Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia

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Marcelo A. Cabral 
 
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26) Fármacos utilizados nos distúrbios da hemostasia 
A hemostasia é definida como interrupção da perda de 
sangue de vasos lesados, é essencial à vida. Os distúrbios da 
hemostasia são a hipercoagulabilidade e a hemorragia. 
Estados de hipercoagulabilidade: didaticamente, 
podemos classificar os fatores envolvidos na 
hipercoagulabilidade em dois grupos principais: condições 
que aumentam a função plaquetária e condições que causam 
aceleração na atividade do sistema de coagulação. 
a) condições que aumentam a função plaquetária: 
- distúrbios do fluxo sanguíneo (aterosclerose, diabetes, 
tabagismo, dislipidemia e trombocitose); 
- lesão endotelial; 
- aumento da sensibilidade das plaquetas aos fatores 
que causam adesão e agregação; 
b) condições que causam aceleração na atividade do 
sistema de coagulação: 
- gravidez e puerpério; 
- anticoncepcionais orais; 
- estado pós-cirúrgico; 
- imobilidade; 
- ICC; 
- doenças malignas; e 
- diminuição da síntese dos fatores anticoagulantes. 
Distúrbios hemorrágicos: 
Os distúrbios hemorrágicos são causados por defeitos 
associados às plaquetas, aos fatores da coagulação e à 
integridade vascular. 
Os distúrbios na formação do tampão plaquetário 
consistem na redução do número de plaquetas devido à sua 
produção inadequada (disfunção medular), na destruição 
excessiva das plaquetas (tombocitopenia), nas anormalidades 
da função plaquetária (trombocitopatia) ou nos defeitos do 
fator de von Willhebrand. 
O comprometimento na etapa da coagulação é causado 
por deficiência de um ou mais fatores da coagulação, 
principalmente, pela falta de vitamina K, hepatopatia, 
distúrbios hereditários (hemofilia A, hemofilia B e doença de 
von Willhebrand). A deficiência do fator VII-FvW denomina-
se hemofilia A e a deficiência do fator IX, hemofilia B. 
Os distúrbios da integridade dos vasos sanguíneos 
resultam de fraqueza estrutural dos vasos ou lesão vascular 
devido á inflamação e mecanismos imunes. 
Os principais fenômenos envolvidos na hemostasia 
são: 
- adesão e ativação das plaquetas; e 
- coagulação sanguínea (formação de fibrina). 
 O processo de coagulação sanguínea exige a presença 
de plaquetas produzidas na medula óssea, do fator de von 
Willhebrand produzido pelo endotélio, e dos fatores de 
coagulação sintetizados no fígado a partir da vitamina K. 
Já a trombose é uma condição patológica decorrente da 
ativação inapropriada dos mecanismos homeostáticos. A 
trombose venosa geralmente está associada com estase do 
sangue. O trombo venoso possui um pequeno componente 
plaquetário e um grande componente de fibrina. A trombose 
arterial está associada com aterosclerose, é composto do 
denominado trombo branco, que consiste principalmente em 
plaquetas e leucócitos no interior de uma rede de fibrina. 
O trombo pode desprender-se, seguir seu trajeto como 
êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto. 
 As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três 
maneiras distintas: 
1) ao modificar a coagulação sanguínea (formação de 
fibrina) – anticoagulantes tais como heparina, 
warfarina e dicumarol; 
2) ao modificar a função das plaquetas – antiplaquetários 
tais como AAS, dipiridamol, sulfimpirazona e 
ticlopidina; e 
3) ao afetar a remoção da fibrina (fibrinólise) – ateplase, 
anistreplase e estreptoquinase. 
 
 
A coagulação sanguínea refere-se à transformação do 
sangue líquido em gel sólido ou coágulo. O principal evento 
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 consiste na conversão do fibrinogênio solúvel em filamentos 
insolúveis de fibrina, a última etapa de uma complexa cascata 
enzimática. A iniciação do processo de coagulação depende 
da exposição do sangue a componentes que, normalmente, 
não estão presentes no interior dos vasos, em decorrência de 
lesões estruturais (injúria vascular) ou alterações bioquímicas 
(como liberação de citocinas). O fator tecidual é o principal 
ativador da coagulação sanguínea. 
Etapas da hemostasia: 
a) espasmo vascular, de caráter efêmero (dura em 
cerca menos de um minuto), devido à contração do músculo 
liso da parede do vaso lesionado; 
b) formação do tampão plaquetário, que envolve a 
adesão plaquetária, que é a ligação das plaquetas à camada 
subendotelial do vaso, ocorre quando o receptor plaquetário se 
liga ao fator de von Willhebrand, produzido pelas células 
endoteliais, no local da lesão; e também a agregação 
plaquetária, que consiste na ligação de outras plaquetas que se 
tornam viscosas devido a ação do ADP e TXA2 liberados 
pelos grânulos das plaquetas iniciais. 
c) formação do coágulo de fibrina insolúvel, que 
ocorre quando a via de coagulação é ativada na superfície da 
plaqueta e o fibrinogênio é convertido em fibrina. A cascata 
de coagulação, que envolve vários fatores de coagulação, é 
necessária para formar uma rede de fibrina que reterá os 
componentes sanguíneos juntos (estabilização do tampão 
hemostático). 
d) retração do coágulo, que consiste na expelição do 
soro do coágulo e união das bordas do vaso lesado. 
e) dissolução do coágulo (fibrinólise), que permite o 
restabelecimento do fluxo sanguíneo e o reparo do tecido 
permanente. Isto se dá principalmente pela ativação do 
plasminogênio (presente no sangue) em plasmina que digere 
as fibras de fibrina do coágulo. A plasmina circulante é 
rapidamente inativada pelo inibidor da alfa2-plasmina, que 
limita a fibrinólise ao coágulo local e impede a sua ocorrência 
em toda a sua extensão. O inibidor do ativador de 
plasminogênio (alfa2-plasmina), quando presente em altas 
concentrações, é associado à ocorrência de trombose venosa 
profunda, coronariopatia e infarto do miocárdio. 
Vias de coagulação 
Existem duas vias principais para a cascata de 
coagulação e conseqüente formação de fibrina. Uma delas 
tradicionalmente denominada “intrínseca” e outra 
“extrínseca”. 
A via extrínseca (in vivo) é desencadeada por um fator 
tecidual (tromboplastina) que ativará o fator VII em fator 
VIIa. Este, por sua vez, ativará os fatores IX e X. A 
coagulação prossegue através da produção adicional de fator 
Xa pelo complexo IXa-VIIIa-cálcio-fosfolipídio. 
O fator Xa, na presença de cálcio, de fosfolipídeo e do 
fator Va, ativa a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa), 
principal enzima da cascata. 
A trombina (fator IIa) cliva o fibrinogênio, produzindo 
fragmentos que sofre polimerização para formar a fibrina. 
Além disso, ativa o fator XIII, uma fibrinoligase, que reforça 
as ligações entre uma fibrina e outra, estabilizando, assim, o 
coágulo. Além de sua ação coagulante, a trombina também 
provoca agregação plaquetária, estimula a proliferação celular 
e modula a contração do músculo liso. Os efeitos da trombina 
sobre as plaquetas e musculatura lisa são desencadeados pela 
sua interação com receptores específicos de trombina, que 
pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína 
G. 
A via via intrínseca (de contato) começa quando o 
fator XII adere a uma superfície de carga negativa, 
convergindo para via in vivo (via extrínseca) no estágio de 
ativação do fator X. Deste ponto em diante, e na presença do 
fator Va, ocorre a ativação do fator II em fator IIa (trombina), 
que por sua vez transforma o fribrinogênio em fibrina. 
Esta cascata enzimática de aceleração deve ser 
controlada por inibidores, visto que, de outro modo, todo o 
sangue do organismo se solidificaria em poucos minutos após 
o início da hemostasia. Um dos inibidores mais importantes é 
a antitrombina III, que neutraliza todas as serina proteases na 
cascata. O endotélio vascular também limita ativamente a 
extensão do trombo. 
O cálcio é essencial para as três etapas, istoé, para as 
ações do fator IXa sobre o fator X; do fator VIIa sobre o fator 
X; e do fator Xa sobre o fator II (protrombina). 
São utilizadas drogas para modificar a cascata quando 
existe um defeito da coagulação ou quando ocorre coagulação 
indesejável. 
Os fatores ausentes podem ser supridos através da 
administração de plasma fresco ou preparações concentradas 
de fator VII ou de fator IX. Os defeitos adquiridos podem 
exigir tratamento com vitamina K. 
1) - Vitamina K 
A vitamina K é essencial para a formação dos fatores 
da coagulação II, VII, IX e X, pois participa como co-fator 
para a carboxilação do ácido y-carboxiglutâmico (GLa). Ela 
existe na natureza sob duas formas: K1 (fitomenadiona) 
originadas nas plantas e, K2 sintetizada por bactérias do trato 
gastintestinal. 
O composto natural pode ser administrado por via oral, 
juntamente com sais biliares que facilitam sua absorção. A 
preparação sintética, o fosfato sódico de manadiol, é 
hidrossolúvel e não necessita de sais biliares, porém leva mais 
tempo para agir do que a fitomenadiona. 
As indicações clínicas da vitamina K incluem o 
tratamento ou prevenção de sangramento devido ao uso de 
agentes anticoagulantes orais; doença hemorrágica do recém-
nascido; e nas deficiências de vitamina K tais como o espru, 
doença celíaca, esteatorréia e ausência de bile. 
 
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2) - Anticoagulantes orais 
A doença trombótica e troboembólica é comum e 
possui graves conseqüências, incluindo infarto do miocárdio, 
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e 
embolia pulmonar. As principais drogas utilizadas para os 
trombos brancos ricos em plaquetas são os agentes 
antiplaquetários (principalmente o ácido acetil-salicílico) e os 
agentes fibrinolíticos (ateplase, estreptoquinase e 
anistreplase), que são considerados adiante. Os principais 
fármacos utilizados na prevenção ou tratamento dos trombos 
vermelhos são: 
- anticoagulantes orais (varfarina e compostos 
relacionados); 
- anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores 
mais novos da trombina). 
 2.1 - Varfarina 
A varfarina é a mais importante droga anticoagulante 
oral. Seu mecanismo de ação baseia-se em impedir a redução da 
viatmina K e consequentemente inibem a y-carboxilação de 
ácido glutâmico (glu) nos fatores da coagulação II, VII, IX e X. 
São necessários vários dias para o aparecimento de 
seus efeitos, devido ao tempo levado para a degradação dos 
fatores carboxilados que já se encontravam no sangue. 
Os anticoagulantes orais atravessam a placenta e não 
devem ser administrados nos primeiros meses de gravidez, uma 
vez que são teratogênicos. 
A terapia é complicada não apenas devido ao fato de 
que o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias 
após a sua administração, mas também em virtude da existência 
de numerosas condições que modificam a sensibilidade à 
varfarina (hepatopatia que diminui a síntese dos fatores de 
coagulação, febre e tireotoxicose que aumentam a degradação 
dos fatores de coagulação), além de interações com outras 
drogas. O tratamento com varfarina é monitorizado através da 
determinação do tempo de protombina, que é expresso com 
Relação Normalizada Internacional (INR). Em geral a dose é 
ajustada para fornecer uma INR de 2 – 4. 
As principais drogas que interagem com a varfarina 
são: 
- agentes que inibem o metabolismo hepático: 
cimetidina, imipramina, cloranfenicol, ciprofloxacina, 
metronidazol, amiodarona e azóis antifúngicos; 
- drogas que inibem a função plaquetária: AINES, aspirina; 
- drogas que deslocam a varfarina de seus sitos de ligação na 
albumina: hidrato de cloral e alguns AINES; 
- drogas que inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas; 
- drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K: 
antibióticos de amplo espectro e algumas sulfonamidas, pois 
deprimem a flora intestinal que normalmente sintetizam a 
vitamina K. 
- as drogas que induzem o metabolismo hepático através da 
enzimas P450 aumentam a degradação da varfarina 
(rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina). Da 
mesma forma, o hipotiroidismo diminui o efeito da varfarina 
devido ao fato da redução na degradação dos fatores de 
coagulação. 
 Os principais efeitos indesejáveis da varfarina são as 
hemorragias (particularmente a intestinal ou cerebral) e a 
teratogenicidade. Os efeitos dos anticoagulantes orais podem ser 
revertidos com administração de fitomenadiona (vitamina K1). 
 3) - Anticoagulantes injetáveis 
 3.1 - Heparina e heparina de baixo peso molecular 
A heparina inibe a coagulação ao ativar a antitrombina 
III, um inibidor natural que inativa o fator Xa e também a 
trombina (fator IIa). A atividade anticoagulante é devida a uma 
seqüência peculiar de pentassacarídios, com alta afinidade para 
a AT III. Por isso, a deficiência de antitrombina III representa 
uma causa muito rara de resistência a heparinoterapia. 
Por outro lado, as heparinas de baixo peso molecular 
aumentam apenas a ação da antitrombina III sobre o fator Xa, 
mas não aumentam a ação da antitrobina III sobre a trombina, 
como o faz a heparina. 
A heparina não é absorvida pelo intestino em virtude 
de sua carga e de suas grandes dimensões; por conseguinte, é 
administrada por via intravenosa ou subcutânea. 
O efeito da heparina é monitorizado pelo tempo de 
tromboplastina parcial ativado (APTT), devendo a dose ser 
ajustada para uma faixa-alvo de 1,5 – 2,5 vezes o valor de 
controle. Já as heparinas de baixo peso molecular (LMWH) não 
necessitam de monitorização quando utilizadas em uma dose 
padrão em relação ao peso corporal do paciente 
O principal efeito indesejável é a hemorragia, que é 
resolvida interrompendo-se o tratamento e, se necessário, 
administrando-se o sulfato de protamina. Este antagonista da 
heparina, que é administrado por via intravenosa, é uma 
proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com 
a heparina. 
No uso clínico dos anticoagulantes orais, a heparina 
(frequentemente na forma de LMWH) é utilizada de forma 
aguda para ação em curto prazo, enquanto a varfarina é utilizada 
para terapia prolongada. 
O uso de heparina não-fracionada durante a realização 
de angioplastia coronariana com ou sem implante de stent é 
mandatório. 
3.3 - Hirudina 
A hirudina é um inibidor específico e irreversível da 
trombina obtido da sanguessuga, que atualmente é disponível 
numa forma recombinante, como lepirudina. 
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Sua ação não depende da antitrombina, o que significa 
que ela pode alcançar e inativar a trombina ligada à fibrina nos 
trombos. A lepirudina exerce pouco efeito sobre as plaquetas ou 
sobre o tempo de sangramento. Deve ser monitorizada através 
do TTPa. 
4) - Fármacos antiplaquetários (aspirina, clopidogrel, 
ticlopidina, abciximab) 
O endotélio vascular sadio impede a adesão das 
plaquetas. As plaquetas aderem a áreas enfermas ou lesadas ou 
tornam-se ativadas, constituindo o foco de localização para a 
formação de fibrina. 
Quando ativadas, as plaquetas sofrem uma complexa 
seqüência de reações essenciais para a hemostasia e importantes 
para cicatrização de vasos sanguíneos lesados (além de 
desempenharem atividade na inflamação), tais como adesão 
através do fator de von Willebrand; alteração em sua forma que 
passa a apresentar pseudópodes; secreção do conteúdo de 
grânulos; biossíntese de mediadores lábeis; agregação das 
plaquetas entre si através das pontes de fibrinogênio; e 
exposição de fosfolipídeos ácidos promovendo a formação de 
trombina. 
Devido à atividade essencial das plaquetas na doença 
tromboembólica, as drogas antiplaquetárias possuem imenso 
valor terapêutico potencial. 
4.1 - Ácido acetilsalcílico(Aspirina) 
A aspirina altera o equilíbrio entre o TXA2, que 
promove agregação, e a prostaciclina (PGI2), que a inibe. A 
aspirina inativa a ciclooxigenase (age, sobretudo sobre a COX-
1) através da acetilação irreversível de um radical de serina em 
seu sítio ativo. Isso reduz tanto a síntese de TXA2 nas plaquetas 
quanto a síntese de prostaciclinas no endotélio. Entretanto, as 
células endoteliais vasculares são capazes de sintetizar nova 
enzima, ao passo que as plaquetas são incapazes de fazê-lo. 
Após a administração de aspirina, a síntese de TXA2 só se 
recupera após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7 – 
10 dias. Portanto, a aspirina reduz a síntese do tromboxano A2 
nas plaquetas, que é o responsável pela agregação plaquetária. 
A administração intermitente de baixas doses de 
aspirina diminui a síntese de tromboxano A2 sem reduzir 
drasticamente a síntese de prostaciclina. 
A eficácia da aspirina é limitada pela existência de vias 
alternativas de ativação das plaquetas, idependentes do TXA2. 
4.2 - Clopidogrel e ticlopidina 
O clopidogrel e a ticlopidina reduzem a agreção 
plaquetária ao inibir a via do ADP das plaquetas. Essas drogas 
derivam da tienopiridina, que exercem seus efeitos 
antiplaquetários ao bloquear irreversivelmente o receptor de 
ADP nas plaquetas. Hoje em dia, o uso do clopidogrel ou da 
triclopidina na prevenção da trombose é considerado prática 
padrão em pacientes submetidos à colocação de uma 
endoprótese coronária. A principal vantagem do clopidogrel em 
relação à ticlopidina é sua maior tolerabilidade gastrintestinal e 
menor risco de neutropenia. 
4.3 - Abciximab 
O abciximab é um anticorpo monoclonal humanizado 
dirigido contra o complexo IIb/IIIa, ou seja, é um antagonista 
dos receptores IIb/IIIa. Este complexo de glicoproteína atua 
como receptor, principalmente para o fibrinogênio e a 
fibronectina, mas também para a fibronectina e o fator de von 
Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via 
final comum” da agregação plaquetária. Os indivíduos que 
carecem desse receptor são portadores de um distúrbio 
hemorrágico denominado trombastenia de Glanzmann. A 
principal indicação dos antagonistas dos receptores IIb/IIa é no 
tratamento adjuvante de pacientes submetidos a angioplastia 
coronariana. 
4.4 - Dipiridamol 
O dipiridamol é um vasodilatador que inibe a função 
plaquetária ao inibir a captação de adenosina (ADP) e a 
atividade da GMPc fosfodiesterase. Este fármaco é utilizado em 
associação com a aspirina na prevenção da isquemia vascular 
cerebral. Pode ser também utilizado em associação com a 
varfarina. 
5) - Agentes fibrinolíticos (estreptoquinase, 
anistreplase, ateplase, duteplase, uroquinase) 
Uma cascata fibrinolítica é iniciada concomitantemente 
com a cascata da coagulação, resultando na formação, dentro do 
coágulo, de plasmina, que digere a fibrina. Diversos agentes 
promovem a formação da plasmina a partir de seu precursor 
plasminogênio (estreptoquinase e APSAC), ou agem através da 
ativação do plasminogênio tecidual (alteplase, reteplase, 
duteplase). 
Vários agentes fibrinolíticos (trombolíticos) são 
utilizados clinicamente, sobretudo para desobstruir a artéria 
coronária ocluída em pacientes com infarto agudo do miocárdio. 
5.1 - Estreptoquinase 
A estreptoquinase, que é uma droga originada da 
bactéria Estreptococus beta-hemolítico, liga-se ao 
plasminogênio, expondo o sítio ativo de serina e resultando em 
atividade da plasmina. Quando infundida por via intravenosa, 
reduz a taxa de mortalidade no infarto agudo do miocárdio, 
sendo esse efeito benéfico aditivo com o da aspirina. Sua ação é 
bloqueada por anticorpos antiestreptocócicos, que aparecem 
cerca de quatro dias ou mais após a administração da dose 
inicial. É necessário um intervalo de pelo menos um ano para 
que possa ser novamente utilizada, devido à produção de 
anticorpos. 
5.2 - Anistreplase 
A anistreplase é uma pró-droga da estreptoquinase. A 
meia vida de ativação dura cerca de duas horas, tanto no sangue 
quanto no trombo. A anistreplase é administrda por via 
intravenosa e sua atividade fibrinolítica persiste por 4 – 6 horas. 
 
 
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5.3 - Ateplase e duteplase 
Esses fármacos são ativadores do plasminogênio 
tecidual recombinante. Sua atividade é potencializada na 
presença de fibrina, isto é, são mais ativas sobre o 
plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio 
plasmático, sendo, portanto, consideradas “seletivas de 
coágulo”. O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos 
consiste em sangramento, incluindo hemorragia gastrintestinal e 
acidente vascular cerebral. Quando grave, o sangramento pode 
ser tratado com ácido tranexâmico. 
 6) - Agentes antifibrinolíticos e hemostáticos 
O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio 
e, portanto, impede a fibrinólise. É utilizado no tratamento de 
diversas condições nas quais ocorre sangramento ou existe o 
risco de sangramento, como hemorragia após prostatectomia ou 
extração dentária, na menorragia e após superdosagem de 
agente trombolítico. 
Ácido aminocapróico 
O ácido aminocapróico é um inibidor sintético da 
fibrinólise. Inibe competitivamente a ativação do 
plasminogênio. Este fármaco é utilizado clinicamente como 
terapia adjuvante na hemofilia, como agente terapêutico no 
sangramento decorrente da terapia fibrinolítica e como 
profilaxia contra o ressangramento de aneurismas 
intracranianos.
 
 
Referências Bibliográficas 
 
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