sem alterar a especificidade. 
 
 
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Seleção do Repertório de Células B maduras 
O repertório das células B maduras é selecionado positivamente do reservatório de 
células B imaturas. Acredita-se que apenas as células B que expressam moléculas Ig 
funcionais da membrana recebam sinais de sobrevida constitutivos derivados do BCR (sinais 
“tônicos” de BCR). Os sinais tônicos de BCR medeiam o desligamento da expressão dos genes 
Rag nas células B imaturas e ativam vias de sobrevida celular em todas as células B. As células 
B imaturas que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade podem ser induzidas a 
mudar suas especificidades por um processo denominado edição do receptor. O 
reconhecimento de antígenos leva à reativação dos genes Rag permitindo assim eventos 
adicionais de recombinação entre V-J das cadeias leves e à produção de uma nova cadeia leve 
de Ig, permitindo a expressão, pela célula, de um receptor de células B diferentes, que não 
é autorreativo. Se a edição do receptor falhar, as células B imaturas, que expressam 
receptores de alta afinidade para antígenos próprios e que encontram esses antígenos na 
medula óssea ou no baço, podem morrer por apoptose (seleçãonegativa). 
 
5) Maturação dos Linfócitos T 
 O Timo constitui o principal local de maturação das células T. Os linfócitos T têm 
sua origem de percursores que se originam no fígado fetal e na medula óssea do adulto que 
migram para o timo. Timócitos = células T em desenvolvimento. É no córtex que os timócitos 
expressam, pela primeira vez, os TCR γδ e αβ. As células T αβ amadurecem em células T 
CD4+ restritas pelo MHC de classe II ou em células T CD8+ restritas pelo MHC da classe I, 
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à medida que deixam o córtex e entram na medula. Da medula, os timócitos positivos para 
CD4+ ou CD8+ deixam o timo por meio da circulação. 
Timócitos Duplo-Negativos: Não expressam TCR, CD3, cadeias ζ, CD4 ou CD8. São 
considerados pertencentes ao estágio de maturação pró-T. A maioria (>90%) dos timócitos 
duplo-negativos que sobrevivem aos processos de seleção do timo dará origem finalmente às 
células T CD4+ e CD8+ que expressam TCR αβ, restritas pelo MHC, enquanto o restante dará 
origem a células T γδ. Expressam Rag-1 e Rag-2 no estágio de célula pró-T e ocorre rearranjo 
da cadeia β. Passa a ser chamado pré-T quando passa a expressar o pré-TCR (cadeia β + α 
substituta). Os sinais do pré-receptor garantem a sobrevivência da célula, estimulam o 
rearranjo da cadeia α e provocam exclusão alélica. 
 
Timócitos Duplo-Positivos: Expressam o receptor TCR completo, CD4 e CD8. Sofrem 
seleção positiva ou negativa dependendo do reconhecimento de antígenos próprios. Essas 
células evoluem para positivo-simples de acordo com o reconhecimento de moléculas do MHC. 
Se reconhecer uma molécula de MHC de classe I primeiro será CD4+ e haverá repressão do 
CD8. Se reconhecer MHC II primeiro, será CD8+ e haverá repressão do CD4. 
OBS.: No timo, chegam as células pró-B para sofrer maturação e a maioria das 
células é duplo-positiva.