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Imunologia Clínica Tumores

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BIOLOGIA 
E 
IMUNOLOGIA 
DOS 
TUMORES
2
As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade
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MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORAL
ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final. 
PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE
EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A MORTE CELULAR (APOPTOSE).
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ONCOGENES: 
A célula funciona normalmente na presença destes genes. 
 Promovem a proliferação celular normal.
 São danosos quando excessivamente expressos.
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR: 
 Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose
 Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos  câncer
 Inibem a proliferação celular
 Levam a apoptose
 Estabilizam o genoma
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MECANISMOS ANTI-TUMORAIS 
 MECANISMOS GENÉTICOS 
 REGENERAÇÃO E REPARO
 AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)
EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR
6
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
MEIO AMBIENTE
Alimentação 
Estilo de vida
AGENTES CARCINOGÊNICOS
QUÍMICOS: Substâncias químicas
FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X)
BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV)
O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA 
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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO TUMORAL
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 MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO
 Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo);
Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado);
SUBUNIDADE  DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo);
 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento);
 CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).
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Alfa fetoproteína: concentrações
Concentração Normal : <20 ng/ml
Concentrações Anormais
100-350 possibilidade de hepatoma
350-500 provável hepatoma
500-1000 características de um hepatoma
>1000 HEPATOMA
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Utilização clínica da Alfa fetoproteína
AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo
Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo
Ajuda na localização do tumor e das metástases
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Utilização clínica da Alfa fetoproteína
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CEA como auxiliar de diagnóstico
Pacientes com sintomas 
Valores de CEA elevados 5-10 vezes o limite normal
Valor Normal <10ng/ml
Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
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Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado) 
Ajuda no diagnóstico
Ajuda no estadiamento e no prognóstico
Monitora a resposta à terapia
Detecta a recorrência do tumor
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Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica
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Imunologia dos Tumores
Evidência para uma resposta imunológica contra tumores
Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores
 Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor
Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia
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Imunidade contra tumores
Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor
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Tumores e estimulação da resposta imune
Animais podem ser imunizados contra tumores
A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem”
Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos
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Injeção do oncovírus (SV40)
2 semanas
 remove tumores A & B
2 semanas
2 semanas
Desafia com tumor B vivo
Antígenos associados a tumores transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus
Livre de tumor
2 semanas
2 semanas
Livre de tumor
isola células tumorais
Desafia com tumor A vivo
imuniza com células do tumor A irradiadas
Epitopos compartilhados entre os tumores A e B
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RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES EXPERIMENTAIS
Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
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injeta carcinógeno
Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente
2 semanas
 remove tumores A & B
Livre do tumor
Desafia com tumor A vivo
2 semanas
2 semanas
tumor
Desafia com tumor B vivo
2 semanas
2 semanas
isola celulas tumorais
imuniza com células irradiadas do tumor A
Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
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AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS
Não há resposta imune
Células tumorais reconhecidas como estranhas
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Escape imunológico
Falta de antígenos 
diferentes
 no tumor 
25
Escape imunológico
Falta de moléculas
imunoestimulatórias
26
Escape imunológico
Falta de 
MHC classe I
27
Escape imunológico
Tumores secretam
moléculas 
Imunosupressivas 
28
Escape imunológico
Tumores secretam 
seus 
antígenos
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Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores
Produção de anticorpos monoclonais
Uso dos anticorpos para diagnóstico
Uso dos anticorpos para terapia
Estimulação da resposta in vivo específica
Tratamento específico ativo
Tratamento específico passivo 
Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica
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Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores 
tumor
pródroga
droga
toxina
radioisótopo 
Enzima
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Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico
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Imunoterapia de tumores
não- específica
BCG, levamisol, etc.
Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes
específica
imunoterapia ativa
Linfócitos killer, citocinas
não- específica
anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados
específica
imunoterapia passiva
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Imunoterapia não-específica de tumores
ativam macrófagos e células NK
IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF- 
citocinas
Produção de
interferon
pyran, poly I:C
moléculas sintéticas
ativam macrófagos e células NK (via citocinas)
BCG, P. acnes, muramyl dipeptide
produtos bacterianos
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Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais
Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas 
IFN-, -
IFN-
Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK 
Remissão de carcinoma ovariano
IL-2
Proliferação de LT e ativação de NK
Remissão de carcinoma renal e melanoma
TNF- 
Ativação de macrofagos e linfócitos
Redução de ascites malígnas
Imunoterapia com citocinas
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Tentativas de tratamento genético do câncer
Transfecção com genes de
Citocinas
MHC-I
Moléculas co-estimulatórias
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In-vivo:
Administração de genes de citocinas 
Ex-vivo:
 Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração
TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS
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Remoção cirúrgica do tumor
Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2
As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam
LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF
Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente 
 
38
Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica
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Tumores mais comuns
causa da imuno-deficiência
Associação entre imunodeficiência e câncer
imunodeficiência primária (herdada)
linfomas
Linfoma de Burkitt
malária
imunodeficiência
secondária (adquirida)
linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi
autoimunidade
linfomas
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EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA IMUNE
 Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas)
 Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos
 Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade) 
 Incidência maior em crianças e em idosos

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