Resumão de imunologia- maturação linfocitos t , ativação

Prévia do material em texto

MATURAÇÃO DE LINFOCITO T
A maturação do linfócito T ocorre no timo
Uma célula tronco progenitora recebe um estimulo de uma citocina (IL-7) para se proliferar.
As células proliferadas viram pró - linfócito T por um estimulo de diferenciação por ação de Jack 3. 
Pró – linfócito T apresentam CD44 e são chamados de duplo negativo por não apresentarem CD4 e CD8.
Os prós – linfócitos T se diferenciam em pré – linfócito T. 
Pré – linfócitos T tem expressão de CD3, receptor incompleto (TCR só com cadeira alfa ou gama e Ig só com cadeia pesada) e expressão TDT e Rag que vão dar segmento para a primeira etapa de recombinação somática. 
Nesta fase, iniciam-se os processos de rearranjo dos genes de receptor de antígeno (TCR) para expressão de um pré-receptor funcional (contendo somente a cadeia beta ou gama rearranjada), que é importante para fornecer sinais de sobrevivência para a célula continuar sua maturação. Aqueles linfócitos que não conseguem expressar um pré-receptor funcional são levados a apoptose.
Pré – linfócito T viram duplos positivos
Os linfócitos começam a expressar o receptor completo (TCR cadeia alfa e beta, gama e zeta e Ig com cadeia pesada e leve) e passam a expressar CD4 e CD8 sendo chamados de duplo positivo. Os linfócitos que não apresentarem receptor completo sofrem apoptose.
Os linfócitos duplos positivos passam por seleções para virarem de positividade única.
Vão ser selecionados a partir de sua ligação com o MHC. Se a ligação for muito forte sofrem apoptose, pois uma ligação forte com o MHC acarretaria em uma resposta autoimune, o que não é bom.
Os linfócitos que se ligarem moderadamente ao MHC vão ser selecionados. Até o momento eles são CD4+ CD8+ TCR+ os que se ligarem ao MHC classe I receberão um sinal para produzir apenas CD8, os que se ligam ao MHC classe II receberão sinal para produzir apenas CD4.
Após o processo de seleção, os linfócitos já maduros podem deixar o timo e ir para os órgãos linfoides periféricos, onde são chamados de linfócitos T naives.
Aquelas células T que são CD4+ podem ser ativadas e se desenvolverem para linfócitos T auxiliares/regulatórios e as células T CD8+, após ativação se diferenciam para linfócitos citotóxicos.
Aqueles linfócitos T que expressam o receptor TCR do tipo γδ não passam pelo processo de seleção e são gerados principalmente no fígado fetal durante a gestação.
 Os linfócitos T intra-epiteliais expressam o TCR γδ, que são ativados quando ocorre a ligação a antígenos livres, não sendo necessária a participação do MHC na apresentação do antígeno (não são restritos ao MHC). Esses linfócitos reconhecem antígenos não proteicos, como por ex antígenos lipídicos.
As células NK-T apresentam o TCR αβ com diversidade limitada, que reconhecem antígenos apresentados via a molécula CD1 presente em algumas APC’s (geralmente os antígenos apresentados por essa via são lipídios bacterianos). Essas células também não são restritas ao MHC e representam uma fonte de IFNγ, IL-4 e IL-13, atuando na resposta imune celular rápida, na inflamação e na autoimunidade.
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITO T
Microorganismos que atravessam a barreira epitelial são fagocitado ou reconhecidos pelas células dendríticas imaturas. As células dendríticas reconhecem o microorganismos via PAMP e PRR.
Após fagocitar, as células dendríticas sofrem um processo de amadurecimento e deixam de ser uma célula fagocitária e viram uma APC. Migram para o linfonodo atrás do linfócito T por estimulo de Citocinas.
No linfonodo as células dendríticas apresentam o antígeno ao linfócito T via MHC (classe I ou II) fornecendo o primeiro sinal para ativação.
As APC’s também expressam moléculas co-estimulatorias (CD58 por ex) que fornecem o segundo sinal para ativação e proliferação dos linfócitos T.
Um terceiro sinal é a secreção de citocina que vão ajudar a determinar o perfil dos linfócitos T.
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS T
Ad células dendríticas estão normalmente imaturas no tecido, expressando PRRs e os utilizam para reconhecer e fagocitar antígenos microbianos. Quando ocorre o reconhecimento começa o processo de amadurecimento, perdendo sua adesividade pelo tecido, migrando rumo ao linfonodo encontrar linfócitos T naíves. A maturação converte a célula dendríticas de fagocitária a APC. A migração das células dendríticas para o linfonodo é controlado por quimiocinas (ex CCR7 que se liga em CCL19). 
A APC exibe três sinais necessários para a ativação do linfócito T. 
1 = exibição do antígeno associado a molécula de MHC (classe 1 ou 2)
2 = expressão de moléculas co-estimulatorias (CD40)
3 = produção de Citocinas (IL-12 por ex)
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO VIA MHC-II AO LTCD4
Para apresentação por essa via, os antígenos são capturados pelas APC’s em vesículas endossômicas, que se fundem com vesículas lisossomais, formando o fagolisossomo. Dentro dessa estrutura, os antígenos são clivados em pequenos peptídeos por enzimas proteolíticas para que possam se ligar a molécula de MHC-II e serem apresentados na superfície da célula.
A molécula de MHC-II é sintetizada no retículo endoplasmático juntamente coma molécula da cadeia invariante e a molécula CLIP (a cadeia invariante se liga a proteína CLIP que ocupa a fenda de ligação ao antígeno presente na molécula de MHC, evitando assim, a ligação de antígenos próprios durante a montagem da molécula de MHC dentro do reticulo).
No RE também é sintetizado a molécula HLA-DM, que promove a estabilização da molécula de MHC. Este complexo é levado por vesículas endossômicas até fagolisossomo que contém o antígeno a ser apresentado. As duas estruturas se fundem e dentro do fagolisossomo ocorre à proteólise da cadeia invariável e molécula de HLA-DM efetua a ligação do peptídeo microbiano na fenda de ligação da molécula de MHC.
O complexo peptídeo-MHC é levado até a membrana extracelular, onde é exposto para o encontro com LT naíve CD4+ que irá reconhecer a molécula de MHC-classe II juntamente com o peptídeo.
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO VIA MHC-I AO LTCD8+
 Os antígenos microbianos presentes no citoplasma (como os vírus) são apresentados por essa via. 
Primeiramente ocorre a ubiquitinação dos produtos antigênicos que são levados à proteólise dentro do proteassoma para formação de peptídeos do antígeno. Juntamente com este processo, ocorre a biossíntese da molécula de MHC-Classe I no RE, auxiliado pela molécula calnexina. Neste processo também são sintetizadas as moléculas TAP e tapasina que irão auxiliar no processo de apresentação do antígeno.
O Complexo MHC se liga à TAP (que é a molécula responsável pelo transporte dos peptídeos presentes no citoplasma para dentro do RE através da tapasina). A ligação do peptídeo na fenda do MHC-I estabiliza a molécula, que é direcionada para a membrana extracelular, onde é exposta para o possível encontro com o LT CD8+ naíve específico.
CÉLULAS T DE MEMÓRIA
A memória imunológica é formada pelos linfócitos sobreviventes após o término da resposta imunológica, formando uma população de células responsáveis pela vigilância imunológica, respondendo de maneira mais rápida e amplificada quando o mesmo antígeno é encontrado novamente.
Podem ser divididas (com base na propriedade de homing e funções efetoras) em duas categorias: As células de memórias centrais, localizadas nos linfonodos e que geram muitas células efetoras quando o antígeno é encontrado novamente. Também existem as células de memória periféricas/efetoras, que quando ativadas produzem citocinas pro-inflamatórias rapidamente A manutenção das células de memória é dependente da produção IL-7 e IL-15