INFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

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INFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
ESTRUTURA E FUNÇÃO DO SN
O sistema nervoso humano é organizado em duas divisões: sistema nervoso central e sistema nervoso periférico. O sistema nervoso central (SNC) consiste em cérebro e medula espinal. Como centro de controle para o corpo inteiro, o SNC captura as informações sensoriais do ambiente, interpreta-as e envia impulsos que coordenam as atividades corporais. O sistema nervoso periférico (SNP) consiste em todos os nervos que se ramificam do cérebro e da medula espinal. Esses nervos periféricos são as linhas de comunicação entre o SNC, as várias partes do corpo e o ambiente externo.
Tanto o cérebro quanto a medula espinal são revestidos e protegidos por três camadas de membranas contínuas chamadas de meninges. Elas são a mais externa dura máter, a do meio, aracnoide máter, e a mais interna, pia máter. Entre as membranas pia máter e aracnoide máter há um espaço chamado de espaço subaracnoide, no qual um adulto tem de 100 a 160 mL de fluido cerebrospinal (CSF, de cerebrospinal fluid) circulando. Uma vez que o CSF apresenta níveis baixos do complemento e de anticorpos circulantes e poucas células fagocíticas, as bactérias podem se multiplicar em seu interior com poucas restrições.
No final do século XIX, experimentos em que corantes eram injetados no corpo resultavam na coloração de todos os órgãos - com a importante exceção do cérebro. Contrariamente, quando o CSF era injetado com corantes, apenas o cérebro era corado. Esse resultado extraordinário foi a primeira evidência de uma importante característica da anatomia: a barreira hematoencefálica. Certos capilares permitem que algumas substâncias passem do sangue para o cérebro, porém restringem outras. Esses capilares são menos permeáveis do que outros dentro do corpo, sendo, portanto, mais seletivos na passagem de materiais.
As drogas não podem atravessar a barreira hematoencefálica a menos que sejam lipossolúveis. (A glicose e muitos aminoácidos não são lipossolúveis, mas podem atravessar a barreira, pois existem sistemas de transporte especiais para eles.) O antibiótico lipossolúvel cloranfenicol entra no cérebro sem grande esforço. A penicilina é apenas levemente lipossolúvel; porém, se for tomada em doses muito altas, uma quantidade suficiente pode atravessar a barreira. As inflamações do cérebro tendem a alterar a barreira hematoencefálica de modo que permitem a passagem de antibióticos que normalmente não a atravessariam se não houvesse infecção. Provavelmente as vias mais comuns de invasão do SNC sejam a corrente sanguínea e o sistema linfático, quando a inflamação altera a permeabilidade da barreira hematoencefálica.
Uma inflamação das meninges é chamada de meningite. Uma inflamação do cérebro em si é chamada de encefalite. Se o cérebro e as meninges são afetados, a inflamação é chamada de meningo-encefalites.
Mielites
PRINICIPAIS AGENTES BACTERIANOS CAUSADORES DE MENINGITE
Neisseria meningitidis (Meningococo)
Trata-se de uma bactéria gram-negativa aeróbica estrita com uma cápsula de polissacarídeo que é importante para sua virulência. É imóvel, não formadora de esporos, oxidase e catalase positivo, com CRESCIMENTO INTRACELULAR FACULTATIVO.
É o agente etiológico da meningite meningocócica.
Ela muitas vezes está presente no nariz e na garganta dos portadores, sem causar os sintomas da doença. Esses portadores, cerca de 10% da população, são um reservatório da infecção.
 Os sintomas da meningite meningocócica são causados principalmente por uma endotoxina, produzida de modo muito rápido e capaz de causar a morte dentro de poucas horas. A característica mais marcante é uma erupção cutânea que não desaparece quando pressionada. Um caso de meningite meningocócica típico inicia com uma infecção de garganta, resultando em bacteremia e, por fim, em meningite.
 Ela geralmente ocorre em crianças com menos de dois anos; a imunidade maternal enfraquece por volta dos seis meses e deixa as crianças suscetíveis. Números significativos dessas crianças apresentam danos residuais, como a surdez.
MECANISMO DE INFECCÇÃO E PATOGÊNESE: Porta de entrada – SRS. Após a inalação as bactérias se aderem ao epitélio da nasofaringe, são fagocitadas e atingem a matriz extracelular. A bactéria tem a capacidade de expressar ou não sua cápsula, e dessa maneira consegue ficar visível ou não ao sistema imune. Ao perder a cápsula, torna-se visível, e é então fagocitada por um fagócito. O fagócito então atua como um cavalo de Tróia levando a bactéria para o sistema circulatório. A bactéria presente no sangue pode então atingir as meninges. O LPS que está associado à superfície da bactéria pode gerar uma resposta imune exacerbada por meio da indução da produção de citocinas, que leva a um aumento da permeabilidade vascular, e dessa forma, um extravasamento de liquido. Isso pode causar edemas, e dependendo do grau da exacerbação, pode levar a um choque hipovolêmico. Além disso, o aumento da permeabilidade vascular é responsável por causar a lesões de pele eritematosas. 
A bactéria crescer tanto dentro, quanto fora da célula.
FATORES DE VIRULÊNCIA
“Infecções causadas por bactérias deixam o LCS com aspecto turvo e esbranquiçado, enquanto que as infecções virais e fúngicas deixam o LCS com aspecto límpido.”
Haemophilus influenzae
É um cocobacilo gram negativo, anaeróbio facultativo, capsulado e não capsulado e que necessita do fator X (hemina) e fator V (NAD) para o seu crescimento.
São residentes ocasionais do trato respiratório superior de indivíduos sadios.
 O H. influenzae B (HiB) é o principal sorotipo capsulado, e principal cauda de doenças graves (vacina efetiva).
Sorotipo HiB é o mais invasivo e responsável por causar MENINGITE.
Fatores de Virulência:
Adesinas (fimbriais e não-fimbriais) responsáveis pela aderência e colonização
 Pili –
Endotoxina - LPS 
 Cápsula (formada por PRP - fosfato se poliribitol - tipo B) - principal das cepas virulentas HiB, responsável por escapar do sistema imune. 
Streptococcus pneumoniae
S. pneumoniae é uma bactéria gram-positiva, com arranjos em cocos (diplococos ou cadeia curta), encapsulada, anaeróbia facultatitva, α-hemolíticas. Esse micróbio também é uma causa comum de otite média, meningite e sepse. Os pares de células são circundados por uma cápsula densa que torna o patógeno resistente à fagocitose.
É encontrado na orofaringe de indivíduos sadios. Responsável por invadir as meninges de crianças menores de 2 anos de idade, idosos e pacientes debilitados.
O quadro clínico da meningite pneumocócica em geral, é pior do que com N. meningitidis e H. influenzae. 
Fatores de virulência:
Fatores de superfície de adesão – adesinas proteicas de superfície – permitem a colonização inicial da orofaringe – adesinas interagem com células epiteliais
Protease IgA secretora sIgA – impede que a bactéria seja eliminada pelo envolvimento com muco. A IgA secretora prende o patógeno à mucina, se ligando na bactéria no sítio de ligação do antígeno e na região Fc mucina. A protease bacteriana impede essa associação. 
Pneumolisina – é uma citotoxina, liga-se ao colesterol na membrana das células hospedeiras, produzindo poros. Essa atividade pode destruir as células epiteliais ciliadas e as fagocíticas. Essa citotoxina também degrada a hemoglobina e ativa a via clássica do complemento, resultando na produção de C3a e C5a. Por sua vez citocinas como IL-1 e TNF-α são produzidas por leucócitos ativados.
Cápsula – evasão de fagocitose 
Fosfocolina – presente na parede celular da bactéria pode se ligar aos receptores para ativação do fator plaquetário, que são expressos nas células endoteliais, leucócitos, plaquetas, células teciduais diversas como pulmonares e meningeais. Devido a essa interação, as bactérias podem penetrar nas células, onde estão protegidas da opsonização e da fagocitose, e passar para áreas isoladas como o sangue e o sistema nervoso. Essa atividade facilita a disseminação da doença.
Produção de Peróxido de Hidrogênio – pode levar ao dano tecidualcausada pelos reativos intermediários de O2.
Acido Teicóico – fragmentos de PG (são eliminados quando a bactéria se rompe, se depositam na superfície da célula e ativam a via alternativa do sistema complemento) – causam dano tecidual.
Mycobacterium tuberculosis
Pode causar meningite por infecção miliar. Após período de dormência pode se deslocar par o SNC.
Sua cobertura extremamente rica em lipídeos é o principal fator de virulência da bactéria. A doença é causada principalmente pela resposta imune do hospedeiro. A bactéria é capaz de crescer no meio intracelular de macrófagos alveolares inativados. Ela impede a formação do fagolisossomo. Quando fagocitada consegue fazer evasão da destruição de ROS metabolizando os reativos de O2 por meio dos superóxidos.
MEANISMO DE INFECÇÃO E DISSEMINAÇÃO:
PULMÃO- LESÃO PRIMÁRIA LINFONODOS REGIONAIS BACILOS CAEM NO SISTEMA LINFÁTICO ATINGEM O DUCTO TORÁCICO CAEM NA CORRENTE SANGUÍNEA ATINGEM O CÉREBRO BACILOS PODEM CAUSAR MENINGITE OU ENCEFALITE NAS MENINGES FORMAM TUBÉRCULOS SUPERFICIAIS NECRÓTICOS (CASEANTES) TUBÉRCULOS SE ROMPEM E PENETRAM NO ESPAÇO SUBARACNÓIDEO
OUTRAS DOENÇAS BACTERIANAS
TÉTANO - Clostridium tetani
O agente causador do tétano, o Clostridium tetani, é um bacilo gram-positivo, anaeróbico obrigatório, imóvel e formador de endosporos. 
Ele é muito comum em solo contaminado com fezes de animais.
Os sintomas do tétano são causados por uma neurotoxina extremamente potente, a tetanospasmina, que é liberada após a morte e a lise das bactérias em crescimento. Ela penetra o SNC via nervos periféricos ou sangue. As bactérias em si não se disseminam a partir do local de infecção, e não há inflamação.
Em um trabalho normal do músculo, um impulso nervoso inicia a contração muscular. Ao mesmo tempo, o músculo oposto recebe um sinal para relaxar, de modo que não se oponha à contração. A neurotoxina tetânica bloqueia a via de relaxamento para que ambos os conjuntos de contração se contraiam, resultando nos espasmos musculares característicos. Ela bloqueia a liberação de glicina dos neurônios inibitórios, causando com isso, espasmos musculares incontroláveis. 
 Os músculos da mandíbula são afetados no início da doença, impedindo a abertura da boca, uma condição conhecida como trismo. Nos casos extremos, os espasmos dos músculos das costas fazem com que a cabeça e os calcanhares se inclinem para trás, uma condição chamada de opistótono. Progressivamente, outros músculos esqueléticos tornam-se afetados, incluindo aqueles envolvidos na deglutição. A morte resulta de espasmos dos músculos respiratórios.
Como o micróbio é um anaeróbico obrigatório, a ferida pela qual ele entra no organismo deve oferecer condições para o crescimento anaeróbico – por exemplo, ferimentos profundos limpos inadequadamente, como aqueles causados por pregos enferrujados (e, portanto, supostamente contaminados com sujeira). Os usuários de drogas injetáveis são de alto risco; higienização durante a injeção não é uma prioridade, e as drogas muitas vezes estão contaminadas. Entretanto, muitos casos de tétano são provenientes de ferimentos insignificantes, como sentar sobre uma tachinha, que são considerados muito pequenos para chamar a atenção de um médico.
Tipos de Tétano – determinados pela quantidade de toxina liberada
Generalizado
Localizado
Neonatal - infecção do cordão umbilical
Fatores de virulência:
Endosporos - permite a sobrevivência no ambiente
Toxina – tetanolisina (hemolisina sensível ao oxigênio, é uma citotoxina que lisa a célula) e tetanopasmina (é uma toxina termolábel do tipo AB – responsável por impedir a liberação de glicina dos neurônios).
BOTULISMO – Clostridium botulinum
O botulismo, uma forma de intoxicação alimentar, é causado pelo Clostridium botulinum, um bacilo gram-positivo, anaeróbico obrigatório e formador de endosporos, encontrado no solo e em muitos sedimentos aquáticos. 
A ingestão de endosporos geralmente não causa problemas, como será explicado a seguir. Entretanto, em ambientes anaeróbicos, como os enlatados, o micro-organismo produz uma exotoxina, que é altamente específica para a terminação sináptica do nervo, onde ela bloqueia a liberação da acetilcolina, um químico necessário para a transmissão dos impulsos nervosos através das sinapses. A toxina degrada as proteínas SNARES responsáveis pela fusão das vesículas nos neurônios. Sem a fusão das vesículas com ACh, não há liberação de ACh na junção neuromuscular, causando paralisia e ausência de tônus muscular.
Pessoas que são acometidas pelo botulismo sofrem uma paralisia flácida progressiva por 1 a 10 dias e podem morrer de falha cardíaca e respiratória. Náusea, porém sem febre, pode anteceder os sintomas neurológicos. Os sintomas neurológicos iniciais variam, mas quase todos os pacientes apresentam visão borrada ou dupla. Outros sintomas incluem dificuldade de engolir e fraqueza generalizada. O tempo de incubação varia, mas os sintomas tipicamente aparecem dentro de um ou dois dias. Como com o tétano, a recuperação da doença não confere imunidade, pois a toxina muitas vezes não está presente em quantidades altas o bastante para ser efetivamente imunogênica.
Fatores de Virulência:
Endosporos – resistência 
7 toxinas botulínicas – (A-G) sendo a A e B mais associadas a doença.
Toxina botulínica – é uma prótoxina (AB) que forma complexos com proteínas atóxicas que protegem a neurotoxina durante a passagem pelo TGI
Formas clínicas de botulismo
Clássico ou alimentar
Infantil – ingestão de esdosporos no mel
De feridas
Por inalação
ENCEFALITES VIRAIS
Causam encefalites ou meningo-encefalite. 
As encefalites virais são derivadas da viremia causada pela dispersão do sítio de infecção primário, no qual a replicação viral necessita de invasão de novas células e tecidos. Assim como as encefalites bacterianas, os vírus vão replicar inicialmente no local primário de replicação e, a partir dai atingir outros tecidos. Portanto, é raro ter o comprometimento do SNC primariamente devido à presença das barreiras. As encefalites, por meio de vasos sanguíneos podem chegar direto ao córtex via transcitose ou por um macrófago; por meio de nervos periféricos, os vírus podem ascender e atingir as meninges.
O SI irá secretar citocinas que vão estimular a produção de anticorpos contra o vírus para resolver a infecção. Caso sejam infectadas células do SNC, a célula neural infectada será destruída, Caso haja falha do SI em combater a infecção viral pode ocorrer encefalites ou menigo-encefalites.
Os principais patógenos responsáveis por causar encefalites são:
Poliovírus (poliomelite)
HIV
Rabdovírus
Os principais patógenos que causam meningo-encefalites são:
Paramixovírus (caxumba e sarampo)
HSB
Togavírus (rubéola)
RAIVA
A raiva (a palavra é derivada do latim para raiva ou loucura) é uma doença que quase sempre resulta em encefalite fatal. O agente causador é o vírus da raiva, um lyssavírus que apresenta uma forma característica em bala de revólver. 
Os lyssavirus são vírus de RNA de fita simples (classe V, RNAfs-, envelopado) sem capacidade de leitura de prova (proofreading), e as cepas mutantes se desenvolvem rapidamente. Em todo o mundo, os seres humanos muitas vezes são Infectados com o vírus da raiva a partir da mordida de um animal infectado (transmissão via saliva humana e animal) – em particular os cães. O vírus prolifera no SNP e se move, fatalmente, em direção ao SNC.
Esse vírus tem feito uma adaptação única e pode se replicar nas células epidérmicas e então as invadir para entrar em um nervo periférico. Portanto, uma dose letal do vírus pode ser administrada através do contato com a pele intacta. Pelo fato de as mortes por raiva serem frequentemente diagnosticadas de modo inadequado, vários casos de raiva foram rastreados em tecidos transplantados do corpo, em especial as córneas.
A raiva difere de outras doenças porque seu período de incubação geralmente é longo o bastante para permitir que a imunidade se desenvolva a partir da vacinação pós-exposição.A resposta imune é ineficaz, pois os vírus são introduzidos em números muito baixos nos ferimentos, de modo a provocá-la; também, os vírus não trafegam na corrente sanguínea ou no sistema linfático, onde o sistema imune poderia responder melhor.
Inicialmente, o vírus se multiplica no músculo esquelético e no tecido conjuntivo, onde permanece alojado por períodos que se estendem de dias a meses. Então ele entra e trafega, a uma taxa de 15 a 100 mm por dia, nos nervos periféricos até o SNC, onde causa a encefalite. 
Em alguns casos extremos, períodos de incubação de até seis anos foram registrados, mas a média é de 30 a 50 dias. Mordidas em regiões ricas em fibras nervosas, como as mãos e a face, são muito perigosas, e o período de incubação resultante tende a ser curto.
Uma vez que o vírus entra nos nervos periféricos, ele não está acessível ao sistema imune até que as células do SNC comecem a ser destruídas, o que dispara uma resposta imune ineficaz e atrasada.
Os sintomas iniciais são leves e variados, assemelhando-se aos de várias infecções comuns. Quando o SNC é envolvido, o paciente tende a alternar entre períodos de agitação e de tranquilidade. Nesse momento, um sintoma frequente é o espasmo dos músculos da boca e da faringe, que ocorre quando o paciente é exposto a correntes de ar ou engole líquidos. Na realidade, até mesmo o simples ato de ver ou pensar em água pode disparar os espasmos – daí o nome comum hidrofobia (medo de água). Os estágios finais da doença resultam de dano extenso às células nervosas do cérebro e da medula espinal.
Animais com raiva furiosa estão inicialmente agitados, ficam altamente excitáveis e tentam morder qualquer coisa ao alcance. O comportamento de morder é essencial para manter o vírus na população animal.
 Os seres humanos também exibem sintomas similares aos da raiva, até mesmo mordendo outras pessoas. Quando a paralisia se estabelece, o fluxo da saliva aumenta à medida que a deglutição se torna difícil, o controle nervoso é progressivamente perdido. A doença é quase sempre fatal dentro de poucos dias.
Alguns animais sofrem de raiva paralítica, na qual há apenas excitabilidade mínima. Essa forma é muito comum nos gatos. O animal permanece relativamente tranquilo e até mesmo alheio a seu ambiente, mas pode atacar irritadamente se acariciado.
 Uma manifestação similar de raiva ocorre em seres humanos e é muitas vezes diagnosticada erroneamente como síndrome de Guillain--Barré, uma forma de paralisia que costuma ser transitória, mas algumas vezes pode ser fatal, ou outras condições neurológicas. Existe alguma especulação de que as duas formas da doença podem ser causadas por formas levemente diferentes do vírus.
A raiva em geral é diagnosticada em laboratório pela detecção do antígeno viral usando o teste de anticorpo fluorescente direto (DFA, de direct fluorescent-antibody), quase 100% sensível e altamente específico. Esse teste pode ser feito em amostras de saliva ou biópsias de certos tecidos externos; amostras pós-morte geralmente são obtidas do cérebro. Para as regiões menos desenvolvidas do mundo, o CDC desenvolveu recentemente um teste imuno-histoquímico rápido (RIT, de rapid immunohistochemical test). Ele requer apenas o uso de um microscópio óptico comum e tem sensibilidade e especificidade equivalentes ao teste DFA padrão.
Fase de incubação: varia de 6 dias a um ano – baixo titulo de vírus no músculo.
Fase prôdomo: 2 a 10 dias – febre, letargia, dor no local da mordida e distúrbios no TGI – baixo titulo de vírus no SNC e nervos periféricos.
Fase neurológica: 1 a 10 dias – hidrofobia (desencadeada pela dor associada às tentativas de o paciente ingerir água); espasmos faríngeos, hiperatividade, ansiedade, convulções, paralisia – muita replicação viral – forma disseminada do vírus.
Fase comatosa: 1 a 14 dias – hipoventilação e hipotensão.
Óbito
POLIOMELITE
Poliovírus é um vírus de classe IV, RNAfs+, não envelopado cuja transmissão é oral-oral e oral-fecal. É um vírus citolítico, 
A poliomielite (pólio) é mais conhecida como uma causa de paralisia. Entretanto, a forma paralítica da poliomielite provavelmente afete menos de 1% dos infectados com o poliovírus. A grande maioria dos Casos é assintomática ou exibe sintomas brandos, como cefaleia, dor de garganta, febre e náusea.
Os poliovírus podem permanecer infecciosos por períodos relativamente longos na água e nos alimentos. O principal modo de transmissão é a ingestão de água contaminada com fezes contendo o vírus.
A infecção inicia quando o vírus é ingerido, as principais áreas de multiplicação são a garganta e o intestino delgado. Isso é responsável pela dor de garganta e a náusea no início da doença. Em seguida, o vírus invade as tonsilas e os linfonodos do pescoço e do íleo (a porção terminal do intestino delgado). 
Dos linfonodos, o vírus entra no sangue, resultando em viremia. Em grande parte dos casos, a viremia é apenas transiente, a infecção não progride fora do sistema linfático, e a doença clínica não ocorre. 
Entretanto, se a viremia for persistente, o vírus penetra as paredes dos capilares e entra no SNC. Uma vez no SNC, o vírus apresenta uma alta afinidade pelas células nervosas, particularmente os neurônios motores na parte superior da medula espinal. Ele não infecta os nervos periféricos ou os músculos. 
Quando o vírus se multiplica dentro do citoplasma dos neurônios motores, as células morrem, e a paralisia ocorre. Morte pode ocorrer da falha respiratória.
A pólio geralmente é diagnosticada pelo isolamento do vírus das fezes e das secreções da garganta.
MECANISMO DE INVASÃO PELO SNC:
INVASÃO DO GALT ATINGE A VIA LINFÁTICA VIREMIA SNC PODE CAUSAR MENINGITE OU ENCEFALITE ENCEFALITE CAUSA A OARALISIA PELA MORTE DE NEURÔNIOS MOTORES.
DOENÇAS FÚNGICAS DO SNC
CRIPTOCOCOSE
Agente etiológico: Cryptococcus neoformans
 Cryptococus gattii
Transmissão: Via inalatória de células dessecadas de leveduras. Apresentam tropismo para SNC onde causam meningoencefalite, podem infectar outros órgãos como pele, olhos, próstata.
Fatores de virulência:
CÁPSULA DE POLISSACARÍDEOS - protege do meio externo, proteção contra fagocitose e quimiotaxia por leucócitos. Quanto mais espessa a capsula mais virulento o fungo.
UREASE – enzima que inativa fatores de complemento e enzimas lisossomais. 
FENOLOXIDASE – ação em substratos fenólicos produzindo melanina que protege o fungo conta ROS.