Antineoplasicos resumao

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Sumário
Antineoplásicos
1. Quimioterápicos
1.1. Ciclo não específicas
1.1.1. Alquilantes
	1.1.1.1. Mostardas nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucil
	1.1.1.2. Nitrosureias: carmustina, lomustina e estreptozotocina
	1.1.1.3. Triazenos: dacarbazina, temozolamida
	1.1.1.4. Etileniminas: tiotepa
	1.1.1.5. Alquilsulfonatos: bussulfano
	1.1.1.6. Não classificada: procarbazina
		1.1.2. Platinas
			1.1.2.1. Cisplatina
			1.1.2.2. Carboplatina
			1.1.2.3. Oxaliplatina
		1.1.3. Antibióticos
			1.1.3.1. Antraciclinas: doxorrubicina, daunorrubicina e epirrubicina
			1.1.3.2. Antracenedionas: mitoxantrona
1.1.3.3. Bleomicina
1.1.3.4. Mitomicina 
1.1.3.5. Dactinomicina
	1.2. Ciclo específicas
		1.2.1. Antimetabólitos
			1.2.1.1. Antagonistas do folato: metotrexato e pemetrexede
			1.2.1.2. Análogos das pirimidinas: 5-fluoracil, capecitabina, S1, UFT e gencitabina
			1.2.1.3. Análogos das purinas: 6-mercaptopurina, cladribina, fludarabina e pentostatina
		1.2.2. Antimicrotúbulos
			1.2.2.1. Alcalóides da vinca: vincristina, vimblastina, vinorelbine, vinflunina e vindesina
			1.2.2.2. Taxanos: paclitaxel, docetaxel e carbazitaxel
			1.2.2.3. Estramustina
			1.2.2.4. Epotilonas: epotilona A, epotilona B e ixabepilona
		1.2.3. Antitopoisomerases
			1.2.3.1. Campotensinas (topo tipo I): irinotecano e topotecano
			1.2.3.2. Epipodofilotoxinas (topo tipo II): etoposídeo
2. Terapia hormonal
	2.1. Estrogênica
		2.1.1. Tamoxifeno
		2.1.2. Fulvestranto
		2.1.3. Inibidores de aromatase: letrozol ,anastrozol e exemestano
	2.2. Androgênica
		2.2.1. Bicalutamida
		2.2.2. Enzalutamida
		2.2.3. Abiraterona
	2.3. Bloqueio hipofisário
2.3.1. Leuprolide
		2.3.2. Goserelina
		2.3.3. Degarelix
	2.4. Análogo da somatostatina: octreotide
		
3. Inibidores de Quinases
3.1. cKit: imatinibe
	3.2. HER-2: lapatinibe
3.3. EGFR: gefitinibe, erlotinibe, afatinibe
3.4. Alvos diversos: sorafenibe, pazopanibe, sunitinibe e regorafenibe
3.5. ALK: crizotinibe, ceritinibe e alectinibe
3.6. BRAF: vemurafenibe
4. Anticorpos monoclonais
	4.1. CD20: rituximabe
	4.2. HER-2: trastuzumabe, pertuzumabe e TDM-1
	4.3. EGFR: cetuximabe e panitumumabe
	4.4. VEGF: bevacizumabe
	4.5. RANKL: denosumabe
	4.6. CTLA-4: ipilimumabe
	4.7. PDL-1: nivolumabe e pembrolizumabe
	4.8. VEGFR2: ramucirumabe
	4.9. CDK4/6: palbociclibe
5. Inibidores de vias de sinalização 
	5.1 Hedgehog: Vismodegibe
	5.2 mTor: Everolimus
6. Extravasamento de quimioterapia
Quimioterápicos
Quimioterápicos
1.1. Ciclo não específicas
São agentes que atuam sem fase preferencial no ciclo celular.
1.1.1. Alquilantes
Drogas que atuam através da introdução de radicais alquil em nucleófilos celulares, formando pontes intra e intermoleculares, levando a dano no material genético e induzindo apoptose. São classificados conforme a estrututa molecular e farmacologia. 
1.1.1.1. Mostardas nitrogenadas:
Agentes bifuncionais, pois possuem 02 agrupamentos reativos. 
Ciclofosfamida
- Mecanismo de ação: alquilante. 
- Toxicidades: cistite hemorrágica (acroleína)/ vômitos/ alopecia/ mielossupressão/ cardiotoxicidade / SIHAD
- Função renal: correção para clerance abaixo de 10ml/min (75%)
- Função hepática: não ajustar.
- OBS: mesna somente se dose >1200mg.
Ifosfamida
- Mecanismo de ação: alquilante.
- Toxicidades: cistite hemorrágica/ vômitos/ alopecia/ mielossupressão/ encefalite/ quadro gripal
- Função renal: correção para clerance abaixo de 10ml/min (75% dose).
- Função hepática: não ajustar.
- OBS: profilaxia sempre: SF + mesna (50% dose pré e 50% dose pós). 
Se cistite, tratamento: suspender droga, hidratação, manter PQ>50mil, irrigação vesical (s/n); se refratário: irrigação com Al e prostaglandina. Sempre afastar ITU e coletar culturas (bactérias, CMV e adenovírus)
-OBS 2: se neurotoxicidade -> antídoto: azul de metileno 50mg 6/6h
Melfalano (hemato – mieloma múltiplo)
- Mecanismo de ação: aquilante.
- Toxicidades: vesicante/ mielossupressão.
 - Função renal: ajustar para clerance abaixo de 50ml/min.
- Função hepática: não ajustar.
Clorambucil (hemato)
- Mecanismo de ação: alquilante. 
- Toxicidades: alergia cutânea/ mielossupressão.
- Função renal: aumenta toxicidade medular quando reduzida. 
- Função hepática: deve ser ajustado. Sem recomendação específica. 
1.1.1.2. Nitrosureias: 
Necesssitam ser biotransformadas em seus derivados ativos por decomposição não enzimática espontânea. 
Carmustina 
- Mecanismo de ação: IV - alquilante bifuncional. Lipofílico – atravessa BHE.
- Toxicidades: mielossupressão (tardia: 21-35d)/ vômitos (2-6h)/ pulmonar/ neurológico.
- Função renal: suspender se clearance menor que 10ml/min.
- Função hepática: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
- OBS: reduz nível sérico de fenitoína
- OBS 2: Pneumonite – pode ser imediata (risco: tbg, d pulm prévia ou RDT) -> PFP antes do tratamento
Lomustina 
- Mecanismo de ação: VO - alquilante monofuncional. Lipofílico – atravessa BHE.
- Toxicidades: mielossupressão (28-35d)/ vômitos (45min)/ anorexia/ pulmonar (mais raro)
- Função renal: ajustar: ClCr 10- 50ml/min -> 75%; ClCr <10ml/min -> 50%
- Função hepática: suspender se AST/GGT >5x ou bilirrubinas >1,5.
Estreptozotocina
- Mecanismo de ação: alquilante com afinidade por células pancreáticas exócrinas e do tipo beta.
- Toxicidades: vômitos (100%)/ nefrotoxicidade/ alteração do metabolismo glicêmico. 
- Função renal: ajustar para clerance abaixo de 50ml/min (idem lomustina)
- Função hepática: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
1.1.1.3. Triazenos: 
Atuam por meio da formação do metabólito ativo monometil triazeno imidazol carboxamido (MTIC) que metila o DNA na posição 06 da guanina. São pró-drogas.
Dacarbazina (DTIC ou DIC) 
- Mecanismo de ação: IV - pró-droga alquilante. Necessita do citocromo p450 para ser formado.
- Toxicidades: mielossupressão/ vômitos (<12h)/ dor na infusão/ hepatotoxicidade necrose ou vascular.
- Função renal: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
- Função hepática: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
Temozolamida (TMZ)
- Mecanismo de ação: VO e IV - pró-droga alquilante (ativação espontânea). Ultrapassa BHE.
- Toxicidades: mielossupressão (21-28d)/ vômitos/ risco de P. jiroveci/ hepatoxicidade.
- Função renal: monitorizar de clearance menor que 36ml/min.
- Função hepática: sem recomendações disponíveis.
- OBS: a enzima de reparo O6-metilguanina metiltransferase (MGMT) repara o dano causado por TMZ. Baixos níveis de MGMT estão associados com maior taxa de resposta à temozolamida. 
- OBS2: bactrim profilático até N>800 na primeira fase (hemograma semanal)
- OBS3: usar lamotrigina (valproato interage e fenitoína aumenta toxicidade da RDT)
1.1.1.4. Etileniminas (Aziridinas):
Tiotepa
- Mecanismo de ação: alquilante polifuncional. Induz fibrose entre serosas em cavidades.
- Toxicidades: mielossupressão/ fadiga. 
- Função renal: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
- Função hepática: deve ser ajustado. Sem recomendação específica.
1.1.1.5. Alquilsulfonatos: 
Bussulfano (hemato)
- Mecanismo de ação: alquilante bifuncional. Alquia preferencialmente grupos tiol (proteínas).
- Toxicidades: mielossupressão/ hiperpigmentação de pele/ vesicante/ pulmonar/ hepática vascular.
- Função renal: sem recomendações disponíveis.
- Função hepática: sem recomendações disponíveis.
1.1.1.6. Não classificada:
Procarbazina
- Mecanismo de ação: VO - desconhecido. Alquilante e inibidor da MAO.
- Toxicidades: mielossupressão/ vômitos/ rash/ hipertensão.
- Função renal: monitorizar. Sem recomendação específica.
- Função hepática: monitorizar. Sem recomendação específica.
1.1.2. Platinas
1.1.2.1. Cisplatina (CDDP)
- Mecanismo de ação: formação de ligação covalente bifuncional com DNA, RNA e proteínas.
- Toxicidades: otoxicidade/ nefrotoxicidade (incluindo Fanconi-like, microangiopatia)/ neurotoxicidade/ vômitos/ mielossupressão/DHE/ cardiovascular
- Função renal: ajustar se clerance abaixo de 60ml/min (75% dose). Suspender se abaixo de 45ml/min.
- Função hepática: não ajustar.
- OBS: reduz nível sérico de fenitoína; cuidado com drogas nefrotóxicas
1.1.2.2. Carboplatina (CBDCA)
- Mecanismo de ação: análogo da CDDP. Composto mais estável.
- Toxicidades: mielossupressão (plaquetopenia é mais comum)/ hipersensibilidade (aumenta com doses)
- Função renal: calcular conforme clearance – fórmula de Calvert. Dose = AUC x (Clearance +25).
- Função hepática: não ajustar.
- Protocolo de dessensibilização (se reação prévia):
a) Pré-medicação: dexametasona 12mg IV + ondansetron 08mg. 
b) 1/1000 da dose total em SG5% 150ml em 90minutos – se tolerado – seguir.
c) 1/100 da dose total em SG5% 150ml em 90minutos – se tolerado – seguir. 
d) 1/10 da dose total em SG5% 150ml em 90minutos – se tolerado – seguir. 
e) Restante em SG5% 150ml em 90minutos – se tolerado – seguir.
1.1.2.3. Oxaliplatina (ACT-078)
- Mecanismo de ação: IV - análogo da CDDP de terceira geração. Não tem resistência cruzada com platinas.
- Toxicidades: neurotoxicidade/ diarreia/ vômitos/ prolongamento de QT/ disestesia faríngea/ febre
- Função renal: não há dados para uso em clearance abaixo de 30ml/min.
- Função hepática: não ajustar. Não há dados para uso em insuficiência hepática grave.
-OBS: para neuropatia, evitar frio em extremidades; tratar com gabapentina se persistente. Para disestesia, evitar bebidas frias e aumentar infusão para 6h.
1.1.3. Antibióticos
Drogas derivadas do metabolismo de fungos e bactérias que agem como antibióticos na natureza.
1.1.3.1. Antraciclinas:
Derivadas da actinobactéria Streptomyces peucetius. Diversos alvos moleculares sobrepostos. 
Doxorrubicina (Adriamicina)
- Mecanismo de ação: IV - ligação direta no DNA por intercalação entre bases. Inibe topoisomerase II. Altera fluidez da membrana citoplasmática e produz espécies reativas de oxigênio através de complexos com Fe.
- Toxicidades: alopécia/ vômitos/ vesicante/ urina avermelhada/ neoplasia secundárias (LMA e SMD)/ radiation recall/ hiperuricemia
- Cardiotoxicidade:
Aguda: arritmias (BAV, TSV)/ pericardite, não dose-relacionadas; não indica suspensão
Tardia: disfunção VE, associada a dose cumulativa, em semanas a anos, irreversível
- Dose limite 300mg/m² em bolus e 500mg/m² se infusão contínua. Dexrazoxane quela ferro e reduz toxicidade. Suspender se queda de 10% de FE. 
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: ajustar se TGO ou TGP 2x maior que o normal ou se bilirrubinas maiores que 1,17mg/dL. 
Daunorrubicina (Rubdomicina/ Daunomicina)
- Mecanismo de ação: IV - ligação direta no DNA por intercalação entre bases. Produção de radicais livres.
- Toxicidades: cardiotoxicidade – dose limite de 550mg/m². Mielossupressão/ vômitos/ estomatite/ vesicante/ alopecia/ “flare reaction” (liberação histamínica local)
- Função renal: ajustar se creatinina maior que 3,0mg/dL (50%).
- Função hepática: ajustar de bilirrubinas maior que 1,5mg/dL. Não administrar se maior que 5mg/dL.
Epirrubicina
- Mecanismo de ação: IV - ligação direta no DNA por intercalação entre bases, que induz a clivagem pela topoisomerase II. Produz radicais livres. 
- Toxicidades: cardiotoxicidade – dose limite de 1000mg/m². Mielossupressão/ vômitos/ estomatite/ vesicante/ alopecia.
- Função renal: começar com doses mais baixas se creatinina maior que 5mg/dL.
- Função hepática: ajustar se TGO (AST) maior que 2x o normal ou bilirrubinas maior que 1,22mg/dL.
 
1.1.3.2. Antracenedionas: 
Sintetizadas a partir de 1970 com o intuito de serem menos tóxicas que as antraciclinas. Perdem a característica de gerarem radicais livres de oxigênio. 
Mitoxantrona (DHAD)
- Mecanismo de ação: IV - inibem topoisomerase II. Inibe proteína C e causa pontes eletrostáticas no DNA.
- Toxicidades: cardiotoxicidade – dose limite de 140mg/m². Mielossupressão.
- Função renal: provalmente não é necessário ajustar.
- Função hepática: considerar ajustar. Sem recomendação específica. Contraindicada se insuficiência grave.
1.1.3.3. Mitomicina C (MMC)
- Mecanismo de ação: IV, IP, intravesical - semelhante aos alquilantes.
- Toxicidades: vesicante/ mielotoxicidade – NADIR (4-6 sem)/ SHU/ pneumonite (cuidado: vinca)
- Função renal: ajustar se clearance menor que 10ml/min.
- Função hepática: sem informações.
1.1.3.4. Dactinomicina
- Mecanismo de ação: formação de complexos intercalados no DNA. 
- Toxicidades: mielotoxicidade/ vesicante/ vômitos/ linhas de Beau em unhas/ rash/ hepatite veno-oclusiva
- Função renal: não ajustar. 
- Função hepática: reduzir 30-50% se hiperbilirrubinemia.
Ciclo específicas
Atuam em fases específicas do ciclo celular. 
1.2.1. Antimetabólitos
1.2.1.1. Antagonistas do folato:
Metotrexato (MTX)
- Mecanismo de ação: IV e VO - inibe a dihidrofolatoredutase (DHFR) e timidilato sintetase (TS). Fase S. 
- Toxicidades: mucosite/ vômitos/ neurotoxicidade/ pneumo, nefro e hepatotoxicidade (exposição crônica). Não infundir quando presença de derrames intracavitários. Profilaxia para pneumocistose se dose alta. 
- Função renal: ajustar se clearance menor que 80ml/min.
- Função hepática: ajustar se BT maior que 3,0 ou AST maior que 3xnormal. Não aplicar se BT >5,0. 
-OBS: intoxicação (>1mcmol/L) -> antídoto: leucovorin e glucarpidase (ao menos 2h de intervalo entre elas) 
Pemetrexede (Alimta)
- Mecanismo de ação: Múltiplos alvos enzimáticos: TS, DHFR, glicinamida ribonucleotídeo formil transferase (GARFT) e a aminoimidazol carboxamida formil transferase (AICART). Bloqueia síntese de nucleotídeos. Fase G1 e S.
- Toxicidades: Fadiga/ vômitos/ rash cutâneo/ dor torácica (40%)/ mielotoxicidades/ trombose e embolia
- Para redução de toxicidades, medicar com: ácido fólico 1 mg ao dia 01 semana antes; vitamina B12 1000 mcg IM a cada 9 semanas, começando 01 semana antes; dexametasona 4 mg 12/12 por 3 dias começando no dia anterior.
- Função renal: ajustar se clearance menor que 45ml/min
- Função hepática: sem informações disponíveis.
1.2.1.2. Análogos das pirimidinas: 
5-fluoracil (5-FU)
- Mecanismo de ação: IV - três metabólitos. FdUMP compete pela timidilato sintetase (ligação estabilizada pelo leucovorin), FdUTP é incorporado ao DNA e FUTP é incorporado ao RNA. Fase S.
- Toxicidades: grave na deficiência de DPD/ diarreia/ cardiotoxicidade (8%)/ mucosite (crioterapia se monodroga)/ neurotoxicidade/ eritrodistesia palmoplantar/ ocular (lacrimejamento)
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: considerar redução de dose de BT >5,0 ou AST>180.
Capecitabina
- Mecanismo de ação: VO - pró-droga do fluoracil, convertida preferencialmente nas células tumorais devido a maior presença de timidina fosforilase (TF). Fase S.
- Toxicidades: eritrodistesia palmoplantar/ diarreia/ mucosite/ elevação transitória de bilirrubinas
- Função renal: ajustar se clearance menor que 50ml/min
- Função hepática: considerar ajuste em disfunção hepática grave.
Gencitabina
- Mecanismo de ação: IV - incorpora o metabólito dFdCTP ao DNA levando à apoptose e compete pela enzima ribonucleotídeo redutase. Bloqueia passagem de G1 para S.
- Toxicidades: mielossupressão/ hipertermia transitória/ pneumonite/ SHU/ flu-like/ pneumonite/ rash
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: não ajustar.
1.2.1.3. Análogos das purinas: 
6-mercaptopurina (hemato)
- Mecanismo de ação: forma TIMP que inibe síntese de purinas e forma TGTP que é incorporada ao DNA e RNA interferindo na síntese e função dos ácidos nucleicos. Fase S.
- Toxicidades: mielossupressão/ mucosite/ diarreia/ hepatotoxicidade (pior se baixa atividade TPMT)
- Função renal: aumentar intervalo se clearance <80ml/m2
- Função hepática: sem recomendação
Cladribina (hemato)
- Mecanismo de ação: forma CdATP inibe a ribonucleotídeo redutase e se incorpora ao DNA. Fase S.
- Toxicidades: mielossupressão/ febre transitória/ infecções oportunistas.
- Função renal: ajustar se clerance abaixode 70ml/min.
- Função hepática: considerar ajuste. Sem recomendações específicas. 
Fludarabina (hemato)
- Mecanismo de ação: inibe a ribonucleotídeo redutase e se incorpora ao DNA. Fase S.
- Toxicidades: mielossupressão/ infecções oportunistas/ encefalopatia/ anemia hemolítica
- Função renal: se clerance abaixo de 70ml/min
- Função hepática: sem recomendações específicas. 
1.2.2. Antimicrotúbulos
1.2.2.1. Alcalóides da vinca: 
Vincristina (LCR/VCR) – 1ª geração
- Mecanismo de ação: IV - impede polimerização da tubulina. Fase M e S.
- Toxicidades: vesicante/ neuropatia periférica, central (SIHAD) e autonômica (pior se filgrastim)/ constipação/ alopecia/ infertilidade (pode ser permanente) – ajustar dose se neurotoxicidade motora
- Função renal: não ajustar. 
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 1,5mg/dL.
- Contraindicado se irradiação abdominal (aumenta toxicidade hepática)
•	Vinblastina (VBL) – 1ª geração
- Mecanismo: IV – inibe a polimerização de tubulina, necessária para a formação de microtúbulos
- Toxicidades: HAS/ vasculopatia (IAM e AVC)/ Raynaud/ dor óssea (mandíbula)/ mielotoxicidade (mais grave que vincristina)/ broncoespasmo (minutos a horas após infusão)/ alopécia
- Função renal: não ajustar. 
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 1,5mg/dL.
Vinorelbine (VRL/VNL) – 2ª geração
- Mecanismo de ação: IV ou VO - impede polimerização da tubulina. Fase M e S.
- Toxicidades: vesicante/ neuropatia periférica e autonômica (axônio)/ constipação/ náuseas/ SIHAD/ dor aguda (no tumor)
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 2,0mg/dL.
- Cuidados: cisplatina (mielossupressão); paclitaxel (neuropatia)
1.2.2.2. Taxanos: 
Paclitaxel
- Mecanismo de ação: IV - associa-se à unidade beta da tubulina, o que causa estabilização dos microtúbulos. Atua na transição da fase G2 para M.
- Toxicidades: alopecia/ vômitos/ constipação/ mielotoxicidade/ neurotoxicidade (bota e luva; pior se outros fatores de risco)/ mialgia/ cardiovascular (bradicardia e hipotensão – se assintomático, só observação)
- Hipersensibilidade: mais comum nos 10min dos 2 ciclos iniciais (dexa 20mg 12 e 6h antes e pré-medicação)
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 25% que o limite superior. TGO ou TGO maiores que 10x o limite superior – não aplicar. 
- OBS: nab-paclitaxel causa menos hipersensibilidade (neuropatia mais precoce)
- OBS2: aplicar antes da cisplatina e após doxorrubicina
Docetaxel
- Mecanismo de ação: IV - associa-se à unidade beta da tubulina, o que causa estabilização dos microtúbulos. Atua na transição da fase G2 para M.
- Toxicidades: alopecia/ vômitos/ mielotoxicidade/ edema/ hipersensibilidade/ alt cutâneas e ungueais/ ocular (lacrimejamento)/ pneumotoxicidade/ neuropatia (menos comum do que taxol)
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: a cada 03 semanas, ajustar se FA>2,5xlimite superior, se TGO/TGO> 1,5xlimite superior ou se BT aumentadas. Sem informação para ajuste se dose semanal.
- OBS: para retenção: dexa 8mg 2xd, 1 dia antes (3 doses pré) e 2 dias após QT (também para hipersens)
- OBS 2: cromoglicato de sódio é opção para hipersensibilidade refratária a taxanos
Carbazitaxel
- Mecanismo de ação: IV - estabilização dos microtúbulos. Atua na transição da fase G2 para M.
- Toxicidades: alopecia (10%)/ diarreia/ mielotoxicidade (94%)/ fadiga/ hipersensibilidade (pré-medicação)
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: sem informações sobre ajuste.
1.2.2.3. Estramustina
- Mecanismo de ação: associação de estradiol e uma mostarda nitrogenada com ação antigonadotrópica quanto citotóxica. Induz despolimerização de microtúbulos. Bloqueia fase M.
- Toxicidades: antiandrogenismo/ vômitos/ hipercoagulabilidade/ alt cardiovascular/ retenção hídrica
- Função renal: sem informações sobre ajuste.
- Função hepática: sem informações sobre ajuste.
1.2.2.4. Epotilonas: 
Ixabepilona
- Mecanismo de ação: estabilização dos microtúbulos. Atua na transição da fase G2 para M. Inibem a P-gp envolvida no desenvolvimento de resistência aos taxanos.
- Toxicidades: mielotoxicidade/ vômitos/ alopecia/ neuropatia periférica/ hipersensibilidade
- Função renal: sem informações sobre ajuste.
- Função hepática: sem informações sobre ajuste.
1.2.3. Antitopoisomerases
1.2.3.1. Campotensinas (topoisomerase tipo I):
Irinotecano (CPT-11)
- Mecanismo de ação: IV - pró-droga que é convertida em SN-38 que inibe a topoisomerase tipo I. Fase S.
- Toxicidades: diarreia/ mielotoxicidade/ sd pulmonar/ inibe a acetilolinesterase – sintomas colinérgicos. Alta toxicidade quando associada com a síndrome de Gilbert. 
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 01mg/dl (Atenção: Gilbert), TGO/TGP maior que 3xlimite superior sem metástases hepáticas ou TGO/TGP maior que 5xlimite superior com metástases 
- OBS: não administrar em menos de 6 sem após RDT
Topotecano
- Mecanismo de ação: IV e VO - ação semelhante ao irinotecano, mas não é pró-droga. Fase S. Metabolismo predominantemente renal. 
- Toxicidades: mielotoxicidade/ vômitos.
- Função renal: ajustar se clearence abaixo de 40ml/min.
- Função hepática: semanal: não aplicar se BT > 10mg/dL.
1.2.3.2. Epipodofilotoxinas (topoisomerase tipo II): 
Etoposídeo (VP-16)
- Mecanismo de ação: IV ou VO - inibidor da topoisomerase II. Bloqueia S para G2.
- Toxicidades: mielotoxicidade/ alopecia/ vômitos/ mucosite/ leucemia secundária ao tratamento (2-3 anos)/ hipersensibilidade tipo I/ IC e IAM (infusão contínua)/ hipotensão (se infusão<30min)
- Função renal: ajustar se clearance menor que 50ml/min.
- Função hepática: ajustar se bilirrubinas maiores que 1,5mg/dL.
1.3. Bleomicina (BLM)
- Mecanismo de ação: IV ou IM – antibiótico, que causa a formação de complexos intercalados no DNA, causando ruptura fita. Depende Fe/Co.
- Toxicidades: Alterações cutâneas (estrias, queratose, rash)/ Fenômenos vasculares/ Febre e hipotensão infusional (tratamento: suporte; pré-medicar)
- Pneumonite: evitar uso concomitante com granulokine e O2 (PFP antes)
- Função renal: corrigir com clearance abaixo de 50ml/min.
- Função hepática: não ajustar.
Terapia Hormonal
Terapia hormonal
2.1. Estrogênica
2.1.1. Tamoxifeno
- Dose: 20mg VO 1x ao dia
- Mecanismo de ação: modulador seletivo do receptor de estrogênio. Pausa ciclo celular em G0 ou G1. 
- Toxicidades: sangramento vaginal/ câncer de endométrio (0,8%)/ sintomas menopausa/ depressão/ catarata/ artralgia/ trombose/ hipercalcemia e dor (se M1 óssea, como efeito flare; transitório)/ hipertrigliceridemia (reduz LDL e HDL)/ sem prejuízo para densidade óssea
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: possivelmente necessário ajustar. Sem recomendações específicas
- OBS: inibidores de CYP2D6 (fluoxetina, codeína; toranja); preferir citalopram, venlafaxina, amitriptilina
2.1.2. Fulvestranto (Faslodex)
- Dose: 500mg IM D1/15/29 no primeiro mês. Segue a cada 28d.
- Mecanismo de ação: antagonista do estrogênio, sem efeito agonista. Resgate após tamoxifeno.
- Toxicidades: ondas de calor/ fadiga/ náuseas/ cefaleia/ lombalgia/ dor abdominal
- Função renal: sem dados de segurança para clearance menor que 30ml/min.
- Função hepática: ajustar se Child Pugh C. Sem recomendações de dose específicas.
2.1.3. Inibidores de aromatase:
Letrozol (Femara)
- Dose: 2,5mg VO 1x ao dia. 
- Mecanismo de ação: inibidor não- esteroidal reversível (tipo II) da aromatase.
- Toxicidades: osteoporose/ artralgia/ ondas de calor/ edema/ cefaleia/ eventos cardiovasculares
- Função renal: não há dados de segurança para clearance abaixo de 10ml/min.
- Função hepática: não há dados de segurança para insuficiência hepática grave.
- OBS: fazer DMO no início do tratamento e a cada 2 anos; avaliar indicação de Ca e vit D
Anastrozol (Arimidex)
- Dose: 01mg VO 1x ao dia.
- Mecanismo de ação: inibidor não estereoidalreversível (tipo II) da aromatase.
- Toxicidades: osteoporose/ artralgia/ ondas de calor/ edema/ cefaleia/ eventos cardiovasculares
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: não há dados de segurança para insuficiência hepática grave.
- OBS: fazer DMO no início do tratamento e a cada 2 anos; avaliar indicação de Ca e vit D
Exemestano (Aromasin)
- Dose: 25mg VO 1x ao dia. 
- Mecanismo de ação: inibidor estereoidal irreversível (tipo I) da aromatase.
- Toxicidades: osteoporose/ artralgia/ ondas de calor/ edema/ cefaleia/ flu-like
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: não ajustar.
- OBS: fazer DMO no início do tratamento e a cada 2 anos; avaliar indicação de Ca e vit D
Androgênica
2.2.1. Bicalutamida (Casodex)
- Dose: 50mg VO 1x ao dia.
- Mecanismo de ação: antiandrogênico não esteroidal que compete pelo receptor.
- Toxicidades: ginecomastia/ ondas de calor/ dor (27%)/ diarréia
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: cuidado na hepatopatia grave. Sem recomendação específica.
2.2.2. Enzalutamida (Xtandi)
- Dose: 160mg VO 1x ao dia.
- Mecanismo de ação: compete pelo receptor de androgênio e bloqueia sua translocação e ligação ao DNA.
- Toxicidades: fadiga/ hipertensão/ ondas de calor/ neurológico (convulsão)/ QT prolongado
- Função renal: ajustar se clearance <30ml/m2
- Função hepática: não ajustar.
2.2.3. Abiraterona (Zytiga)
- Dose: 01g VO 1x ao dia.
- Mecanismo de ação: inibe CYP17 no testículo, adrenal e tecido prostático tumoral, impedindo a conversão de pregnenolona e progesterona em androgênios.
- Toxicidades: edema periférico, hipertensão e hipocalemia (ACTH)/ aumento de transaminases
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: Child-Pugh B – reduzir para 250mg VO. Contraindicado se Child-Pugh C.
- OBS: corticoide associado, para evitar elevação compensatória de ACTH; evitar espironolactona
Bloqueio hipofisário
2.3.1. Leuprolide (Eligard SC/ Lupron IM)
- Dose: 7,5mg IM/SC mensal ou 22,5mg IM/SC trimestral.
- Mecanismo de ação: análogo do GnRH. Inibe mecanismo pulsátil. 
- Toxicidades: osteoporose/ artralgia/ ondas de calor/ fadiga.
- Função renal: não determinado.
- Função hepática: não determinado. 
2.3.2. Goserelina (Zoladex)
- Dose: 3,6mg SC mensal ou 10,8mg SC trimestral.
- Mecanismo de ação: análogo do GnRH. Inibe mecanismo pulsátil e causa “down-regulation” dos receptores de LHRH, inibindo a secreção de LH.
- Toxicidades: osteoporose/ artralgia/ ondas de calor/ fadiga/ risco cardiovascular/ QT prolongado
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: não ajustar. 
- OBS: cuidado com efeito “flare” se grande volume de doença (associar bicalutamida no início)
- OBS2: fazer DMO; avaliar indicação de Ca e vit D
2.3.2. Degarelix (Firmagon)
- Dose: 240mg SC 1xmês ataque e manutenção de 80mg SC mês.
- Mecanismo de ação: antagonista do receptor do GnRH.
- Toxicidades: osteopenia/ prolongamento intervalo QT/ isquemia cardíaca/ redução libido/ ondas calor.
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: não ajustar. 
- OBS2: fazer DMO; avaliar indicação de Ca e vit D
2.4. Análogos da somatostatina: 
Octreotida (Sandostatin)
- Dose: LAR – 10-40mg IM 1x ao mês (ação rápida: SC)
- Mecanismo de ação: atua na fase G1. Análogo da somatostatina, reduz secreção hormonal
- Toxicidades: bradicardia sinusal/ diarreia/ hiperglicemia/ alterações biliares/ malabsorção (monitorar B12) 
- Função renal: ajustar se insuficiência grave. Sem recomendações específicas.
- Função hepática: ajustar se insuficiência grave. Sem recomendações específicas.
Inibidores de Quinases
Inibidores de Quinases
3.1. cKit: imatinibe (GLEEVEC)
- Dose: 400-800mg VO 1xdia
- Mecanismo de ação: inibidor da BCR-ABL quinase/ inibidor cKit e PDGR quinase (compete com ATP)
- Toxicidades: mielotoxidade/ edema/ elevação transaminases/ perfuração TGI/ IC/ cutâneas
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: ajustar de BT maior que 3x ou ALT/AST 5x maior que normalidade (bil, TG e FA 1x/mês)
- OBS: suspender se N<1000 ou PQ<50mil
- OBS2: tomar com a dieta
3.2. HER-2: lapatinibe
- Dose: 1250mg VO 1x dia em jejum.
- Mecanismo de ação: inibidor de tirosina quinase associada ao HER-2 e EGFR.
- Toxicidades: diarreia/ fadiga/ prolongamento intervalo QT (corrigir Ca, K e Mg)/ IC (ECO antes; reversível)
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: ajustar para disfunção moderada ou grave (750mg)
- OBS: intervalo de 1h em relação à dieta/ rash não se relaciona com resposta clínica
3.3. EGFR: 
Gefitinibe (Iressa)
- Dose: 250mg VO 1xdia. 
- Mecanismo de ação: inibe a tirosina quinase associada ao EGFR. Acopla na área de ligação do ATP. G1.
- Toxicidades: cutâneas/ pulmonar (interstício)/ aumento de transaminases/ diarreia/mielotoxicidade
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: suspender se aumento grave de transaminases. Sem recomendações específicas.
Erlotinibe (Tarceva)
- Dose: 150mg VO 1xdia.
- Mecanismo de ação: inibe a tirosina quinase associada ao EGFR. Acopla na área de ligação do ATP. G1.
- Toxicidades: cutâneas/ pneumonite intersticial/ aumento de transaminases/ diarreia/ QT prolongado
- Função renal: sem recomendações específicas.
- Função hepática: suspender se BT >3x limite superior ou AST/ALT >5x limite superior.
Afatinibe (Giotrif)
- Dose: 40mg VO 1xdia.
- Mecanismo de ação: segunda geração dos inibidores de tirosina quinase associada ao EGFR. 
- Toxicidades: cutâneas/ pulmonar/ aumento de transaminases/ diarreia/ paroníquia/ conjuntivite/ INR
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave (Cl Cr <30)
- Função hepática: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave (Child C)
3.4. Alvos diversos: 
Sorafenibe (Nexavar)
- Dose: 400mg VO 2x ao dia.
- Mecanismo de ação: bloqueia a atividades de serina/treonina e receptor tirosina quinase localizados nas células tumorais (c-Raf, b-Raf, V600E b-Raf, KIT e Flt3) e na vasculatura (c-Raf, VEGFR2, VEGFR3 e PDGFR-beta)
- Toxicidades: HAS/ eritrodistesia palmar/ diarreia/ hemorragia/ perfuração TGI
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave (Cl Cr <30)
- Função hepática: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave (Child C)
Pazopanibe (Votrient)
- Dose: 800mg VO 1x ao dia.
- Mecanismo de ação: inibidor da tirosina quinase dos receptores VEGFR-1,-2, - 3, PDGFR-α,-β e c-KIT.
- Toxicidades: HAS/ trombose/ diarreia/ mudança de cor de pelos/ hepatotoxicidade/ perfuração/ QT prol
- Função renal: não recomendado se disfunção grave (Cl Cr <30)
- Função hepática: não recomendado se BT>1,5x limite superior ou AST/ALT > 2 a 3x o limite superior. 
Sunitinibe (Sutent)
- Dose: 50mg ao dia por 04semanas a cada 06 semanas ou 37,5mg contínuo.
- Mecanismo de ação: inibidor da tirosina quinase dos receptores PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT-3, CSF-1R e RET.
- Toxicidades: HAS/ hemorragias/ hipotireoidismo/ náuseas/ mucosite/ descoloração capilar/ osteonecrose
- Função renal: ajustar conforme tolerância. 
- Função hepática: ajustar conforme tolerância.
Regorafenibe (Stivarga)
- Dose: 160mg ao dia (80-160mg) por 21dias a cada 28dias.
- Mecanismo de ação: inibidor da tirosina quinase dos receptores PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E.
- Toxicidades: HAS/ IAM/ eritrodistesia palmar/ diarreia/ hemorragia/ leucoencefalopatia posterior/ disfonia
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
- Função hepática: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
3.5. ALK: para pacientes com translocação ALK.
Crizotinibe (Xalkori)
- Dose: 250mg VO 02 vezes ao dia.
- Mecanismo de ação: inibidor de tirosina quinase associada com translocação do ALK.
- Toxicidades: hepatotoxicidade/ pneumonite/ mielotoxicidades/ perfuração TGI/ transaminite/ bradi e QT
- Função renal: ajustar se clerance menor que 30ml/min – 50% da dose.
- Função hepática: não utilizar se insuficiência hepática grave. Suspender se transaminite G3/4
3.6.BRAF: vemurafenibe (Zelboraf)
- Dose: 960mg VO 12/12h.
- Mecanismo de ação: inibe a serina-treonina quinase associada ao BRAF. Apenas se BRAF mutado.
- Toxicidades: cutâneas/ náuseas/ alopecia/ CEC de pele/ pancreatite/ artralgia/ QT prolongado
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
- Função hepática: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
- Screening para outras neoplasias (risco de CEC, 2º melanoma e não-cutâneos)
3.7. CDK 4 e 6: palbociclibe (Ibrance)
- Dose: 125mg VO 1xdia (125-75mg)
- Mecanismo de ação: inibe as quinases dependentes de ciclinas 4/6. Bloqueia G1 para M.
- Toxicidades: neutropenia/ infecções/ TEP
- Função renal: sem informações em insuficiência grave.
- Função hepática: sem informações em insuficiência grave.
Anticorpos monoclonais
Anticorpos monoclonais
4.1. CD20: rituximabe (Rituxan)
- Mecanismo de ação: contra CD20, causa destruição celular e bloqueia início do ciclo celular.
- Toxicidades: mielotoxicidade/ cutâneo/ encefalopatias/ reativação de HBV e TB/ náuseas/ flu-like
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: sem dados. 
- OBS: pode haver hipotensão transitória -> suspender anti-hipertensivos 12h antes
- OBS2: pré-medicar com paracetamol, corticóide e difenidramina (reação reduz conforme aplicações)
- outros (hemato): ofatumumabe e obinutuzumabe (alemtuzumabe: anti-CD52->bactrim profilático)
4.2. HER-2: 
Trastuzumabe (Herceptin)
- Dose: 08mg/kg IV de ataque 21d seguida de manutenção de 06mg/kg 21d (mama e estômago)
- Mecanismo de ação: liga na subunidade IV do EGFR e impede a clivagem, levando a citotoxicidade anticorpo-dependente, bloqueio da transdução de sinal, parada em G0/G1 e efeito anti-VEGF.
- Toxicidades: reação infusional (acetaminofeno s/n; sem pré-medicação)
- Cardiotoxicidade: não dose-relacionada, reversível; risco: >65a, antracíclico, IC prévia e baixo IMC
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: sem dados disponíveis.
- OBS: ECO antes; a cada 3 meses durante; a cada 6 meses após, por pelo menos 5 anos
- OBS2: Se queda FEVE 15%: suspender por 3 sem e reiniciar após recuperação da FEVE
Pertuzumabe (Perjeta)
- Dose: 840mg IV de ataque e manutenção de 420mg IV a cada 21d (mama)
- Mecanismo de ação: bloqueia a dimerização do Her-2, levando a citotoxicidade/ bloqueio da transdução.
- Toxicidades: fadiga/ diarreia/ alopecia/ reação infusional/ síndrome gripal/ neuropatia/ rash/ neutropenia
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave (Cl Cr <30ml/m2)
- Função hepática: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
- OBS: na associação com trastuzumabe e docetaxel, não adiciona risco cardíaco
 TDM-1 (Kadcyla)
- Dose: 3,6mg/Kg (2,4-36,6mg/kg) IV a cada 21dias (mama)
- Mecanismo de ação: anticorpo que internaliza a emtansina (droga antimicrotúbulo). Para de G2 para M.
- Toxicidades adicionais: pneumonite/ plaquetopenia/ aumento de transaminase/ hipocalemia
- Função renal: não ajustar. Sem dados em insuficiência grave.
- Função hepática: não ajustar. Suspender se transaminases > 3xLSN ou hiperplasia nodular 
- OBS: se neuropatia G3/4, postergar tratamento até melhora; suspender se pneumonite
4.3. EGFR: 
Cetuximabe (Erbitux)
- Dose: 500mg/m² IV a cada 14d ou 400mg/m² ataque seguido e 250mg/m² IV semanal (cólon)
- Mecanismo de ação: bloqueia a transdução. Internaliza o receptor e reduz a expressão. G1 
- Toxicidades: cutânea (rash acneiforme)/ RDT/ pneumonite/ mucosite/ diarreia/ hipo Mg e K/ unha e cabelo
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: não ajustar.
- Para evitar reação infusional, indicada pré-medicação sempre
- Sugere-se associação entre toxicidade cutânea e taxa de resposta
Panitumumabe (Vectibix)
- Dose: 06mg/kg a cada 14dias (cólon)
- Mecanismo de ação: molécula humanizada do cetuximabe (equivalentes em potência).
- Toxicidades: idem cetuximabe
- Função renal: sem informações.
- Função hepática: sem informações. 
- Menos reação infusional em relação ao cetuximabe (3->1%) -> pré-medicar somente se reação prévia
4.4. VEGF: bevacizumabe (Avastin) 
- Dose: diversos esquemas. 05mg/kg a 15mg/Kg a cada 14 ou 21d (cólon, pulmão, mama, rim, GBM)
- Mecanismo de ação: neutraliza a ação do VEGF. Não é ciclo celular específico.
- Toxicidades: trombose/ perfuração TGI/ fístulas/ HAS/ hemorragias/ nefrótica/ neutropenia/ diarréia
- Função renal: sem estudos específicos.
- Função hepática: sem estudos específicos
- OBS: suspender 1 m antes e retornar 1 m após abordagem cirúrgica
- OBS2: reação infusional é rara (só pré-medicar se reação prévia)
- OBS3: outra toxicidade rara: sd leucoencefalopatia posterior reversível (convulsão, confusão e déficits)
. 
4.5. VEGFR2: ramucirumabe (Ciramza)
- Dose: 08mg/kg a cada 14d (estômago e junção gastroesofágica: aumenta SG em 2ª linha)
- Mecanismo de ação: bloqueia a interação do VEGFR-2 com seus ligantes, bloqueando a vasculogênese.
- Toxicidades: idem bevacizumabe (só iniciar após controle de hipertensão)/ mais comum reação
- Função renal: sem informações. Postergar e reduzir dose se prot>2g/24h e suspender se >3g/24h
- Função hepática: sem informações. Cuidado se Child B-C.
- Reação infusional: pré-medicar com anti-H1; se reação prévia, acrescentar CE e paracetamol; G3-4: cessar
- OBS: idem bevacizumabe, se leucoencefalopatia, suspender droga
4.6. RANKL: denosumabe (Xgeva)
- Dose: 120mg SC a cada 28dias.
- Mecanismo de ação: bloqueia a ligação do RANKL com o receptor e reduz ação de osteoclastos.
- Toxicidades: hipocalcemia/ hipofosfatemia/ osteonecrose de mandíbula/ anemia/ náusea
- Função renal: não ajustar
- Função hepática: sem informações
4.7. CTLA-4: ipilimumabe (Yervoy)
- Dose: 03mg/kg a cada 21d (melanoma metastático: aumenta SG)
- Mecanismo de ação: bloqueia o sinal inibitório do CTLA-4 ao linfócito T promovendo ativação imune.
- Toxicidades: fadiga/ reações auto-imunes (colite; dermatite – vitiligo, rash e Steven-Johnson; hepatite; endocrinopatia; miopatia; uveíte; nefrite; neuropatia) – pior se associado à dacarbazina/ perfuração
- Função renal: sem informações
- Função hepática: atenção se transaminases>2.5LSN ou bil>1,5LSN (função hep e tireoideana antes do ciclo)
- OBS: se auto-imune: corticoide 1mg/kg por 1 mês (s/n -> colite: infliximabe; hepatite: micofenolato)
- OBS2: postergar até melhora (sem sintomas endócrino) e prednisona<7,5mg/Kg
- OBS3: suspender definitivamente: reação grave ou não puder completar completar 4 doses em 16 sem
4.8. PDL-1: 
Nivolumabe (Opdivo)
- Dose: 03mg/kg IV a cada 02 ou 03 semanas (melanoma, rim e pulmão)
- Mecanismo de ação: bloqueia a interação do receptor PD-1 com seu ligante 
- Toxicidades: imunomediados: colite/ diarreia/ hipo e hipertireoidismo/ hepatite/ pneumonite 
- Função renal: sem informações
- Função hepática: sem informações
Pembrolizumabe (Keytruda)
- Dose: 02mg/kg IV a cada 02 ou 03 semanas (melanoma metastático)
- Mecanismo de ação: bloqueia a interação do receptor PD-1 com seu ligante (anti-PD1 – receptor)
- Toxicidades: colite/ diarreia/ reações de auto-imunidade/ artralgia/ reação infusional
- Função renal: sem informações
- Função hepática: sem informações
Inibidores de vias de sinalização
Inibidores de vias de sinalização
5.1. Hedgehog: vismodegibe
- Dose: 150mg VO 1xdia.
- Mecanismo de ação: inibidor da via do hedgehog (Hh), mutada em carcinomas basocelulares.
- Toxicidades: espasmos musculares/ diarreia/ ganho de peso e apetite/ alopecia.
- Função renal: sem informações.
- Função hepática: sem informações.
5.2. mTOR: everolimus (Afinitor)
- Dose: 10mg VO 1x dia.
- Mecanismo de ação: bloqueia o mTORC1 que é fundamental na via P13K/AKT.
- Toxicidades: IC/ tosse/ penumonite/ diarreia/ estomatite.
- Função renal: não ajustar.
- Função hepática: ajustar. Sem recomendações específicas.
Extravasamento de quimioterapia
6. Extravasamento de quimioterapia:
-sintomas: dor, eritema, edema, úlcera (48-96h);se vesicante: necrose
-manejo: 
	Parar infusão, elevar membro e aspirar fluido
	Compressas: frias (exceto: alcalóides da vinca e etoporídeo -> quentes)
	Antídoto:
		-tiossulfato de sódio (injeção local): dacarbazina e cisplatina
		-DMSO: antraciclina (tópico; se dexrazoxane indisponível) e mitomicina (SC)
		-hialuronidase (injeção local): vinca, taxol, etoposídeo e ifosfamida
		-dexrazoxane (sistêmica): antraciclinas 
		-dexametasona (VO): se grande quantidade de oxaliplatina extravasada
Remover cateter
Referências
BCCâncer
FDA website
Up to date
Hoff, PGM et al. Tratado de Oncologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013
Loprinzi, CL et al. ASCO-SEP. American Society of Clinical Oncology, 2015.