Hemoglobinopatias

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Aliane Coelho
Dayse Minelle
Hellen Soares
Jéssica Rodrigues
João Marcos 
Larissa Mendes
Natália Virgínia
Universidade Federal do Pará
Instituto de Ciências Biológicas
Faculdade de Biomedicina
Módulo: Hereditariedade & Evolução
Prof.: Leonardo Sena
Belém
2013
Doenças relacionadas à 
Hemoglobina
HEMOGLOBINA
A hemoglobina é uma substancia presente no sangue que e responsável por transportar 
oxigênio dos pulmões para as células.
ESTRUTURA QUÍMICA
A hemoglobina e um 
tetrâmero com peso molecular 
de 64.458 kDa, formado por 
quatro subunidades onde cada 
uma e composta de duas 
partes: a globina e o heme, 
grupo que contem ferro, o qual 
se liga com o oxigênio e 
confere a molécula 
capacidade de transportar 
O2.
O GRUPO HEME
O grupo prostético 
Heme confere as proteínas a 
que está ligado uma cor 
característica, e é constituído 
por uma parte orgânica e um 
átomo de ferro, no estado 
ferroso [Fe(II)].
GENÉTICA
Existem pelo menos 8 locos bem conhecidos comandando a síntese de globina:
Alfa 1, Alfa 2, Beta, Delta, Gama A, Gama G, Épsilon, Zeta.
 Genes do grupamento da α-globina
 Genes do grupamento β-globina
ONTOGENIA:
O QUE É?
“O estudo das origens e desenvolvimento de um organismo desde o embrião até 
atingir sua forma definitiva, passando pelos diferentes estágios de desenvolvimento 
é denominado de ontogenia.”
Ontogenia da Hemoglobina humana:
TIPOS DE HEMOGLOBINA
o Embrionária: 
 Gower 1 (ξ2ε2): tipo predominante na fase.
 Gower 2 (α2ε2): existem transitoriamente durante o período em que os genes embrionários estão sendo 
desativados.
 Hemoglobina de Portland (ζ2γ2): existem enquanto os genes fetais estiverem sendo editados.
o Fetal: 
 Hemoglobina F (α2γ2)
o Adultos: 
 Hemoglobina A (α2β2): O tipo mais comum, correspondendo a 95% da hemoglobina total.
 Hemoglobina A2 (α2δ2): cadeias δ são sintetizadas no último trimestre após o parto, seu nível normal 
é de aproximadamente 2.5%.
 Hemoglobina F (α2γ2): No adultos a Hemoglobina F é restrita a uma população de células vermelhas 
(hemácias) chamadas células F, este tipo de hemoglobina corresponde a cerca de 2,5% da hemoglobina 
total.
oNos fetos, a obtenção de oxigênio a partir do sangue da mãe é devido ao 
desenvolvimento da hemoglobina fetal (HbF). Duas das quatro cadeias da 
hemoglobina fetal e do adulto são idênticas (cadeias alfa - α), mas as outras duas 
cadeias da hemoglobina no adulto são β (beta), enquanto no feto são duas cadeias 
gama (γ).
oA HbF possui cadeias γ (gama) equivalentes à cadeia β da HbA, com 10 aminoácidos 
diferentes nas sequências primárias dessas globinas. 
oUma das substituições importantes na HbF é a posição 82 da cadeia γ, que possui 
um resíduo de serina, diferentemente da cadeia β, que tem lisina nessa posição. 
oA HbF apresenta maior afinidade por O2 do que a HbA materna, possibilitando a 
captação de O2 a nível da barreira placentária.
Hemoglobina Fetal (HbF)
VARIANTES NORMAIS DA 
HEMOGLOBINA
o Há centenas de variantes normais da hemoglobina, principalmente devidas à 
mutações na cadeia β.
o Uma dessas variantes foi descoberta em Porto Alegre (Tondo, Salzano e Rucknagel –
1963),foi denominada Hb Porto Alegre e sua formula química é Α2β2
9(cis), tendo 
cisteína em vez de serina, na posição 9 da cadeia β.
o Foi encontrada, pela primeira vez, em uma criança branca descendente de 
portugueses, sendo observada, posteriormente, em outras três populações:
Norte e Nordeste do Brasil;
Argentina;
Cuba;
Pessoas de ascendência espanhola
o Os homozigotos para essa hemoglobina são clínica e hematologicamente normais, 
logo, a Hb PA pode ser considerada uma variante silenciosa da hemoglobina.
HEMOGLOBINAS ANORMAIS
As alterações das hemoglobinas
envolvem a síntese estrutural e
quantitativa dos aminoácidos, que
compõem as diferentes cadeias de
globinas, bem como as moléculas e
enzimas que participam do grupo
heme.
VARIANTES ESTRUTURAIS
Resultam de mutações que levam à síntese de uma 
globina estruturalmente anormal.
Mutações sem sentido: que encurtam ou alongam a cadeia.
Mutações de mudança na leitura do código, pela deleção ou inserção de um número de 
pares de bases.
Mutações em códons finalizadores: que alongam a cadeia e crossing-over desigual.
Adição de um ou mais aminoácidos (C-terminal): fenótipos talassêmicos.
VARIANTES ESTRUTURAIS
Mutações pontuais 
(substituição de apenas um 
aminoácido).
Ex: Hemoglobina S (traço 
falciforme)
HEMOGLOBINOPATIAS
“São anemias hereditárias causadas por distúrbios na intensidade de síntese ou na estrutura 
de aminoácidos.” São divididas basicamente em:
o Alterações quantitativas: Caracterizam-se pela diminuição ou ausência de síntese em uma 
ou mais cadeias polipeptídicas de globina (Ex: talassemias).
oAlterações qualitativas: afeta os genes estruturais e promove a formação de cadeias 
diferentes, dando origem as hemoglobinas anormais ou variantes.
TESTE DO PEZINHO
HEMOGLOBINA C
A hemoglobina C é uma variante anormal da hemoglobina, que resulta 
da substituição do acido glutâmico pela lisina, na mesma posição 6 da 
cadeia β da globina.
DNA da cadeia β da Hb A:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-glu-glu-lis
DNA da cadeia β da Hb C:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-AAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-lis-glu-lis
HEMOGLOBINA S – ANEMIA 
FALCIFORME
Foi a primeira variante detectada eletroforeticamente por Pauling (1949). Apresenta uma única diferença 
estrutural com a Hb A na posição 6 da cadeia β da globina, onde ocorre a substituição do ácido 
glutâmico pela valina.
DNA da cadeia β da Hb A:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-glu-glu-lis
DNA da cadeia β da Hb F:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GTG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-val-glu-lis
ANEMIA FALCIFORME (HOMOZIGOSE 
PARA HB S)
É uma anemia hemolítica crônica grave decorrente do encurtamento da vida do 
eritrócito. A presença de hemoglobina F em homozigose (SS-βs/βs) induz os 
eritrócitos a transformarem-se em células em forma de foice, que são 
prontamente destruídas pelo sistema monofítico-macrofágico.
QUADRO CLÍNICO:
Anemia hemolítica grave;
Hemácias em forma de foice;
Icterícia;
Úlceras das pernas.
Atualmente, pacientes gravemente afetados têm sido tratados com uma quimioterapia leve 
(Hidroxiuréia) que aumenta a produção de hemoglobina fetal e melhora a função das hemácias. 
Muitos pacientes têm sido curados por meio do transplante de medula óssea, embora o risco a tal 
procedimento restrinja seu uso somente para indivíduos com caso clinico muito grave.
TRATAMENTO:
TALASSEMIA
O que é?
“Thalassa” + “hemos”;
Alteração genética;
Alterações quantitativas da formação da 
hemoglobina.
TALASSEMIA
• Se o defeito genético é na formação das cadeias alfa, as doenças derivadas de tal são as 
α-talassemias.
• E se na formação das cadeias beta, temos as β-talassemias.
Hemácias normais. Hemácias em alvo
TALASSEMIA
TALASSEMIA
● β-talassemias:
● Em torno do mar Mediterrâneo:
● Grécia;
● Itália.
● α-talassemias:
● Sudoeste da Ásia;
● China.
 Frequência:
Α- TALASSEMIAS
● Quatro genes alfa no cromossomo 16p:
● Dois alfa 1;
● Dois alfa 2.
● Produção e quantidades iguais de uma mesma proteína, cadeias alfa de 
globina.
Α- TALASSEMIAS
● Deleção gênica acarretando fenótipos diferentes, conforme 
atinja 1, 2, 3 ou 4 locos alfa.
Α- TALASSEMIAS
 Diagnóstico:
● Menores:
● Suspeita levantada na investigação de uma discreta anemia;
● Maiores:
● Primeiros meses de vida, devido à gravidade da anemia;
● Decorrente da investigaçãode alteração no tamanho/forma das hemácias.
Α- TALASSEMIAS
 Tratamento:
• Menores:
● Não requer na maioria dos casos.
● Maiores:
● Desafio médico;
● Transfusão sanguínea permanente;
● Retirada do baço;
● Medula compatível;
● Terapia gênica.
Β-TALASSEMIAS
- São anemias graves → Nessas síndromes os níveis de hemoglobina são quase sempre 
inferiores a 6%.
- Caracterizadas:
Deformidades esqueléticas;
Aumento da pigmentação da pele;
Atraso no crescimento;
Aumento da absorção intestinal de ferro;
Hepatoesplenomegalia.
-Tratamento: necessita de transfusões repetidas.
Β-TALASSEMIAS
- Deficiência na produção das cadeias de β-globina → Resultando um excesso de 
cadeias α;
- Essa deficiência pode ser resultado de mais de 100 diferentes mutações;
- As mutações podem ocorrer ao longo de todo o gene da β-globina, mas a maioria 
ocorre no início da região codificadora→ Resultando em uma proteína 
totalmente não-funcional;
Β-TALASSEMIAS
Os diferentes tipos de mutação que causam β-talassemia classificam-se em 
cinco tipos principais:
● Mutações transcricionais;
● Mutação na emenda, recomposição ou splicing do RNAm;
● Mutações que modificam o RNA;
● Mutações de término de cadeia;
● Mutações com sentido errado ou trocado.
REPRESENTAÇÃO PARA OS GENES 
Β:
- β+ : o gene β diminui a produção de cadeias β;
- βº : há ausência completa na produção de cadeias pelo gene β;
(βº /βº ) : não produz qualquer quantidade de cadeia globínica;
(β+/β+, β/βº, β/ β+ e β+/ βº ) : Ainda há produção de certa quantidade de cadeias β.
SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia menor (minor) – Síndrome β/ β+, Talassemia mínima ou Traço β-Talassêmico:
- Heterozigoto para a mutação da β-talassemia (β/ β+)
- Caracterizada por anemia moderada e ausência de sintomas ou sua menor intensidade;
- O diagnóstico da menor é geralmente feito de forma acidental, pois no hemograma desses pacientes, os 
valores de hemoglobina estão geralmente normais ou discretamente diminuídos;
- Com raras exceções, não há necessidade de tratamento específico.
SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia maior (major) – Síndrome βº-Tal ou Anemia de Cooley:
- O gene apresenta duas mutações, uma em cada cromossomo;
- Não há produção de cadeias β;
- Homozigotos (βº /βº );
Β-TALASSEMIA MAIOR (MAJOR) –
SÍNDROME Βº-TAL OU ANEMIA DE COOLEY
→ Sintomas:
- Indivíduo com anemia grave, necessitando de transfusões frequentes;
- Hiperatividade da medula óssea;
- A região cortical dos ossos diminui de espessura;
- O fígado e o baço aumentam de volume.
Β-TALASSEMIA MAIOR (MAJOR) –
SÍNDROME Βº-TAL OU ANEMIA DE COOLEY
- Os sintomas podem ser aliviados mediante a transfusão sanguínea;
- Com decorrer do tempo e sucessivas transfusões, os níveis de ferro aumentam continuamente no organismo, 
ocasionando hemossiderose;
- Para diminuir os níveis de ferro é utilizado drogas quelantes ao ferro;
-O mais utilizado é a desferrioxamina;
- O transplante de medula óssea é potencialmente curativo.
SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia Intermediária (Intermédia) – Síndrome β+/β+:
- Homozigoto para lesões parciais do gene da β-globina (β+/β+);
- Redução na produção de cadeias β;
- Quadro clínico intermediário entre as formas leves (talassemia menor) e graves 
(talassemia maior);
- Variabilidade de sintomas e complicações, desde quadros quase imperceptíveis até 
situações complicadas próximas às observadas na talassemia maior.
- Sensação de fraqueza e cansaço mais frequente →Necessidade de transfusões 
intermitentes;
Β-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA (INTERMÉDIA) 
– SÍNDROME Β+/Β+:
→ Tratamento:
- Consiste de suplementação com ácido fólico;
- Monitorização cuidadosa da intensidade da anemia e possíveis complicações como a 
sobrecarga de ferro, osteopatia, déficit de crescimento, entre outras;
- Na maioria dos casos não é recomendável tratamento com transfusões regulares.C
Δ-Β-TALASSEMIA
Formas raras com gravidade clínica variável;
Ausência ou redução das cadeias δ e β;
Formas homozigóticas e heterozigóticas;
Extensas deleções na região da β-globina que envolve os genes estruturais das cadeias δ
e β
HEMOGLOBINAS LEPORE
Talassemia do tipo δ-β em que as Hb Lepore se formam por fusão ou crossing-over entre 
os genes δ e β, localizados nos dois cromossomos 11(durante a meiose);
A evolução clínica é semelhante à β-Talassemia homozigótica; 
Em casos de heterozigotia, assemelha-se à β-Talassemia minor
A % de Hb Lepore é superior em pacientes homozigóticos em relação aos heterozigóticos;
PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
A HbF é formada depois do 2º mês de gestação e a partir do nascimento a taxa tende a 
cair.
Circunstâncias que elevam o nível de HbF após o nascimento:
- Mutações dos genes produtores de cadeias gama;
- Alterações genéticas que envolvem as cadeias globínicas δ e β
- Hemopatias malignas como a leucemia
- Grande expansão do parênquima eritroblástico da medula óssea.
PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
Quando há persistência da Hb fetal, a síntese de cadeias 
gama persiste durante a idade adulta.
Não acarreta grandes alterações hematológicas
Há formas homozigóticas e heterozigóticas 
Os homozigóticos apresentam 100% da Hb fetal e 
podem manifestar discretos traços talassêmicos.
PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
Descrita em duas formas: Pancelular e Heterocelular;
Pancelular: Todos os eritrócitos do sangue periférico contém HbF e é mais 
comum na raça negra;
Heterocelular: Pequena porcentagem de HbF
As formas homozigóticas das δ-β-Talassemias e persistência hereditária da 
HbF tem alteração genética próxima, mas as manifestações hematológicas 
são mais evidentes nas primeiras.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Lorenzi, Therezinha F. MANUAL DE HEMATOLOGIA: Propedêutica e Clínica. Guanabara 
Koogan. 4ª edição. 2008
Borges-Osório, M.R. Genética Humana. 2ª edição, Artmed. 2008
Oliveira R. A. G. Anemias e Leucemias: Conceitos básicos e diagnóstico por técnicas 
laboratoriais. Roca. 2004
Holffbrand, A. V. Atlas colorido de Hematologia Clínica. 3ª edição. Manole. 2001
http://www.usjt.br/acervolaminas/index.php/hematologia. 
Acervo digital de lâminas da Universidade São Judas Tadeu