Estabilizantes de Humor

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Resumo que fiz tendo como base dois capítulos da Revista Debates em Psiquiatria (ABP). 
 
Antidepressivos e Fármacos Estabilizadores de Humor 
Prof. Carlos Renato Nogueira 
 
 
Os transtornos afetivos constituem um grupo de condições mentais caracterizadas por 
alterações de humor. Compreendem episódios e transtornos depressivos, distimia (neurose depressiva) 
e transtorno afetivo bipolar. Os distúrbios depressivos englobam depressão maior, distimia e tipos 
não-especificados de depressão. As diversas apresentações da doença depressiva não parecem 
condicionar diferenças de respostas farmacológicas. 
A depressão na infância e na adolescência tem sido alvo de interesse dos 
pesquisadores. É escassa a prova de benefício de tratamento na criança, talvez por esse tipo de 
depressão apresentar alto grau de remissão espontânea. Embora ainda o tratamento farmacológico seja 
tema controvertido ao tratamento posterior psicoterápico, sendo aquele reservado a casos mais graves e 
persistentes, em crianças com mais de 10 anos de idade, administrado sob cuidadoso 
acompanhamento, por tempo limitado e em combinação com psicoterapia. Revisão Cochrane de 13 
estudos que compararam antidepressivos tricíclicos a placebo concluiu que o tratamento farmacológico 
não foi eficaz no controle da depressão em indivíduos na pré-puberdade. Há preocupação com a 
indução de comportamentos suicidas em adolescentes em uso de antidepressivos. Ensaio clínico que 
comparou a associação de inibidores seletivos da recaptação de serotonina com terapia cognitivo-
comportamental a inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) isoladamente mais cuidado 
clínico usual, em adolescentes com depressão moderada a grave, demonstrou melhora em 57% e 
insucesso em 20% ao fim de 28 semanas, não revelando que a associação contribuísse para os 
desfechos em comparação ao grupo controle. 
A depressão na gravidez e no pós-parto pode requerer tratamento farmacológico. 
Revisão Cochrane avaliou a prevenção de depressão pós-parto por meio de antidepressivos, incluindo 
a nortriptilina, dados logo após o parto a mulheres que apresentaram o problema em gravidezes 
prévias. Não houve clara demonstração de benefício, pelo que a profilaxia da depressão pós-parto não 
é recomendada. Em revisão Cochrane6 sobre tratamento da depressão pós-parto, os autores concluem 
pela insuficiência de provas que orientem recomendações. Na prática, todos os ISRS aumentam o risco 
de má-formações congênitas. Administrados no fim da gravidez, expõem os recém-nascidos a risco de 
20% a 30% em relação às seguintes alterações neonatais: agitação, problemas de tônus e sucção, 
convulsões e hiponatremia, entre outros. 
Várias têm sido as abordagens para manejo da depressão, incluindo as psicológicas e 
as farmacológicas. Tratamentos psicológicos breves (16 a 20 sessões) mostram-se eficazes em 
pacientes com depressão de moderada intensidade. Em casos mais graves, coadjuvam a 
farmacoterapia. Ensaio clínico randomizado comparou terapia de solução de problemas, 
farmacoterapia, a combinação das duas e o manejo usual da depressão em serviço de atenção primária. 
Pacientes de todos os grupos mostraram nítida melhora em 12 semanas. A combinação de tratamentos 
não produziu resultados superiores ao de cada intervenção isolada. A farmacoterapia faz-se 
necessária para casos com sintomas mais intensos, como presença de transtornos ou episódios 
depressivos maiores. Nos pacientes com ideação suicida ou não responsivos ao manejo inicial, há 
necessidade de encaminhamento ao especialista para que se faça nova abordagem. Optando pela 
farmacoterapia, são recomendados, entre as várias possibilidades, os antidepressivos tricíclicos e os 
inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Antidepressivos de uso corrente têm eficácia e 
velocidade de início de resposta clínica semelhantes, mas diferem quanto à incidência de efeitos 
indesejáveis, menor nos agentes mais novos. A maior parte dos estudos demonstra a superioridade dos 
antidepressivos em relação ao placebo e a semelhança de eficácia quando comparados entre si. 
A escolha dos antidepressivos não se baseia apenas em eficácia, mas em outros 
critérios que envolvem segurança, tolerabilidade, toxicidade em dose excessiva, resposta prévia do 
paciente ou de um familiar a determinado agente, experiência do médico no manejo de um 
determinado fármaco, e ocorrência de situações especiais que exijam antidepressivos isentos ou com 
menor grau de alguns dos efeitos adversos e custo. Meta-análise de dez estudos comparou tricíclicos 
ou ISRS ou ambos a placebo. Cerca de 56% a 60% dos pacientes responderam bem a tratamento ativo 
versus 42% a 47% a placebo. Baixas doses de tricíclicos foram mais eficazes do que placebo no 
atendimento primário de pacientes depressivos. Revisão sistemática e meta-análise de 11 ensaios 
clínicos mostraram eficácia símile entre tricíclicos e ISRS e maior tolerabilidade aos últimos, o que 
ocasionou menor abandono de tratamento. Os ISRS, entretanto, podem aumentar a ideação suicida, 
sobretudo em crianças e adolescentes. 
Importante rever o paciente duas vezes por semana no início do tratamento com 
os tricíclicos, uma vez que a resposta ao tratamento se inicia depois da segunda semana e pode 
demorar até seis semanas para se manifestar de forma completa. Somente depois desse período 
deve-se cojitar em não resposta ao tratamento. Começa-se o tratamento com doses menores, com 
aumento progressivo, especialmente em idosos. O tratamento em dose plena deve ser continuado de 6 
a 12 meses após da remissão dos sintomas, de forma a evitar a recaída, e a retirada deve ser feita de 
forma gradual. 
Quando os pacientes não respondem a doses adequadas de antidepressivos de primeira 
escolha, é preciso, em primeiro lugar, verificar sua adesão ao tratamento. Se essa é alta, o diagnóstico 
deve ser reconsiderado, sendo pesquisadas as co-morbidades. Se o tratamento farmacológico for ainda 
conveniente, pode-se substituir o fármaco ou adicionar outro antidepressivo ao anterior. Há pouca 
certeza sobre a opção preferente. No caso de associações, o risco de interações farmacológicas deve ser 
levado em consideração. 
Amitriptilina é antidepressivo tricíclico. Revisão14 comparou tolerabilidade e 
eficácia de amitriptilina com as de outros antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina. Amitriptilina foi tão eficaz quanto os demais antidepressivos. Amitriptilina 
induz maior sedação que outros agentes tricíclicos, o que é vantajoso em pacientes que expressam a 
depressão por distúrbios do sono (insônia terminal). Como os demais agentes tricíclicos, deve-se 
cuidar para não ocorrer dose excessiva pela gravidade de quadro cardiovascular a ela associado (ver 
monografia, página 512). 
Clomipramina é, entre os agentes tricíclicos, o que apresenta menor cardiotoxicidade. 
Clomipramina apresenta também eficácia no controle do transtorno do pânico e na remissão do 
distúrbio obsessivo-compulsivo (ver monografia, página 529). 
Nortriptilina, entre os tricíclicos, causa a menor hipotensão postural. Ensaio clínico 
duplo-cego e controlado por placebo comparou a eficácia de nortriptilina, psicoterapia interpessoal e 
sua combinação em prevenir ou retardar recorrência de depressão em 187 pacientes com 59 anos ou 
mais. Os tratamentos ativos foram mais benéficos que o placebo em relação ao desfecho medido. A 
combinação de intervenções superou a psicoterapia isolada e o placebo e mostrou tendência a ser mais 
eficaz que a monoterapia com nortriptilina (ver monografia, página 579). 
Fluoxetina é o protótipo dos ISRS. No tratamento da depressão maior, fluoxetina foi 
significantemente mais bem tolerada do que tricíclicos. Em casosde doses excessivas, o dano foi 
menor com fluoxetina do que com antidepressivos tricíclicos, pois ocorrem menor número de mortes e 
internações (ver monografia, página 554). 
A doença bipolar inclui episódios de depressão maior e mania, sendo diagnosticada 
quando, ao menos uma vez, um episódio de mania ocorreu na vida do paciente. Há quatro indicações 
principais para uso de lítio na doença bipolar: mania aguda, estados mistos, depressão e prevenção de 
novos episódios. De todos os agentes denominados de estabilizadores do humor, lítio é o que tem 
eficácia mais abrangente em relação ao tratamento dessas condições. Apresenta como desvantagem 
início retardado de efeito e por isso utilizam-se anticonvulsivantes, neurolépticos ou benzodiazepínicos 
em associação com lítio no início do tratamento. Esses e outros fármacos não superam a eficácia do 
lítio, sendo também indicados como opção para pacientes com contraindicações formais ao uso de 
lítio. Pelo fato de sua dose terapêutica ser muito próxima da dose tóxica, o uso do lítio deve ser feito 
por especialista e quando é possível fazer monitoria de seu teor sérico. O uso prolongado pode causar 
distúrbios de tireoide e déficit cognitivo e de memória. A recidiva da doença é comum com a 
suspensão que assim deve ser feita de forma gradual. 
Carbonato de lítio é um agente estabilizador do humor. Recomenda-se o lítio na 
prevenção de episódios depressivos recidivantes, tanto do transtorno bipolar como na depressão 
unipolar. Em pacientes bipolares que recebem lítio profilático regularmente por vários anos, as 
consequências dessa intervenção tem sido significantemente limitadas por aumento de índice de 
abandono de tratamento. Lítio mostra-se eficaz nos pacientes que apresentam quatro ou mais episódios 
de doença bipolar por ano (cicladores rápidos) e nos pacientes que têm sintomas psicóticos. O efeito da 
profilaxia não diminui com o tempo na maioria dos pacientes. O risco de recorrência aumenta nos 
meses que se seguem à suspensão do lítio. O tratamento com lítio não cura a doença. Não é 
superior aos antidepressivos no controle da depressão, necessita ajuste de dose mais difícil de 
fazer, e seus efeitos indesejáveis são mais sérios. Em revisão de nove estudos, lítio, 
comparativamente a placebo, mostrou maior eficácia em prevenir a recidiva de episódios na doença 
bipolar. A profilaxia com lítio tem falhado nos cicladores rápidos, o que também ocorre com outras 
intervenções terapêuticas. No tratamento da mania, lítio traz benefício definido, superando o placebo 
depois de 3 a 4 semanas de uso. Em comparação com outros fármacos, superou clorpromazina e 
mostrou resultados semelhantes aos de haloperidol, valproato de sódio e carbamazepina em estudos 
com quatro semanas de duração (ver monografia, página 448). 
Carbamazepina, um anticonvulsivante, tem sido usado na doença bipolar, durante o 
período de latência do lítio. Também tem lugar no tratamento de manutenção em pacientes que não 
toleram o lítio ou são cicladores rápidos (ver monografia, página 441). 
Valproato de sódio é anticonvulsivante, usado como adjuvante ou agente alternativo 
ao lítio em doença bipolar. O Clinical Evidence categoriza como benefício definido a intervenção com 
valproato de sódio em mania 
A utilização dos estabilizadores de humor é fundamental em todas as fases do 
tratamento farmacológico do transtorno bipolar, incluindo a depressão bipolar. O estabilizador de 
humor ideal seria aquele que teria eficácia antidepressiva e antimaníaca, sem induzir sintomas da 
polaridade oposta aquela que está em tratamento agudo, e que teria eficácia na prevenção de novos 
episódios, tanto depressivos quanto maníacos. Infelizmente, ainda não existe este estabilizador de 
humor tão completo, com eficácia comparável em todos os polos da doença. No entanto, alguns dos 
estabilizadores de humor disponíveis apresentam um perfil melhor de eficácia sobre os sintomas 
depressivos da fase aguda da depressão bipolar, ou na prevenção de novos episódios depressivos 
(Malhi et al., 2009). A seguir, faremos uma breve introdução dos estabilizadores de humor que são 
indicados no tratamento de fase aguda da depressão bipolar. Diversos estudos em monoterapia 
mostram que o lítio tem efeito superior ao placebo e comparável aos antidepressivos tricíclicos no 
tratamento da depressão bipolar (Zornberg & Pope, 1993). Essa boa ação antidepressiva em 
monoterapia do lítio, descrita por diversos autores, não se confirma porém na prática clínica, pois com 
frequência os pacientes necessitam de outras medicações associadas para a depressão bipolar. Alguns 
estudos recentes também falharam em mostrar superioridade do lítio em relação ao placebo na 
depressão bipolar. No entanto, é possível que a ausência de resposta nestes estudos seja devido a dose 
de lítio (600 mg/d), uma dose relativamente baixa se comparada as doses normalmente usadas na 
prática clínica. É preciso salientar que o efeito terapêutico do lítio é determinado pela sua concentração 
sérica, e para que o lítio exerça atividade antidepressiva na depressão bipolar, recomenda-se um nível 
sérico de pelo menos 0,8 mEq/l (Malhi et al., 2009). 
A carbamazepina não tem eficácia antidepressiva, porém a eficácia profilática é 
significativa (Yatham et al., 2009). Estudos abertos ou de comparação com medicação ativa (lítio ou 
trimipramina) sugerem que a carbamazepina pode ter um pequeno efeito antidepressivo, pois 50% dos 
pacientes apresentam alguma resposta antidepressiva (Small et al., 1990). Como não existe ate o 
momento nenhum estudo controlado com placebo da eficácia da carbamazepina na depressão bipolar, 
ela é considerada uma medicação de terceira linha (Yatham et al., 2009). A oxcarbazepina, um análogo 
da carbamazepina, com menos efeitos colaterais, nunca teve o seu potencial antidepressivo 
investigado, e por isso, não tem indicação no tratamento da depressão bipolar. Dentre os antipsicóticos, 
apenas os atípicos tem algum papel no tratamento da depressão bipolar, se considerarmos um eventual 
efeito antidepressivo, e não apenas um efeito antipsicotico (evidentemente, se o médico deseja tratar o 
sintoma psicótico da depressão bipolar, os antipsicóticos típicos estarão indicados). Dentre os 
antipsicóticos atípicos, destaca-se a quetiapina, com eficácia antidepressiva bem estabelecida 
(Calabrese et al., 2005; Thase et al., 2006). A olanzapina também tem efeito antidepressivo quando 
associada a fluoxetina, embora seu efeito antidepressivo isolado seja mais modesto que a combinação 
com fluoxetina e menos estudado (Tohen et al., 2003; Tamayo et al., 2010). Não há dados para sugerir 
ou apoiar o uso de risperidona, aripiprazol ou ziprasidona no tratamento da depressão bipolar (Yatham 
et al., 2009). 
O segundo aspecto geral a ser considerado no tratamento farmacoterápico da 
depressão bipolar é a necessidade do uso de um antidepressivo. O uso de antidepressivos no transtorno 
bipolar está associado ao aumento da possibilidade de virada para um episódio maníaco e também ao 
aumento das taxas de ciclagem rápida. Por outro lado, o uso concomitante de estabilizador de 
humor associado ao antidepressivo na depressão bipolar reduz em ate 50% o risco de virada 
maníaca (Tamada et al., 2004). Se o antidepressivo for necessário, é preciso então escolher quais os 
mais seguros e estes devem ser usados o mínimo de tempo necessário. De forma geral, a maioria dos 
antidepressivos disponíveis são igualmente eficazes na depressão bipolar. 
Um estudo de seguimento de 1 ano e que comparou bupropiona, sertralina e 
venlafaxina como coadjuvantes ao estabilizador de humor no tratamento da depressão bipolar, 
mostrou que o bupropiona induziu menos virada entre os 3, seguidos pela sertralina e depoispela 
venlafaxina (Post et al., 2006). A literatura sugere uma segurança maior com o uso de bupropiona, 
sertralina e paroxetina (Nemeroff et al., 2001; Post et al., 2006). É preciso notar que a mania induzida 
por antidepressivos é mais leve que a mania espontânea, e que raramente cursa com sintomas 
psicóticos (Tamada et al., 2006). É recomendado que, apos 6 a 8 semanas de remissão dos sintomas 
depressivos, o uso de antidepressivo seja gradualmente descontinuado, a não ser naqueles pacientes 
com episódios depressivos altamente recorrentes (Yatham et al., 2005). 
 
Abordagens Psicoterápicas 
- Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) 
a) Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) individual 
A terapia cognitivo comportamental foi originalmente desenvolvida por Beck e 
colaboradores para o tratamento da depressão unipolar, sendo posteriormente avaliada em numerosos 
ensaios clínicos em uma ampla diversidade de quadros (Beck, 2005). Embora existam variações 
significativas dentro desta abordagem, alguns autores apontam semelhanças importantes nas mais 
diversas formas de terapia cognitiva, com destaque para o papel da mediação cognitiva dos sintomas e 
comportamentos (Knapp e Beck, 2008). A abordagem cognitiva foi a primeira psicoterapia testada em 
um ensaio controlado para pessoas com TB (Cochran, 1984). Hoje, ao menos quatro protocolos de 
tratamento estão publicados descrevendo a abordagem cognitiva comportamental em pessoas com TB 
(Newman et al., 2002; Basco e Rush, 2009; Lam, 1999 e Scott, 2001). Fundamentalmente, a diferença 
entre eles pode ser atribuída à inclusão maior ou menor de técnicas cognitivas. Todos estes manuais 
publicados foram avaliados por pelo menos um ensaio clínico controlado e, em sua maioria, incluíram 
pacientes em fase de remissão da doença ou subsindrômicos. Os Objetivos da TCC são: 
 
 
 
1. Educar pacientes, familiares e amigos sobre o TB, seu tratamento e dificuldades 
associadas à doença 
2. Ajudar o paciente a ter um papel mais ativo no seu tratamento 
3. Ensinar métodos de monitoração da ocorrência, gravidade e curso dos sintomas 
maníaco-depressivos 
4. Facilitar a cooperação com o tratamento 
5. Oferecer técnicas não farmacológicas para lidar com pensamentos, emoções e 
comportamentos problemáticos 
6. Ajudar a controlar sintomas leves sem a necessidade de modificar a medicação 
7. Ajudar a enfrentar fatores de estresse que podem interferir no tratamento ou 
precipitar episódios de mania ou depressão 
8. Estimular que o paciente aceite a doença 
9. Diminuir trauma e estigmas associados 
10. Aumentar o efeito protetor da família 
11. Ensinar habilidades para lidar com problemas, sintomas e dificuldades