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Controle do Crescimento Microbiano Controle da população microbiana → destruir, inibir ou remover os microrganismos → agentes físicos e agentes químicos → microrganismos em números aceitáveis ou ausência deles Processos de controle microbiano Esterilização: destruição de todas as formas de vida microbiana Esterilização comercial: destruição dos endosporos de Clostridium botulinum Desinfecção: Mata tudo menos endosporos, reduz contaminação na superfície de objetos inanimados Antissepsia e degerminação: dirigido aos tecidos vivos, geralmente remoção mecânica Sanitizantes: Redução das contagens de microrganismos a níveis considerados seguros Efeitos sobre os microrganismos: curva de crescimento Fatores que influenciam na efetividade dos tratamentos antimicrobiano Número de micróbios Influências ambientais Tempo de exposição Caracterísicas microbianas Agentes físicos Calor Ponto de Morte Térmica (PMT): menor temperatura que todos os microrganismos em uma determinada suspensão líquida serão mortos em 10 minutos; Tempo de Morte Térmica (TMT): período de tempo mínimo em que todas as bactérias em uma cultura líquida específica serão mortas em uma dada temperatura; Tempo de Redução Decimal (TRD) ou valor D: tempo, em minutos, em que 90% de uma população bacteriana em uma dada temperatura serão mortas Calor Úmido fervura (100 °C por 15 minutos) autoclave (Vapor d’água sob pressão - 121°C/15 minutos) Pasteurização eliminar microrganismos patogênicos O método indicativo é enzimático pelo teste de atividade de fosfatase Calor seco Mata por efeitos de oxidação Chama direta (incineração) queimados microrganismos até se tornar em cinzas; esterilização; lixo hospitalar, animais de experimentação Esterilização em ar quente Forno de esterilização oxidação de componentes orgânicos; esterilização (170ºC – 2 horas); instrumentos cirúrgicos. Filtração Passagem de um líquido ou gás através de um material semelhante a uma tela, suficientemente pequenos para reter microrganismos. utilizada para realizar a esterilização de materiais sensíveis ao calor, como por exemplo enzimas Frio efeito bacteriostático pode não ser aplicado a organismos psicótrofos importante na conservação de alimentos congelamento torna as bactérias dormentes congelamento lento é mais nocivo as bactérias devido a formação de cristais de gelo Alta pressão A aplicação de alta pressão em suspensões líquidas causa a sua transferência instantânea e uniforme para as amostras causando modificações nas estruturas proteicas e de carboidratos inativando as células bacterianas Dessecação Efeito bacteriostático liofilização Pressão osmótica Utilização de altas concentrações de sal ou açúcar para conservação de alimentos; Mesmo princípio da dessecação, pois retira umidade das células impedindo seu crescimento Radiação Ionizante (raio X e g) Destroem o DNA Causa a ionização da água formando radicais hidroxilas altamente reativos que causam mutações no DNA ou outras macromoléculas Alto poder de penetração esterilizante Aparelhagem cara e utilizada somente em materiais sensíveis ao calor geralmente materiais já embalados Produtos farmacêuticos e suprimentos médicos e odontológicos Não-ionizantes (UV) Alteram DNA através da formação de dímeros Causa mutações no DNA pela formação de ligações entre bases pirimidinas adjacentes produção de peróxido de hidrogênio pouco penetrante – exposição direta Microbiostático ou microbicida Controle de ambientes fechados Agentes químicos Características de um agente químico ideal alta eficácia microbicida (efeito rápido, amplo espectro e ação prolongada); estabilidade química; inodoro; incolor; capacidade de penetração na matéria orgânica; ausência de ação corrosiva; não ser irritante; não interferir no processo de cicatrização; não ser absorvido pela pele Amplo espectro de ação em baixas concentrações Toxicidade para microrganismos em temperatura ambiente ou corporal Ausência de poderes corrosivos e tintoriais Solubilidade; ação residual; baixo custo Estável ao armazenamento Alvo Dos Agentes Químicos Parede Celular e membrana Alvo: Proteínas/ Camada fosfolipidica/ Lipopolissacarídeos/ peptidioglicano Ação: Afeta a permeabilidade; Síntese, rompimento, favorecimento da lise celular Causa: Afeta o crescimento celular e pode levar à morte. Exemplo: Surfactantes Proteínas Alvo: Proteínas em Geral Ação: Romper pontes de hidrogênio, Cross-linking, alquilação, reduzir ou oxidar pontes dissulfetos… Causa: Desnaturação de proteínas e/ou inativação Ex.: Enzimas inativas DNA ou RNA Alvo: DNA e/ou RNA Ação: Ligar covalentemente, degradar. Causa: Ligar no ribossomo e parar a tradução; Ligar no DNA e inibir a replicação e Transcrição; Degradar o DNA e/ou RNA Métodos químicos de controle microbiano São utilizados tanto para controlar o crescimento de microrganismos em ambos os tecidos vivos ou objetos inanimados Poucas substâncias tem ação esterilizante e apenas reduzem o número de microrganismos A atividade de uma substância pode ser testada pelos métodos de uso-diluição ou de disco-difusão Tipos de desinfetantes álcoois; compostos fenólicos; aldeídos e derivados; halogênios e derivados; biguanidas; agentes de superfície (detergentes); conservantes químicos; quimio-esterilizantes gasosos; oxidantes (peroxigênios); metais pesados Um bom desinfetante Não provocar danos ao homem e animais Econômico Fácil aplicação Tolerado por materiais Estabilidade em sua composição química Perda mínima de potência por ação do ambiente Ação rápida e irreversível Espectro de ação amplo Antibióticos – mecanismo de ação Definições Importantes Antibiótico: antimicrobiano de origem microbiana; Antimicrobiano: qualquer substância com atividade suficientemente antimicrobiana que pode ser usado no tratamento de infecções Bactericida: um antimicrobiano que é letal para bactérias; Bacteriostático: um antimicrobiano que inibe o crescimento mas não mata bactérias; Quimioterapia: um termo geral que engloba antibióticos, antimicrobianos e outros fármacos para o tratamento de câncer; MIC: concentração mínima (μg/mL) capaz de inibir o crescimento de microrganismos; Espectro de atividade Antibióticos podem variar com respeito a faixa de microrganismos que eles matam ou inibem Alguns matam somente uma faixa limitada: espectro restrito de atividade Outros matam uma larga faixa de microrganismos: amplo espectro de atividade Efeitos Adversos Reações alérgicas: desenvolvimento de hipersensibilidade Efeitos tóxicos Supressão da flora normal: permite que outros patógenos possam crescer em altos números Mecanismos de ação de drogas antibacterianas Inibição da síntese da parede celular Inibição da síntese proteica Inibição da síntese de ácidos nucleicos Destruição da membrana plasmática Inibição da síntese de metabólitos essenciais Quimioterapia antibiótica Superinfecção – presença de um microrganismo resistente diferente daquele a que a terapia foi originalmente aplicada É necessário verificar se a terapia é realmente necessária Escolha do antibiótico apropriado espectro de ação resistência bacteriana farmocinética geral efeitos adversos e interações medicamentosas testes clínicos com evidência de eficácia sinergismo com outros antibióticos custo Antibióticos que inibem a síntese da parede bacteriana beta-Lactâmicos Inibição da síntese do peptideoglicano inibem a atividade da D-alanil-D-alanina transpeptidase por acilação, formando um éster estável com o anel lactâmico aberto ligado ao grupo hidroxil do sítio ativo da enzima (chamada de Proteína ligadora de penicilina – PBP) Penicilina natural - Penicilina G Penicilina semi-sintética - Ampicilina Aminopenicilinas - amplo espectro - amoxicilina Inibidores de Beta-lactamases - clavulanato Antibióticos glicopeptídicos Ativos contra bactérias Gram-positivas ligam especificamente ao precursor da parede celular, o UDP-N-Acetilmuramil pentapeptídeo Eles formam complexos covalentes com peptídeos naturais e sintéticos que terminam em Acil-D-alanil-D-alanina Antibióticos que inibem a síntese proteica Tetraciclinas Alvo: Ribossomo bacteriano previnem a ocupância do sítio A pelo aminoacil-tRNA Além disso, causa a baixa de GTP devido a disparar a hidrólise de GTP porque permite a apresentação do aminoacil-tRNA pelo EF-Tu Aminoglicosídeos são agentes de amplo espectro para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram negativas e Gram positivas altamente solúveis, mas são pobremente absorvidos oralmente causam erro de leitura do código genético levando a formação de proteínas erradas Eles interagem com o rRNA16S Ocorre uma mudança conformacional no rRNA ou o bloqueio da translocação do tRNA do sitio A para o Sitio P depois da transferência do peptidil mantendo o ribossomo em uma conformação inativa Macrolídeos geralmente são lipofílicos inibem a síntese proteica através da interação com a subunidade 50S do ribossomo bacteriano ligam-se ao sítio P ribossomal e bloqueiam a elongação do peptídeo no túnel Cloranfenicol amplo espectro de atividade contra bactérias gram positivas e negativas aeróbicas e anaeróbicas Altamente tóxico Oxazolidinonas oxazolidinonas são inibidores da síntese proteica Linezolida bloqueia o primeiro passo da síntese proteica, a inicição, diferentemente dos outros antibióticos inibidores da síntese proteica Linezolida liga na porção subunidade 50S do ribossomo e inibe a atividade da peptidil transferase Antibióticos que inibem a replicação do DNA Quinolonas antimicrobianos de amplo espectro atuam sob a DNA girase e impedem a duplicação do DNA Inibidores metabólicos Sulfonamidase trimetoprina Sulfas bloqueiam a síntese de DNA/RNA e assim, a síntese proteica. Inibem a enzima dihidropteroato sintase Trimetoprina inibem a enzima dihidrofolato redutase Resistência Bacteriana Resistência Capacidade adquirida de resistir aos efeitos de um agente quimioterápico, normalmente que um organismo é sensível. Como eles adquiriram: Desenvolver mecanismos para se proteger do próprio antibiótico que ele sintetizou Adquirir por transferência horizontal de outro organismo Mecanismos de Resistência Naturalmente resistentes Organismos desprovidos da estrutura inibida pelo antibiótico Micoplasmas (desprovidos de parede celular) – resistente a penicilina Antibiótico é Impermeável Diminuição da expressão de OmpF (proteína de transporte passivo localizada na membrana externa) leva a resistência a quinolonas, tetraciclinas, clorafenicol, β-lactâmicos Modifica o Antibiótico para uma forma Inativa Vários estafilococos contêm beta-lactamases, enzima que cliva o anel b-lactâmico da maioria das penicilinas Resistência Mediada por Enzimas Inativadoras Modificar o alvo do antibiótico Metilação de adenina do rRNA 23S da subunidade 50S do ribossomo bacteriano Reprogramação da síntese da parede celular em S. aureus e S. pneumoniae O organismo pode desenvolver uma via com resistência bioquímica Resistência a sulfas (inibe a síntese de ácido fólico em bactérias) Modificam seu metabolismo, conseguem captar o ácido fólico do meio externo Mutação causa diminuição na afinidade pelo inibidor e pelo co-fator mas mesmo assim mantém a enzima ativa O organismo pode bombear o antimicrobiano para fora da célula Bombas de efluxo são proteínas transmembrânicas que podem atuar no exporte de antimicrobianos contra um gradiente de concentração; relatado para antibióticos beta-lactâmicos, macrolídeos, fluoroquinolonas e tetraciclinas as bombas podem ser de específica, de estreita ou de ampla abrangência Pseudomonas aeruginosa é intrinsicamente insensível a antibióticos Aquisição por genes em plasmídeos ou transposons Aumento da síntese destas bombas de efluxo Sistemas de múltiplos componentes de membrana; Transporte de substratos para fora da célula; Transporte ativo; Alteração na expressão do alvo do antimicrobiano Origem da Resistência a Antibióticos resistência cromossomal resistência plasmideal Mecanismos de transmissão transmissão vertical transmissão horizontal Mecanismo de Resistência Mediados pelo Plasmídeo R Os genes de resistência estão frequentemente em plasmídeos R e não no cromossomo Maioria das cepas resistentes isoladas de pacientes apresentam o plasmídeo R Geralmente carregam genes que modificam ou inativam o fármaco Combinação de um plasmídeo F com elementos transponíveis Alguns Fatores que Favorecem a Disseminação dos Plasmídeos R Uso extensivo de antibiótico: Medicina Veterinária Agricultura Uso inadequado é o principal problema Uso excessivo Prática Clínica Métodos para reduzir o problema de resistência Todos os microrganismos patogênicos desenvolverão resistência a Algum Antibiótico A maioria dos patógenos são resistentes a sulfas e a penicilina Uso de doses altas e em um período adequado para não favorecer o surgimento de cepas mutantes resistentes Uso combinado de dois antibióticos não relacionados Antibiótico combinado – antibiótico combinado com um inibidor da enzima que causa a resistência. Ex.: Ampicilina + inibidor da beta-lactamase Alguns estudos sugerem que a resistência a um determinado antibiótico pode ser perdida (sensibilidade é revertida após alguns anos) – poderia interromper e depois de alguns anos usar novamente o mesmo antibiótico Desenvolver novos fármacos
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