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Capitulo 15 – Imunidade aos microorganismos

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Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE Capitulo 15 – Imunidade aos microorganismos 1-Características gerais das respostas imunológicas contra os microorganismos: -A defesa contra microorganismos é mediada por mecanismos da imunidade inata e da imunidade adaptativa. O sistema inato oferece uma resposta inicial, enquando o adaptativo uma resposta mais forte e sustentada. As respostas adaptativas induzem grande numero de células efetoras que funcionam para eliminar os microorganismos, gerando células de memória que protegem os indivíduos de uma infecção posterior. Após cerca de 4 ou 5 dias a imunidade adaptativa começa a mandar células e as duas respostas acontecem juntas. - O sistema imunológico responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos de microorganismos para combater as infecções. A geração de subgrupos a th1,th2,th17 e a produção de diferentes isotipos de anticorpos são exemplos da especialização da imunidade adquirida. - A sobrevivência e a patogenicidade dos microorganismos no hospedeiro são influenciadas pela capacidade dos microorganismos de evadir-se ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade. Os microorganismos desenvolveram uma variedade de mecanismos de sobrevivência em face das poderosas defesas imunológicas. mecanismos de evasão: variação antigênica ( toxoplasmose), evasão dos macrocitos, resistência a lise, supressão imune, secreção de enzimas. - Muitos microorganismos estabelecem infecções latentes ou persistentes, nas quais a resposta imunológica controla, mas não elimina o microorganismo e este sobrevivesem disseminar a infecção. Dependendo do tipo de microorganismo o resultado da infecção pode ser diferente: A resposta imune equilibra um sistema de defesa, onde a pessoa fica por anos sem apresentar manifestação. Se houver perda de regulação a pessoa morre ( vírus da AIDS) Infecção latente com ciclos de reativação: pode ocorrer infecção, mas a respostas que controla fica latente, assim se cair a imunidade a infecção aparece. Algumas infecções não há tempo para que a resposta imune seja estabelecida e assim o paciente morre. - Em muitas infecções a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro ao microorganismo e seus produtos, mais do que pelo microorganismo em si. - Os patógenos intracelulares geralmente são combatidos por mecanismos da imunidade celular, enquanto os intracelulares pela imunidade humoral ( tal fato não afirma que elas não ocorram juntas, mas sim relacionadas a questão de eficiência) 2 – Imunidade contra bactérias extracelulares: Muitas espécies de diferentes bactérias são patogênicas e a doença é causada por 2 mecanismos. Primeiramente as bactérias induzem uma inflamação que resulta em destruição tecidual no local de infecção, muitas das bactérias produzem toxinas que apresentam diversos efeitos patológicos. A resposta imune especifica é do tipo humoral e as toxinas podem ser: Endotoxinas: componentes da parede bacteriana – LPS ou lipopolissacarideo 
 Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE Exotoxinas: ativamente secretadas pelas bactérias – enzimas citoliticas, pins. O efeito toxico da endotoxinas esta relacionado a resposta: superestimulação das citocinas, ativação do sistema complemento. As exotoxinas lesam a membrana celular, atuam como enzimas, ativando segunds mensageiros. Classificação das toxinas: toxinas que causam poros nas células. toxinas que atuam como enzimas degradando produtos da matriz extracelular. Toxinas que ativam segundos mensageiros. Os principais mecanismos da imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento, fagocitose e a resposta inflamatória. 1 – ativação do complemento: o principal componente das paredes celulares de bactérias gram-positivas, a peptidoglicana ativa a via alternativa do complemento na ausência de anticorpo. LPS também ativa a via alternativa, e as bactérias que apresentam manose na sua superfície podem se ligar a lectina de ligação a manose, ativando a via das lectinas. Como consequência ocorre a opsonização e aumento da fagocitose das bactérias. 2- ativação de fagócitos e inflamação: os fagócitos ultilizam vários receptores de superfície, inclusive os receptores de manose e scavenger Imunidade adaptativa contra bactérias extracelulares: A imunidade humoral é uma resposta imunológica protetora contra bactérias e funciona para bloquear a infecção, eliminar microorganismos e neutralizar suas toxinas. As respostas de anticorpos contra bactérias extracelulares são dirigidas contra antígenos da parede celular e toxinas secretadas e associadas as células que podem ser polissacarídeos ou proteínas. Os mecanismos efetores incluem a opsonizacao, neutralização e fagocitose. A neutralização é mediada por isotipos IgG,IgM,IgA. Antigenos proteicos de bactérias extra também ativam células T CD4+ auxiliares que produzem citocinas indutoras de inflamação local, estimulando a produção de anticorpo e aumentando a atividade fagocitica e microbicida de macrófagos neutrófilos. Os microorganismos induzem uma resposta TH1 E uma TH17. Efeitos lesivos das respostas imunológicas: As principais consequências das respostas do hospedeiro são o choque séptico e a inflamação. As mesmas reações de macrófagos e neutrofilosque atuam para erradicar a infecção também causam dano tecidual pela produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossômicas. O choque séptico é uma consequência patológica grave de infecção disseminada por bactérias gram negativas e positivas. É uma síndrome causada por coagulação intravascular disseminada e colapso circulatório. A fase inicial é provocada por citocinas produzidas por macrófagos que são ativadas pelos componentes microbianos LPS e peptidoglicanos. O TNF, IL-6 E IL-1 são as principais citocinas mediadoras do choque séptico, mas IFN-y e IL-12 tambem podem contribuir. Certas toxinas bacterianas estimulam todas as células T em um individuo que expressam uma determinada família de genes receptores de células T (TCR). As toxinas são chamadas de superantigenos, e ativam muito mais células T do que os antígenos peptídicos convencionais. Os superantigenos se ligam simultaneamente ao MHC classe II e aos receptores de células T, ou seja, na ausência de antígenos as células T são ativadas indiscriminadamente levando a uma grande produção de citocinas. A diferença do choque toxico para o séptico é que o séptico ocorre devido a uma grande quantidade de bactérias. Resistência das bactérias extracelulares: 
 Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE As bactérias com capsulas ricas em polissacarídeos resistem a fagocitose, e portanto, são mais virulentas. A variação antigênica de antígenos de superfície é um mecanismo muito utilizado pelas bactérias para escapar da imunidade humoral. 2- Imunidade contra bactérias intracelulares: As bactérias intracelulares facultativas podem sobreviver e se multiplicar dentro dos fagócitos, e a sua eliminação requer mecanismos de imunidade mediada por células. Imunidade Inata contra bactérias intracelulares: Mediada principalmente por fagócitos, células NK. Inicialmente os fagócitos tentam ingerir e destruir os microorganismos, mas as bactérias intracelulares são resistentes. Os produtos das bactérias são reconhecidos pelo TLR e família de receptores NOD, resultado na ativação dos fagócitos. As células Nk produzem IFN-y que ativa macrófagos e promove a morte de bactérias fagocitadas, fornecendo uma defesa inicial antes da imunidde adquirida. Os macrófagos produzem IL-12 que ativa Nk que produz IFN-y ativando mais macrófagos. A imunidade inata no entanto, geramente não controla as infecções, e a erradicação requer a imunidade adaptativa. Imunidade adaptativa contra bactérias intracelulares: A principal resposta é a imunidade mediada por células. Ocorre recrutamento e ativação de fagócitos através das ações do ligante de CD40 e IFN-y derivados de células T CD4, resultando na morte de microorganismos e lise de células infectadas pela ação de T CD8. Tanto CD4 quanto CD8respondem aos antígenos proteicos de microorganismos fagocitados. As células T CD4 diferenciam-se em TH1 efetores sob influencia de IL-12- que é produzido por macrófagos e células dendriticas. As células T expressam o ligante CD40 e secretam IFN-y, e esses 2 estímulos ativam os macrófagos. O IFN-y também estimula a produção de isotipos de anticorpos que ativam o complemento e opsonizam bactérias para a fagocitose, favorecendo a atividade dos macrófagos. As bactérias fagocitadas estimulam respostas das células TCD8 se os antígenos bacterianos forem transportados do fagossomo para o citossol, ou se as bactérias escaparem dos fagossomos. No citoplasma os microorganismos não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas de fagócitos, e para que ocorra a erradicação as células efetoras precisam ser mortas pelos CTL. A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos microorganismos intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Como as bactérias intracelulares evoluíram para resistir a morte dentro dos fagócitos, frequentemente persistem por longos períodos e causam uma estimulação antigênica crônica, ativando células T e macrófagos, o que pode resultar na formação de granulomas. Mecanismos para evasão da resposta imunológica: Inibição da fusão do fagolisossomo ou escape para o citossol, escondendo dos mecanismos microbicidas dos lisossomos e diretamente inativando as substancias microbicidas. Pode ocorrer também resistência a eliminação mediada por fagócitos. 3 – Imunidade contra fungos: 
 Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE Diferentes fungos infectam o homem e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. As respostas imunológicas geralmente são combinações das respostas de bactérias intracelulares e extracelulares.. Imunidade inata e adaptativa: Os principais mediadores da resposta imune inata são os neutrofilos e os macrofagos. Os fagócitos e as células dendriticas reconhecem fungos através do TLR e dos receptores do tipo lectina. Neutrófilos liberam substancias antifúngicas, e fagocitam os fungos para a morte intracelular. A imunidade mediada por células é o principal mecanismo de imunidade adquirida contra infecções fungicas. Muitos fungos extracelulares induzem fortes respostas TH17. As células Th17 estimulam a inflamação, e os neutrófilos recrutados destroem os fungos. A resposta Th1 produz opsoninas. Mecanismo de evasão: produção de capsula, sobrevivência no interior de fagócitos, liberação de produtos e de antígenos fungicos no sangue. 4- Imunidade contra vírus: A infecção é prevenida por interferons do tipo I como parte da imunidade inata e por anticorpos neutralizantes que contribuem para a imunidade adaptativa. Imunidade inata contra vírus: Inibição da infecção por interferons do tipo I e morte de células infectadas mediada pelas células Nk. A infecção esta associada a produção de interferons tipo I principalmente por células dendriticas do tipo plasmocitoide. Diversas vias desencadeiam a produção de interferons como: - reconhecimento do DNA e RNA virais por TLR endossomico e ativação de receptores tipo Rig. Os interferons do tipo I atuam na inibição da replicação viral em células infectadas e não infectadas. As células Nk destroem as células infectadas por uma variedade de vírus, reconhecendo também as células infectadas nas quais os vírus causam o bloqueio da expressão de MHC classe I como mecanismo de escape de CTL. Imunidade adaptativa contra vírus: Mediada por anticorpos que bloqueiam a ligação do vírus e a entrada de células do hospedeiro, e também por CTL que eliminam a infecção, destruindo células infectadas.. os anticorpos mais eficazes são os de alta afinidade produzidos nos centros germinativos dependentes de células T. Os anticorpos são eficazes apenas no estagio de vida extracelular dos microorganismos. Os anticorpos antivirais se ligam aos antígenos do capsideo e desempenham funções como anticorpos neutralizantes, prevenindo a entrada dos mesmos nas células dos hospedeiros. Alem da neutralização os anticorpos podem opsonizar partículas virais e permitir a eliminação através dos fagócitos. Pode ocorrer também a ativação do complemento. A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTL, os quais destroem as células infectadas. A maioria dos CTL para vírus é constituído de células T CD8 que reconhecem peptídeos virais, citosolicos. A célula infectada pode ser fagocitada por uma célula dendrítica e apresenta os antígenos virais as células T CD8 virgens. Algumas células T ativadas podem se diferenciar em efetoras e destruir qualquer célula nucleada infectada. Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não replica, nem destrói as células infectadas. TCD8 pode produzir granzimas e perforinas ou ativação do fas e do fas I. O reconhecimento viral é feito por receptores intracelulares: 
 Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE - Toll 7 ,8,9,3 -Mda-5 -DAL O estado antiviral é uma situação em que as células infectadas produzem interferon que age nas células não infectadas, tornando-as capazes de fazer proteção contra infecções. Ações antivirais: Aumento de expressão de moléculas mhc classe I – aumenta expressão para TCD8 Ativação da Rnase Inibição da síntese proteica Aumento da atividade citotóxica de NK Favorece diferenciação de TCD4 naive em TH1. Mecanismos de evasão do vírus: Variação antigênica Inibição do processamento antigênico. Produção de homólogos do receptor de citocina Produção de citocinas imunosupressoras Infecção e morte por dano funcional das células imunes. Pode alterar o processamento do antígeno em varias etapas: inibição da degradação do proteossoma, bloqueio do transporte da tap, remoção do mhc classe I do RE, bloqueio da síntese de mhc. 5- Imunidade contra parasitas: A maioria das infecções parasitarias é crônica por causa da fraca imunidade inata e da capacidade dos parasitas de escaparem ou resistirem a imunidade adaptativa. Imunidade inata contra parasitas: A principal resposta imune inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos parasitas são resistentes, podendo se multiplicar dentro dos macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLR e ativam fagócitos. Os fagócitos também podem atacar parasitas helmínticos e secretar substancias microbicidas, mas muitos possuem tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos de neutrófilos e macrófagos. Alguns helmintos podem ativar a via do complemento. Protozoários são reconhecidos por receptores Toll – ex: leshmaniose e doença do sono. Resposta imune adquirida: T brucei e plasmodium: humoral – lise pelo sistema complemento, opsonizaçaõ e fagocitose. T cruzi e leshamnia: celular O principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a resposta imunológica mediada por células, particularmente a ativação de macrófagos por citocinas derivadas de th1. A defesa contra infecções por helmintos é mediada pela ativação de células th2, resultando em produção de anticorpos IgE e ativação de eosinofilos. As células th2 produzem IL4,5 E 13 
 Lucas Vieira – MEDICINA T3 UNINORTE Quando a resposta th2 é montada, a IL-4 direciona os linfócitos B a produzirem IgE e IgG4 que levam a desgranulação dos mastocitos. É o tipo de resposta imune contra helmintos. Il-4 e IL-13 levam a produção de muco intestinal IL-5 leva a ativação de eosinofilos. Os eosinofilos ligam-se na porção Fc do anticorpo para que se tornem ativados, produzindo substancias lesivas aos helmintos: a proteína catiônica de eosinofilos, e a proteína básica principal. O IgE funciona como uma opsonina funcionando como um mecanismo de facilitação do complemento. Antes da resposta th2 os helmintos são reconhecidos por receptores das células inatas, os macrófagos são importantes e os eosinofilos importantes para a apresentação de antígenos. Basófilos e mastocitos também podem apresentar antígenos. Na esquitossomose a formação de granulomas é devido ath2 ( normalmente ocorre por th1) Mecanismos de evasão: Mascaramento de antígenos ( recobre moléculas do próprio hospedeiro, para que o sistema imune não reconheça como estranho) Encobrimento ( multiplicação no fagócitos, formação de cistos) Modulação do sistema complemento Variação antigênica Imunosupressao.

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