CAPÍTULO Farmacologia dos Anestésicos Locais - Joshua M. Schulman e Gary R. Strichartz

de outras 
sensações e da informação motora não é afetada.
Os anestésicos locais atuam através de um mecanismo dife-
rente. Esses agentes inibem a condução de potenciais de ação 
em todas as fibras nervosas aferentes e eferentes, geralmente 
no sistema nervoso periférico. Por conseguinte, a dor e outras 
modalidades sensoriais não são transmitidas efetivamente ao 
cérebro, e os impulsos motores tampouco são transmitidos efe-
tivamente aos músculos na periferia.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os anestésicos locais podem ser classificados em AL com liga-
ção éster ou AL com ligação amida. Como todos os AL com-
partilham propriedades semelhantes, a seção seguinte enfatiza 
os princípios gerais da farmacologia dos AL. Os AL específicos 
são discutidos no final deste capítulo.
In
te
n
s
id
a
d
e
 d
a
 d
o
r
Tempo (s)
Tempo (s)
Tempo (s)Estímulo
doloroso
Estímulo
doloroso
Estímulo
doloroso
In
te
n
s
id
a
d
e
 d
a
 d
o
r
In
te
n
s
id
a
d
e
 d
a
 d
o
r
Primeira dor Segunda dor
A Primeira dor e segunda dor (sem bloqueio)
B Efeito do bloqueio das fibras Aδ
C Efeito do bloqueio das fibras C
Fig. 10.2 Primeira dor e segunda dor. A primeira dor, que é transmitida por 
fibras A�, é aguda e altamente localizável. A segunda dor, que é transmitida 
pelas fibras C, é de aparecimento mais lento, mais indistinta e de maior 
duração (A). Pode-se evitar a primeira dor através do bloqueio seletivo das 
fibras A� (B), enquanto a segunda dor pode ser evitada por bloqueio seletivo 
das fibras C (C). Como as fibras A� são mais suscetíveis do que as fibras C ao 
bloqueio por anestésicos locais, a primeira dor freqüentemente desaparece em 
concentrações de anestésico mais baixas do que as necessárias para eliminar 
a segunda dor.
Medula espinal 
cervical
Medula oblonga
Ponte
Mesencéfalo
Cérebro
Núcleo ventral 
póstero-lateral 
do tálamo
Neurônio 1º
(nociceptor)
Gânglio da raiz dorsal
Neurônios 2º
Os neurônios 1º e 
2º fazem sinapse 
no corno dorsal da 
medula espinal
O neurônio 2º faz 
sinapse com o 
neurônio 3º no tálamo
O neurônio 3º projeta-se 
para várias regiões do cérebro
Córtex somatossensorial 
primário
Fig. 10.3 Vias da dor. Os nociceptores primários (1o) possuem corpos celulares 
no gânglio da raiz dorsal e fazem sinapse com neurônios aferentes secundários 
(2o) no corno dorsal da medula espinal. Os aferentes primários utilizam o 
neurotransmissor glutamato. Os aferentes secundários seguem o seu trajeto 
nas áreas laterais da medula espinal, alcançando finalmente o tálamo, onde 
fazem sinapse com neurônios aferentes terciários (3o). O processamento da 
dor é complexo, e os aferentes 3o têm muitos destinos, incluindo o córtex 
somatossensorial (localização da dor) e o sistema límbico (aspectos emocionais 
da dor).
Farmacologia dos Anestésicos Locais | 135
QUÍMICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS
Todos os anestésicos locais possuem três domínios estruturais: 
um grupo aromático, um grupo amina e uma ligação éster ou 
amina unindo esses dois grupos (Fig. 10.4). Conforme discutido 
adiante, a estrutura do grupo aromático influencia a hidrofo-
bicidade do fármaco, a natureza do grupo amina influencia a 
velocidade de início e a potência do fármaco, e a estrutura do 
grupo amida ou éster influencia a duração de ação e os efeitos 
colaterais do fármaco.
Grupo Aromático
Todos os anestésicos locais contêm um grupo aromático que 
confere à molécula grande parte de seu caráter hidrofóbico. O 
acréscimo de substituintes ao anel aromático ou ao nitrogênio 
amino pode alterar a hidrofobicidade do fármaco.
As membranas biológicas possuem um interior hidrofóbico, 
em virtude de sua estrutura de dupla camada lipídica. A hidro-
fobicidade de um AL afeta a facilidade com que o fármaco 
atravessa as membranas das células nervosas para alcançar o 
seu alvo, que é o lado citoplasmático do canal de sódio regulado 
por voltagem (Fig. 10.5). As moléculas com baixa hidrofobi-
A Anestésico local com ligação éster (procaína)
B Anestésico local com ligação amida (lidocaína)
H2N
O
O
N
Forma básica 
Grupo 
aromático (R)
Amina 
terciária (R’)
Ligação
éster
Amina
terciária
(R’)
Ligação
amida
Grupo
aromático
(R)
H2N
O
O
NH +
H+
H+
H+
H+
Forma protonada (ácida)
Forma básica
Forma protonada (ácida)
H
N
O
H+
N
H
N
O
N
Fig. 10.4 Protótipo dos anestésicos locais. A procaína (A) e a lidocaína (B) 
são protótipos dos anestésicos locais com ligação éster e com ligação amida, 
respectivamente. Os anestésicos locais possuem um grupo aromático em uma 
das extremidades e uma amina na outra extremidade da molécula; esses dois 
grupos estão conectados por uma ligação éster (-RCOOR’) ou amida (-RHNCOR’). 
Em solução em pH alto, o equilíbrio entre as formas básica (neutra) e ácida 
(com carga) de um anestésico local favorece a forma básica. Na presença de 
pH baixo, o equilíbrio favorece a forma ácida. Em pH intermediário (fisiológico), 
são observadas concentrações quase iguais das formas básica e ácida. Em geral, 
os anestésicos locais com ligação éster são facilmente hidrolisados a ácido 
carboxílico (RCOOH) e a um álcool (HOR’) na presença de água e esterases. Em 
comparação, as amidas são muito mais estáveis em solução. Em conseqüência, 
os anestésicos locais com ligação amida possuem geralmente maior duração 
de ação do que os anestésicos com ligação éster.
1
2
1
LA
LA
LA
2
1 4
3
LA
LA
LA
LA
C Anestésico local extremamente hidrofóbico
A Anestésico local pouco hidrofóbico
Extracelular
Sítio de ligação
do anestésico local
Canal de Na+ regulado 
por voltagem
H+
Intracelular
Região de ligação 
B Anestésico local moderadamente hidrofóbico
Fig. 10.5 Hidrofobicidade, difusão e ligação dos anestésicos locais.
Os anestésicos locais atuam através de sua ligação ao lado citoplasmático 
(intracelular) do canal de Na+ regulado por voltagem. A hidrofobicidade de 
um anestésico local é que determina a eficiência de sua difusão através 
das membranas lipídicas e a intensidade de sua ligação ao canal de Na+, 
governando, assim, a sua potência. A. Os AL pouco hidrofóbicos são incapazes 
de atravessar eficientemente a dupla camada lipídica: (1) O AL neutro não 
pode sofrer adsorção ou penetrar na membrana celular neuronal, visto que o 
AL é muito estável na solução extracelular e possui uma energia de ativação 
muito alta para penetrar na membrana hidrofóbica. B. Os anestésicos locais 
(AL) moderadamente hidrofóbicos são os agentes mais efetivos: (1) O AL 
neutro sofre adsorção sobre o lado extracelular da membrana celular neuronal; 
(2) o AL difunde-se através da membrana celular para o lado citoplasmático; 
(3) o AL difunde-se e liga-se a seu sítio de ligação sobre o canal de sódio 
regulado por voltagem; (4) uma vez ligado, o AL pode passar de sua forma 
neutra para a protonada através de ligação e liberação de prótons. C. Os AL 
extremamente hidrofóbicos são retidos na dupla camada lipídica: (1) O AL 
neutro sofre adsorção sobre a membrana celular neuronal (2), onde fica tão 
estabilizado que não consegue se dissociar da membrana ou atravessá-la.
136 | Capítulo Dez
cidade distribuem-se muito precariamente na membrana, visto 
que a sua solubilidade na dupla camada lipídica é muito baixa; 
essas moléculas ficam restritas, em grande parte, ao ambiente 
extracelular aquoso polar. À medida que a hidrofobicidade de 
uma série de fármacos aumenta, a permeabilidade da mem-
brana celular a esses fármacos também aumenta. Entretanto, 
em determinada hidrofobicidade, essa relação inverte-se, e um 
aumento adicional na hidrofobicidade resulta em diminuição 
da permeabilidade. Esse comportamento