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Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 1 O aparelho reprodutor é constituído basicamente pelos segmentos elementares que são as gônadas, as trompas, o útero e a genitália externa (vagina). Alguns autores também colocam a glândula mamaria como pertencente do sistema reprodutor. Tudo começa na vida intrauterina quando vai começar a diferenciação da glândula primordial, que pode se diferenciar em ovário ou em testículo. Isso depende da proteína SRY, que fica no cromossoma Y. Então, a mulher, como tem o gene XX, ela não possui o cromossoma Y, não tendo a proteína SRY. Essa proteína que iria inibir todo o desenvolvimento do ducto de muller e ia incentivar o ducto de Wolf. Então, sem a proteína SRY, as glândulas primordiais vão se diferenciar em ovários fetais. Se tem ovário, não vai ter a produção final de testosterona, e sem testosterona eu não tenho o fator de inibição mulleriano, que é a testosterona que desencadeia a inibição do ducto de muller, e a tendência natural é a regressão do ducto de Wolf, que determinaria a glândula genital masculina e o desenvolvimento dos ductos de muller. O ducto de muller é a tendência natural, então, a gente teria que ter alguma coisa pra inibi-lo. O ducto mulleriano vai se transformar nos órgãos genitais femininos, agora eu vou ter o útero, a vagina interna, os ovários, as trompas... automaticamente, pela ausência da testosterona, também desenvolve-se toda a genitália externa. Isso desenvolve o sexo genético, o sexo gonadal e o sexo fenotípico. → Função da gônada feminina: a gônada são os ovários. O ovário tem uma parte externa, que é a córtex, que é a parte mais importante, e tem a parte interna, que é a medula, a medula a gente tem vasos sanguíneos, linfáticos, mas o que interessa na fisiologia são os elementos que a gente tem na região cortical, que é a região mais externa. Então, nesse momento a gente tem a unidade funcional do ovário, que é o folículo ovariano. O folículo possui vários graus de maturação, tipos de folículos ovarianos. Ele, na verdade, é o gameta, que é o ovócito ou oocito. Dentro do folículo tem um gameta. Mas o oocito não está sozinho. Então, qual a diferença entre folículo e oocito? O folículo, além do oocito tem células, que são chamadas de células foliculares. Uma das grandes coisas do desenvolvimento folicular é a diferenciação dessas células foliculares. Essas células foliculares que vão ser esteroidogenicas, elas que vão produzir os hormônios femininos. O folículo na mulher é diferente do homem. No caso do homem, quando ele tem a produção do espermatozoide, que é o gameta masculino, ele é diretamente lançado dentro do trato reprodutor masculino, já é uma coisa continua. Na mulher, quando o ovário ovula o ovócito secundário, ele joga ele meio que na cavidade abdominal, e a fimbria da trompa tem que pegar, não há um ducto que possa levar esse ovócito para a trompa. Outra coisa é que a mulher não está preparada para a reprodução a qualquer hora. Ela tem um processo mensal de ovulação, tudo obedece um ciclo. E também, a mulher ovula muito menos gametas do que os homens. A diferença mais importante é o fato do processo na mulher ser finito. Ela já nasce com um número de folículos ovarianos que ela vai ter para o resto da vida, ela só vai perdendo folículos ovarianos. Essa perda é continua. Se ela ficar sem menstruar 10 anos, o processo de atresia vai continuar acontecendo. A atresia é a involução dos folículos. A gônada feminina, através desse folículo, vai ter duas funções: a função gametogenica, que é quando o folículo ovariano vai entrando em processo de maturação, até porque a gente tem que ter um folículo dominante, que vai predominar sobre os outros e será o candidato a ser ovulado. A outra função é a função esteroidogenica, que é produzir o hormônio sexual, que é o estrogênio e a progesterona. Toda função, tanto gametogenica quanto esteroidogenica, esta regida pelo eixo hipotálamo-hipofisario. Uma mulher que tenha um tumor hipofisario também vai ter um comprometimento da sua função gonadal, a gente chama de hipogonadismo. Na função gametogenica o objetivo é haver a ovulação. Vai haver um preparo do folículo para que haja a ovulação mensal. Porém, se a mulher tem um ciclo mensal de 28 dias, ela vai ovular mais ou menos no 14 dia. O ovócito primário vai passar por processos de evolução, passando por folículo primordial, primário, a gente vai desenvolvendo até chegar no folículo de Graaf que é o folículo maduro. Porém, não dá pra fazer tudo em 14 dias. Nesse ciclo que eu vou ter que ovular, eu só vou ter o processo final de ovulação, porque as outras etapas já estavam sendo feitas anteriormente. Do folículo primordial até o folículo de Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 2 Graaf depende do eixo hipotálamo-hipofisario? Algumas etapas sim, outras não. Algumas etapas vão acontecer na puberdade, mas outras vão acontecer no ovário de uma menina por exemplo, pois elas não dependem das gonadotrofinas. Tempo que demora pra fazer a evolução de um folículo para o outro e é a dependência da gonadotrofina que separa-os de acordo com a função. Na vida intrauterina, se o feto for XX, não vai ter o cromossoma Y, se não tem o cromossoma Y não tem o fator de inibição mulleriano, então o ducto de Muller está comandando o cenário. Ele está produzindo a diferenciação da gônada em ovário. O primeiro período que a gente vai ter vai ser o período de maturação, multiplicação. Esse período de multiplicação vai ser o período em que as células germinativas primordiais, que na presença do cromossoma X vai desenvolver as ovogonias. As ovogonias ainda são células diploides, não podendo ser ovuladas, ela começa a ter mitoses. Com 20 semanas de vida intrauterina, a menina já tem todas as ovogonias que ela vai ter, em torno de 7 milhões. Da 20 semana até a 40 semana ela vai passar pelo período de crescimento. Ela está entrando em processo de meiose. Entrando em processo de meiose, ela vai formar um ovócito primário. Essa meiose fica suspensa em prófase. Quando a menina nascer, dentro do ovário ela vai ter o ovócito primário, só que esse ovócito primário, dentro do período de ovulação, ele começa a ficar envolto por uma camada de células. Essas células são células extremamente simples, que são chamadas de pre-granulosas, que posteriormente vão se diferenciar em células produtoras de hormônio, que são as células da granulosa. No nascimento, ela tem menos folículos primordiais, em torno de 2 milhões, porque já começamos a ter a atresia dos folículos ovarianos. No processo de crescimento, alguns não crescem e já começam o processo de atresia. Esse processo de atresia é um processo constante. Quando chega na puberdade, ela vai ter em torno de 400 mil folículos, ela começa a entrar na sua vida reprodutora. A puberdade é o início da vida reprodutora. Quando você tem o ovócito secundário você já é N, haploide. Ele não vira ovulo dentro do ovário. Só na hora que a cabeça do espermatozoide penetra é que você finaliza o processo e gera um ovulo. Quando houve a formação ainda na vida intrauterina, nós temos a formação do folículo primário, que é o ovócito primário (2n) envolto por uma camada de células, que ainda não são esteroidogenicas, mas são células que nós chamamos da pre-granulisa, que são pre-cursoras das células da granulosa, que tem uma lamina basal. Então, a gente tem o ovócito primário, uma camada única de células da pre-granulosa e uma camada basal por volta, fechando esse folículo. Esse folículo primordial começa a ter um lento desenvolvimento para folículo primário. Essa transformação do folículo primordial para folículo secundário é uma etapa super lenta e não depende de gonadotrofinas, ela pode já estar acontecendona gônada da menina. Esse processo, como não depende de hormônios, não é exclusivo da puberdade. São as etapas independentes das gonadotrofinas. O folículo primário aumentou em tamanho. As células da granulosa começam a aparecer, mas elas continuam com uma camada única. Outra diferença é por volta do ovócito, vai formar uma camada de mucopolissacarídeo, que a gente chama de zona pelúcida. Essa é a diferença entre folículo primordial e folículo primário: o folículo primário é maior, há a formação da granulosa, e por outro lado, apareceu a zona pelúcida em volta do ovário para a sua proteção. O folículo secundário ou pre-antral possui várias camadas da célula da granulosa. Essas camadas começaram a se multiplicar, produzindo mais hormônios. Houve o aparecimento de células depois da lamina basal, essas células vão ser chamadas de células da teca. As células da teca são divididas em células da teca interna, que estão coladas a membrana basal, e as células mais superficiais do folículo que são as células da teca externa. Nesse momento, as células mais esteroidogenica são as células da teca interna. O colesterol é matéria prima para a formação dos hormônios esteroidais, e ele tem um núcleo de esterogenese. A esteroidogenese é pegar esse colesterol, e a partir dele formar um hormônio. Apesar do folículo ser secundário, o ovócito dentro dele é primário, ele é diploide e não pode ser ovulado. Essas etapas que aconteceram até agora foram as etapas que aconteceram naturalmente dentro do ovário, independentemente do FSH. A menina vai parar esse processo até ela entrar na puberdade. Ela não ovula antes da puberdade. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 3 → Etapas FSH-dependentes: o hipotálamo secreta GNRH, que vai atuar na hipófise que vai secretar o FSH e o LH, que são as gonadotrofinas. Isso não acontece na infância. Normalmente, os neurônios hipotalâmicos estão inibidos pelo GABA, e, de repente, ocorre a liberação do GNRH pela primeira vez. Quando começa a puberdade, o GNRH começa a ser liberado, quando ele começa a ser liberado, ele vai liberar as gonadotrofinas (LH e FSH). Nesse momento, ela não vai ter folículos logo de cara, porque ela ainda tem folículos secundários ou pre-antral, e esse folículo ainda não está pronto, vai ter que entrar num processo FSH- dependente. A primeira etapa de diferenciação do folículo secundário para folículo antral demora aproximadamente 70 dias, que vai ser aquele que vai ter chance de ser recrutado para o desenvolvimento no ciclo mensal. Então, quando ela vai ter a primeira menstruacao, por exemplo, ela não vai ter a ovulação por vários meses, pois o processo de maturação demora 70 dias. Os primeiros ciclos são anovulatórios. A preparação do folículo secundário para folículo antral é lenta. Você prepara, por exemplo, o folículo hoje que você vai ovular muito tempo depois. É só na primeira, porque depois você já vai ter uma quantidade de folículos antrais. Esses folículos antrais são recrutáveis. São chamados de antrais porque o antro é a cavidade liquida dentro do folículo, que vai ser muito importante pra depois do folículo maduro ela encostar o gameta na parede do ovário pra poder ter a ovulação. A cada ciclo você recruta aproximadamente 20 folículos antrais pra entrarem na etapa daquele mês. Então, os folículos antrais são os recrutáveis, aqueles que podem ser chamados para ser um candidato ao crescimento e a ovulação. Lembrando que todas essas etapas dependem do FSH, ele estimula essas etapas de passagem do folículo pre-antral pra antral, e do antral para folículo de Graaf (maduro). 20 vão ser candidatos, mas 1 vai ser o que vai ter chance de crescer. Uma das hipóteses é que nesse folículo, as células desenvolvem mais receptores para o FSH do que os outros, e como o FSH está aumentando e depois vai ter um decaimento, quando ele cai, só os folículos que tem muito receptor conseguem sobreviver com a sua queda. A passagem do folículo antral pra folículo de Graaf demora 14 dias. É isso que vai acontecer nos 14 dias, do dia da menstruacao até o dia da ovulação. Essa etapa é chamada de fase folicular do ciclo ovariano, pois você está preparando o folículo. A fase folicular é estimulada pelo FSH. Ao estimular esse folículo, ele vai estimular que 1 folículo seja transformado em maduro. É aquele que vai sofrer a ovulação. O que acontece com os outros 20? Vão involuir, entram em atresia. → Foliculo de Graaf: O folículo de Graaf, que é o folículo maduro, vai ser o folículo que vai ser o candidato que vai sofrer o processo da ovulação no 14 dia. As células da granulosa, quando aparecer o antro, essa cavidade cheia de liquido, vai separar as células da granulosa. Essas células da granulosa chamadas de murais, são altamente esteroidogenicas. Elas não vão ser ovuladas. Na hora que acontecer a eliminação do gameta (ovulação), essas células da granulosa que ficaram em torno do gameta, são chamadas de cumulus, chamadas também de corona radiata, que são muito importantes, pois secretam substancias de sinalização. Elas também são importantes para quando houver a ovulação, a parede do folículo vai encostar na parede do ovário e vai “romper” a parede do ovário. Esse folículo agora que está dentro do ovário é o folículo secundário, e agora ele é uma célula haploide, tem um cromossoma X, o outro virou um glóbulo polar, que não vai ter função. Quando ovular, sai o gameta com as células da granulosa que estão em volta dele, que é o cumulus ou a corona radiata. Essa corona radiata é muito importante para a captação da fimbria. Por outro lado, o liquido que estava lá dentro sai junto. Então, você elimina o folículo, a corona radiata e o liquido. O resto do folículo fica dentro do ovário, só que agora ele é um folículo sem gameta. Esse resto que ficou começa a ganhar lipídeo, que é a base da matéria prima pra fazer o colesterol. E esse elemento sem gameta, mas que tem células da teca e células da granulosa não é jogado fora, pois ele é um grande candidato a produção de hormônios, então, ele forma o corpo lúteo ou Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 4 corpo amarelo. A fase que vem depois da ovulação é a fase lútea. O ciclo mensal ovariano é dividido em duas fases: a fase folicular (ovulação) e depois da ovulação, que fica um elemento, é a fase lútea, que é a fase em que o corpo lúteo vai estar produzindo hormônios. São recrutados 20 folículos mas apenas 1 folículo dominante vai conseguir crescer e liberar o gameta. No momento em que a taxa de FSH começa a cair, automaticamente o folículo que tem mais receptores consegue ser estimulado mesmo com baixas concentrações de FSH. Eles tem mais células esteroidogenicas e podem produzir mais estrogênios. Foi descoberto recentemente o fator de crescimento endotelial, que aumenta o número de vasos sanguíneos para o folículo dominante. A vantagem é ter mais nutrição, mais sangue, oxigênio para esse folículo. → Função esteroidogenica: o ciclo mensal com 28 dias, tem 14 dias pre-ovulatorios e 14 dias pos- ovulatorios. A fase que vai do dia 1 ao 14 é a fase folicular, e a que vai do dia 14 ao dia 28 é a fase lútea. Mas nós temos hormônios diferentes produzidos nessas fases. A primeira fase, ou fase folicular, vai ter um predomínio do estrogênio. E a segunda fase, ou fase lútea, vai ter um predomínio da progesterona. A mulher do dia 1 até ela ovular, está totalmente estrogênica. O estrogênio está tendo efeitos na própria maturação do folículo, mas ele está caindo na corrente sanguínea e se dispersando para o organismo inteiro. Ele vai manter as características sexuais femininas. Algumas delas começam na puberdade. É importante o estrogênio todo mês para manter essas características.Na segunda fase do ciclo, é a fase progesteronica. Ela começa a produzir a progesterona e ela é um hormônio que está preparando o organismo para a gestação. Ela tem ações mais relacionadas ao preparo para a gravidez, não sendo tão importante para as características sexuais femininas. Toda função esteroidogenica vai depender dos hormônios gonadotróficos. Então, antes da puberdade você não tem essa função, porque não tem esses hormônios. Você tem uma mínima ação, devido a ação dos androgênios da adrenal, porem eles não podem ser convertidos em estrogênio pela aromatase. As células da teca expressam receptores para o LH, e as células da granulosa expressam receptores para o FSH. Então, no momento, quem vai produzir a esteroidogenese é o LH. A teca interna tem receptor para o LH, então, no momento, a célula da teca que vai ter a função de produção do hormônio. Os hormônios formados são androstenodiona e testosterona. Então, a célula da teca forma basicamente a testosterona. A androstenodiona vai ser posteriormente convertida em testosterona. Essa testosterona e a androstenodiona migram para a membrana basal e chegam a granulosa. Só que a célula granulosa contem ricamente uma enzima chamada de aromatase. A androstenodiona que migrou lá da teca vai ser convertida pela enzima aromatase para estrona, que é um tipo de estrogênio. Por outro lado, a testosterona que representa a maior parte do hormônio produzido pela teca vai ser convertida pela aromatase em beta-estradiol. Ele é o mais potente hormônio feminino, que predomina na mulher em idade fértil. O diferencial da gônada feminina para a musculina é que a gônada feminina tem uma outra camada celular que expressa uma grande quantidade de aromatase, que pega quase a totalidade desses hormônios masculinos e converte em hormônios femininos que, agora sim, vão pra corrente sanguínea. Essa aromatase foi expressa nas células da granulosa pela ação do FSH. Então, o FSH está atuando na granulosa e está aumentando a produção da enzima aromatase. Então, quanto mais gonadotrofina, mais ela vai chegando na puberdade, mais aromatase ela vai ter. quanto mais aromatase ela vai ter, mais ela vai converter os hormônios masculinos nos hormônios femininos. Quando eu tenho pouca androstenodiona eu tenho pouca estrona, então quem vai predominar vai ser o beta-estradiol. Por Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 5 exemplo, se a gente quiser dosar um hormônio feminino a gente vai dosar o beta-estradiol na fase reprodutora. A medida que você começa o ciclo mensal, o nível de FSH começa a aumentar, assim como o LH. O FSH começa a atuar aumentando a expressão da aromatase, e o LH começa a aumentar a produção de testosterona. Então, durante os 14 dias pre-ovulatorios o estrogênio começa a aumentar, ele que predomina nessa fase. Eu não tenho a produção de progesterona. → Produção de progesterona: a progesterona vem da granulosa. A granulosa até agora não era esteroidogenica. Inicialmente, a granulosa tem receptores pro FSH, o FSH estava fazendo o folículo crescer, maturar, estava atuando sobre o gameta, etc. Mas em termos hormonais, o FSH estava expressando a aromatase. O FSH agora vai começar a fazer com que a granulosa, que tinha receptor para o FSH, e estimula o aparecimento, induz a expressão de receptores para o LH. Se agora a célula da granulosa tem receptores para o LH, ela está tendo a possibilidade de se transformar em uma célula esteroidogenica. Se ela é esteroidogenica, o LH promove a esteroidogenese da granulosa, fazendo com que o colesterol vá ser convertido em hormônio esteroidal. Na célula da granulosa, as enzimas que eu tenho são pra produzir progesterona. As células da granulosa que vão produzir progesterona são as células da granulosa que estão dentro do corpo lúteo, que agora possuem função esteroidogenica. A produção de estrogênio não para. Essa fase é a fase lútea, ou progesteronica. Esses hormônios também vão ter ações no útero. O estrogênio na fase folicular vai entrar na fase proliferativa no útero, por exemplo. O endométrio que escamou, vai recompor as suas camadas. A progesterona vem depois, ela vai pegar o endométrio que já proliferou (pela ação do estrogênio) vai inibir a proliferação. Quando essa segunda fase começa com a progesterona, ela inibe a fase proliferativa, fazendo a fase secretora do endométrio. A fase secretora é que ela vai criar um endométrio com glicogênio, com glândulas, fica um endométrio próprio para a nidacao. Toda essa história está regida pela puberdade. O hipotálamo vai liberar o GNRH na puberdade pela desinibição gabaergica, que atua na hipófise, fazendo a liberação de duas gonadotrofinas, o FSH e o LH. FSH atua na célula granulosa, e ela começa a desenvolver a capacidade de pegar o androgênio que vem lá das células da teca e produzir o estradiol. A célula da granulosa não produz só o estradiol, elas também produzem a inibina B. Essa inibina B retroalimenta negativamente a hipófise para controlar a produção do FSH. Por outro lado, o estradiol inibe o hipotálamo pra controlar também a produção do estradiol. É um mecanismo normal de feedback. Agora se você faz uma concentração alta de estrogênio sintético, como na pílula anticoncepcional, vai inibir o hipotálamo e a hipófise para diminuir principalmente o FSH. É claro que quando você inibe o GNRH você inibe um pouco o LH, mas você está inibindo principalmente o FSH. Sem o FSH você não estimula o folículo. Sendo assim, o folículo secundário não passa pra folículo antral, e o folículo antral não passa pra folículo maduro (de Graaf), não tendo a ovulação. O LH é o hormônio luteinizante, pois ele vai fazer com que a célula da granulosa, que agora já tem receptores para o LH comecem a produzir a progesterona. O efeito dele não é de imediato. O LH na segunda fase do ciclo menstrual, vai estimular as células da granulosa do corpo lúteo a produzir progesterona. Por outro lado, estimula a célula da teca a produzir androgênio, que sera Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 6 convertido em progesterona. A progesterona por sua vez se está em concentrações elevadas, ela inibe o hipotálamo, a hipófise e o LH. Então, a mulher produz basicamente dois hormônios: o estrogênio e a progesterona. O estrogênio é o hormônio da primeira fase do ciclo mensal feminino. Ele é importante na fase folicular, ajuda no amadurecimento do folículo. Quanto mais células esteroidogenicas o folículo tem, mais ele cresce, mais ele se desenvolve, etc. Por outro lado, ele define as características sexuais secundarias femininas. Quando você está produzindo estrogênio, ele está sendo produzido nas células da teca indiretamente, porque as células da teca produzem testosterona, e a granulosa vai converter a testosterona. A célula da granulosa não pode produzir diretamente o estrogênio. Ele tem que vir sempre da testosterona. Inicialmente ocorre a produção do estrogênio, e o estrogênio mais importante é o estradiol, que é o mais potente. Quando há a menopausa, ou seja, acabaram os folículos ovarianos e consequentemente os gametas, não tem mais hormônio, logo, a única fonte de produção hormonal é a adrenal, que forma androgênios da adrenal. Se você tem uma mulher na menopausa e ela é muito magra, esse androgênio não tem como ser convertido em estrogênio, porque não tem tecido adiposo, que é o outro local que possui aromatase. Então, na mulher muito magra nos começamos a ver na menopausa algumas características da testosterona, como por exemplo pelos na face. Na mulher que tem mais gordura, ela tem uma fonte de estrogênio, porque esse androgênio que é principalmenteo DHEA, quando ele tem tecido adiposo, tem aromatase nele, e ai ele consegue converter o estradiol. A mulher que tem mais gordura tem a menopausa mais dócil, tranquila porque ela tem uma fonte de estrogênio que é o tecido adiposo, que é aonde você estaria convertendo o DHEA em estradiol. A progesterona não vai ser usada para a definição das características sexuais femininas, ela é um hormônio pra proteger a contratilidade uterina, diminuindo-a, tem um útero mais relaxado, mais receptivo para a nidacao, etc. É muito importante na fase lútea, que vai preparar o útero para a nidacao. → Ciclo menstrual: Depois da ovulação, nós temos que a fase lútea sempre dura 14 dias. Você ovula 14 dias antes de você menstruar. Se você tem um ciclo de 28 dias, 14 dias depois que você menstruou você vai estar ovulando. Se o seu ciclo é irregular ou demais dias é necessário fazer a conta. A fase folicular tem uma duração variável, pode ser maior ou menor que 14 dias, depende da duração do ciclo menstrual. É uma fase estrogênica. Está acontecendo a formação do folículo que vai ovular, a dominância do folículo ovariano. No ciclo uterino eu tenho a fase proliferativa, fase de formação do endométrio, feita pelo estrogênio. O LH começa baixo e depois tem um pico, que vai ser quando ocorre a ovulação. Se não tiver o pico do LH, não tem a ovulação. Quem inibe o Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 7 LH? A progesterona. A medida que o nível de progesterona vai aumentando, o LH tende a cair, porque ela que retroalimenta negativamente esse LH. Nesse caso, quem vai manter o corpo lúteo é a gonadotrofina. O estrogênio, à medida que tem o estimulo do FSH, começa a aumentar e depois decai. Porque flutua? Devido a flutuação das gonadotrofinas. O pico do LH é fundamental para que haja a ovulação. O FSH também vai aumentar na hora da ovulação. Quando você está aumentando o hormônio final, a gente entende que estamos inibindo a gonadotrofina. Com o LH, a gente entende que ele está sendo inibido pois não está sendo produzido muita progesterona no momento, e quem inibe ele é a progesterona. Se o estradiol está aumentando, por que o FSH não está diminuindo? O que faz o LH e o FSH estarem altos quando o estrogênio e a progesterona estão altos também? Em algum momento, o feedback que era negativo vira positivo para permitir a ovulação. → Modulação da secreção de GnRH: Existem vários neurônios que estimulam o neurônio hipotalâmico pra poder estar levando a liberação do GnRH pelo hipotálamo. A noradrenalina vai estimular a liberação do GnRH. Se ela vai estimular, eu vou ter mais FSH e mais LH. As endorfinas são hormônios que estão relacionados com a dor, mas também estão relacionados com fatores hormonais. As beta- endorfinas inibem a noradrenalina. Se elas inibem a noradrenalina, ela vai estar ativando menos o hipotálamo. O estrogênio está estimulando a beta- endorfina, se ele estimula a beta-endorfina, ela está inibindo a noradrenalina, se eu tenho menos noradrenalina, eu tenho menos GnRH. Isso é a retroalimentação natural. Quando você tem o estrogênio em concentração mais elevada, ele vai inibir as beta-endorfinas. As beta-endorfinas inibiam a noradrenalina. Se você inibe as beta-endorfinas você está liberando a noradrenalina. Automaticamente, a noradrenalina estimula o eixo hipotálamo- hipofisario e fazem o pico do LH e do FSH. Isso aconteceria um dia antes da ovulação. Por que o LH aumenta mais que o FSH se o GnRH é o mesmo? O FSH está sendo inibido pelo estrogênio, porque eu to antes da fase progesteronica. Então, eu tenho um estimulo pra liberar o FSH, que é a noradrenalina. Mas o próprio estrogênio tem uma ação. A inibina B está inibindo a liberação de FSH. O LH não está tendo freio porque ele ainda não está secretando a progesterona, ele tem então mais chance de aumentar. Isso explica o pico do LH. → Ovulação: Ela é totalmente dependente do pico de LH. O LH vai estimular muito a produção da progesterona. É ele que estimula a esteroidogenese das células da granulosa. A progesterona vai fazer a angiogenese, aumentando o fluxo sanguíneo, gerando um edema. O folículo maduro (de Graaf) tem um liquido dentro dele, no que você começa a fazer o extravasamento de liquido, você começa a comprimir o folículo para a parede do ovário, tendo o chamado estigma. Esse aumento do volume, ficar distendendo as paredes ovarianas e foliculares, começa a romper a camada da granulosa que está no cumulus. Então, momentaneamente o folículo Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 8 se rompe, mas de uma forma que não rompeu a parede ainda, mas rompeu onde o gameta estava preso no folículo, logo agora ele está flutuando no liquido. Vai haver nesse momento meio que uma reação inflamatória, pelo fato de estar distendendo a parede. As células, sendo assim, começam a produzir prostaglandina. Então, a prostaglandina deriva dessa reação inflamatória e ela vai perpetuar a inflamação, fazendo vasodilatação, aumentando mais ainda o edema, ativando proteínas como colagenase, enfraquecendo a parede ovariana, e contrai as células do musculo liso. Essa contração empurra mais ainda o folículo para a parede do ovário, fazendo com que haja a ovulação. → Folículo ovariano depois da ovulação: Começa a aparecer o antro do corpo lúteo. Não tem mais líquido, mas tem lipídeos, que vai fazer com que esse corpo lúteo seja produtor de estrogênio e progesterona. A principal produção é a de progesterona. O corpo lúteo vai produzir progesterona, isso vai criar pra gente a fase progesteronica, que é do 14 dia ao 28. É a fase lútea, pois quem comanda é o corpo lúteo. O corpo lúteo tem as células da teca e tem as células da granulosa. Além de produzir progesterona e estrogênio, ele produz hormônios proteicos como a inibina A e a relaxina, que é um hormônio que não só inibe a atividade uterina, mantendo o útero relaxado, mas há evidencias que ela tem um papel maior de relaxar ligamentos, alterar o tamanho da pelve, propiciando um ambiente gravídico. A segunda fase do ciclo mensal é pra preparar o útero pra gestação. Já que não tem esteroidogenese, não há produção de hormônio, porque não foi estimulado pelas gonadotrofinas. Sendo assim, qual é a duração do corpo lúteo? A duração do corpo lúteo depende de uma gonadotrofina que estimula o corpo lúteo. Sem gonadotrofina, o corpo lúteo não consegue se manter. Exemplo: 14 dia começa a ocorrer a fase lútea. Por quanto tempo as gonadotrofinas hipofisarias conseguem manter o corpo lúteo? 14 dias. Por isso que eu sei que depois da ovulação o corpo lúteo vai se manter 14 dias tendo as gonadotrofinas hipofisarias. Na ausência de gravidez, o corpo lúteo tende a involuir, porque ele não consegue se manter, pois se está tendo muita produção de estrogênio e progesterona eu estou inibindo, retroalimentando negativamente essas gonadotrofinas hipofisarias. Se a mulher dependia dessas gonadotrofinas hipotalâmicas e hipofisarias para manter o corpo lúteo, agora não tem mais, o corpo lúteo não vai evoluir. Na ausência de fecundação ocorre redução das gonadotrofinas, porque o corpo lúteo produz a progesterona, principalmente, e o estrogênio. Quem está estimulando isso é a gonadotrofina que vem da hipófise da mulher. O estrogênio e a progesterona vão inibir as gonadotrofinas, então, eles não conseguem mais manter o corpo lúteo, então, isso vai ter uma meia vida de 14 dias. Não consegue manter por mais tempo porque o crescente de progesterona e estrogênio pois eles inibem as gonadotrofinas. As gonadotrofinas vão reduzir, com essa redução não tem como manter o corpo lúteo, sendo assim, o corpo lúteovai virar o corpo albicans, que é o corpo lúteo involuido. Nesse momento, não tem mais produção de estrogênio e progesterona, acabando o ciclo mensal daquela mulher. Se não vai ter mais estrogênio nem progesterona, vai haver uma redução dos níveis hormonais. Porque quem produzia nesse momento estrogênio e progesterona eram as células da granulosa e células da teca do corpo lúteo. Se não tem mais, ocorre uma queda desses hormônios pois não tem mais o corpo lúteo. O útero tem a primeira fase que é a fase proliferativa, na qual o endométrio prolifera, e tem a fase secretora. Quando termina esses 14 dias, o endométrio esta proliferado e secretor. Ele é um endométrio ingurgitado, cheio, ele não só cresceu fisicamente mas funcionalmente pela ação da progesterona, que agora está preparando o endométrio pela progesterona. Ele aumentou de volume e está altamente secretor. Se eu agora tenho a queda da concentração de estrogênio e de progesterona, esse endométrio vai descamar. Então, depois do 28 dia, acontece uma queda muito grande das concentrações de estrogênio e progesterona, o endométrio não tem como se manter e descama, ocorrendo a menstruacao e voltando todo o ciclo novamente. A redução de estrogênio e progesterona deixam de inibir a hipófise e o hipotálamo, havendo o aumento das gonadotrofinas pra ativar novos folículos pra começar um novo ciclo mensal. Na presença da fecundação: quando o gameta masculino penetra no ovulo, ele termina a sua meiose, que estava parada em oocito secundário, agora ele vira ovulo. Sendo ovulo, ele já tem como fazer o pro- Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 9 núcleo feminino. Outra coisa que vai acontecer é que esse gameta começa a produzir o fator de inibição da penetração de outros espermatozoides. É uma sinalização. 6 dias depois ocorre a implantação. O corpo lúteo está mantendo a progesterona, mas agora as gonadotrofinas hipofisarias estão decaindo, se elas estão decaindo, o corpo lúteo vai decair, e vai ocorrer o aborto, pois não tem como manter a progesterona. Se eu não consigo manter o nível de progesterona, o endométrio vai descamar. Agora, quem estimula o corpo lúteo é a beta- HCG, que é um hormônio que vem do sinciciotrofoblasto. Quando a parte do blastocisto encontra a parte materna, desse encontro vai nascer um tecido. A beta- HCG é a gonadotrofina coriônica humana tipo beta, não vem da hipófise. Ela vem do tecido pre- placentario. Só tem beta-HCG se tiver embrião. A presença da beta-HCG sinaliza que a mulher está gravida, é o teste de gravidez. A função dela é estimular e fazer a manutenção do corpo lúteo até a placenta começar a produzir hormônios. O corpo lúteo é importante nas primeiras semanas. Na medida em que a placenta começa a produzir estrogênio e progesterona, a beta-HCG vai “deixando” de ser produzida. Quando a placenta, depois de 10 semanas, começa a assumir o controle hormonal, quem vai produzir o estrogênio e progesterona vai ser a placenta. No que a placenta mantem esses hormônios altos, não vai ter mais corpo lúteo e nem mais beta-HCG. → Beta-HCG: É um hormônio lipoproteico produzido pelo tecido pre-placentario; há evidencias de que ele estaria relacionado com os enjoos matinais que a mulher gravida tem, pois eles acabam quando completa a 12 semana, que é o momento em que a beta-HCG cai. As funções são o diagnóstico da gravidez e manter o corpo lúteo enquanto a placenta não assumiu o controle da gestação. → Hormônios produzidos pela placenta: A placenta é um órgão hormonal. Além de produzir a beta- HCG, ela produz estrogênio e progesterona, e o hormônio lactogenico placentário. Ele é um hormônio que recebeu esse nome pois achava-se que a função dele era estimular a produção de lactina e, consequentemente, do leite. Mas, foi verificado que, a função desse hormônio é fazer na mãe uma resistência insulínica, pois essa glicose que a mãe está ingerindo vá para criança. Todas as mulheres gravidas tem resistência à insulina pois secretam esse hormônio, mas nem todos desenvolvem diabetes gestacional. Tem que haver uma predisposição a essa resistência insulínica. A diabetes gestacional é um aumento dessa concentração que é dependente das características da mãe. Ela apareceu na gestação. Outros hormônios são a tireotrofina e a corticotrofina, havendo também um aumento do ACTH e o aumento da atividade da suprarrenal. → Progesterona: Ela é um hormônio da gestação. São ações que visam melhorar a ação da gestação, que são ações endometriais, que é promover o endométrio secretor, preparando para a nidacao; alterar o muco cervical a nível do miométrio, fazendo ele ficar mais protegido contra contração; a progesterona produzi um muco cervical espesso, esse muco é pra, durante o ato sexual e durante a gestação, não haver a penetração de mais espermatozoides. Se ela for administrada no ciclo todo, essa progesterona vai impedir a ação proliferativa do estrogênio sobre o endométrio. Se você tomar uma progesterona em uma dose muito alta ela não é abortiva, pois numa dose muito alta, qual o mecanismo de ação de uma pílula que tem progesterona em concentrações altas? Inibe o LH, retroalimenta negativamente. Se inibe o LH, ela não vai ter ovulação, Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 10 vai promover uma anovulacao, logo ela não é abortiva. Mas quando se administra a progesterona em uma dose baixa (minipílula), ela não chega a retroalimentar negativamente o LH. Se na dose baixa ela não inibe, você ovula. Se você ovula, ocorre a fecundação. Você tem então um efeito contraceptivo porque não deixou o endométrio proliferar, ela inibiu a proliferação. Logo, quando o blastocisto chega pra implantar, não tem endométrio e ele sai, isso seria um aborto. A saída pra esse problema é valorizar esse efeito. Se ela espessa o muco ela não deixa o espermatozoide entrar, então não vai ter fecundação. Além desse efeito ao nível do endométrio e do miométrio, ela prepara também a mama (possui um efeito mamogenico, fazendo o complexo hormonal, preparando-a para a gestação), e ela estimula a liberação da prolactina, mas o efeito lactogenico está bloqueado pelo efeito mamogenico. Na trompa ela aumenta a secreção mucosa e nutritiva (glicogênio), pois por 6 dias o embrião vai ficar ali na trompa, então ele tem que ter nutrientes para poder sobreviver. Há uma elevação da temperatura corporal pela progesterona. No ciclo mensal, a gente tem um começo no aumento da progesterona um pouco antes da ovulação. Muitas mulheres fazem a tabelinha verificando a temperatura basal, que vai estar aumentada. → Estrogênio: É uma designação genérica pra um grupo de 3 hormônios, o mais importante é o beta estradiol, que tem um efeito mais potente sobre os outros. Ele vem da testosterona ovariano. Na menopausa, a produção hormonal não cessa. Ela vai está na dependência do tecido adiposo. A mulher que tem mais tecido adiposo tem mais aromatase, que vai converter o DHEA da adrenal em estrona, que vai prevalecer na menopausa, ela é menos potente que o estradiol. Na gestação a placenta também produz estrogênio, só que é produzido o estriol, que é muito menos potente. Ele também vem da adrenal, porem vem do feto. Os benefícios da reposição hormonal é a proteção da massa óssea, é a proteção cardiovascular, pela alteração da LDL colesterol, alterações de humor, prevenção de doenças urogenitais, que são comuns após a menopausa. Uma mulher com 50 anos chega ao consultório do ginecologista, ela tem os sintomas mas ela não menstrua. Ela está no climatério. É a congregação de sinais e sintomas e decaimento da função de estrogênio. A mulher que não menstrua ela tem alguns folículos ovarianos,mas o estrogênio é produzido no folículo. Quanto menos folículo, menos estrogênio. Vai haver um decaimento do estrogênio que vai gerar sintomas. Então, o climatério antecede e sucede a menopausa. São sinais e sintomas que a mulher tem no período que antecede e sucede a menopausa. Ele tem efeito na mama, no esqueleto, na preservação da massa óssea, efeito antidepressivo, preservação da memória, comportamento feminino, efeito anabolizante, deposição de gordura, proteção cardiovascular, aumento da resistência da pele, comum nas idosas, etc. No aparelho reprodutor, toda a formação da genitália externa, do trato reprodutor feminino é estrogênio-dependente. Ele aumenta a produção de ácido láctico, mantendo o pH ácido da vagina, que é contra infecção. Se a mulher não tem estrogênio ela perde essa acidez, perdendo essa acidez ela pode ficar mais vulnerável a infecção urogenital. Aumenta o crescimento, desenvolvimento principalmente na puberdade. Ele aumenta a produção de muco cervical fluido, que favorece não só o ato sexual como a penetração do espermatozoide. Então, essa ação estrogênica no muco cervical, a gente pode colher esse muco pelo exame ginecológico, Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 11 e a gente quando coloca na lamina a gente observa tipo uma folha de samambaia, que caracteriza uma produção adequada de estrogênio. → Fases da vida reprodutora feminina: A puberdade é o início da fase reprodutora da mulher, quando começa não só a aparecer as características sexuais que é uma consequência do folículo ovariano que está mais crescido, já tem células da teca, da granulosa, estão mais populosas... Estão respondendo as gonadotrofinas para produzir os hormônios. A menarca é a primeira menstruacao. Menacme é todo o período fértil da mulher, toda a vida reprodutora que dura geralmente 35 anos. A menopausa é a última menstruacao seguida de um período de 12 meses sem menstruacao. Climatério é a transição, são sinais e sintomas que vão acontecendo antes e depois da menopausa. → Puberdade feminina: Se não houver hipotálamo secretando o GnRH não vai ter gonadotrofina e não vai ter puberdade. Se uma mulher tem uma lesão hipofisaria as consequências vão depender da fase em que ela está. Se estiver na fase pré-puberdade, ela não vai eclodir a puberdade. Ela nunca vai menstruar, nunca vai ovular, ela não vai ter as características sexuais que são determinadas na puberdade. Mas se vier a acontecer depois da puberdade você vai ter o enfraquecimento do sinal feminino, a mulher pode ter alguns efeitos como perda de estrogênio. Sem aumentar o GnRH pra aumentar o FSH e o LH, não tem o início da vida reprodutora feminina e nem o início da elevação dos hormônios sexuais. Existe na mulher a mesma coisa que existe no homem, ou seja, aquela inibição do glutamato e do gaba. Mas na mulher há o aumento da leptina, que é um hormônio secretado pelos adipócitos, que vai diminuir a ingestão de alimentos, mas quando a criança vai crescendo, desenvolvendo, com o aumento adipócitos, você tem aumento da leptina, que vai ser o grande estimulador do eixo hipotálamo-hipofisario para a produção do GnRH. Se você tiver um paciente com uma anorexia nervosa, uma bulimia, você vai ter uma redução acentuada, patológica dos adipócitos, você vai reduzir a leptina, que pode não deixar a puberdade acontecer. Crianças que tem 10, 11 anos e desenvolvem a anorexia nervosa e a bulimia, podem ter um atraso muito grande na puberdade, pois a leptina é muito importante para estimular a puberdade. A anorexia nervosa é uma causa de hipogonadismo? Sim. Sem a leptina, ela pode não conseguir fazer o aumento das gonadotrofinas, ela pode não conseguir manter o ciclo mensal, a vida reprodutora, entrando num quadro de hipogonadismo, que é comum em pessoas com anorexia nervosa e bulimia. → Hipogonadismo feminino: É a redução da função da gônada. A gônada tem duas funções, ela é o local de produção dos hormônios sexuais, e ela é o local da maturação dos folículos ovarianos e do gameta. Hipogonadismo eu tenho uma redução da função da gônada, logo, na mulher hipogonadica vai ter a infertilidade, pois vai ter a perda da função gametogenica da gônada. Por outro lado, as taxas hormonais vão estar baixas, pois está tendo o comprometimento da função esteroidogenica. Então, o hipogonadismo é a redução da função gonadal feminina, ocorre por decréscimo da função esteroidogenica, que é a produção de estrogênio e progesterona, e da função gametogenica, levando a infertilidade. A repercussão disso vai depender da fase da vida da mulher. Por exemplo, uma mulher de 60 anos que tem uma lesão hipotalâmica e não produz mais gonadotrofinas não tem problema nenhum. Agora, se for uma criança, ela não vai ter a puberdade. Se for uma mulher em idade fértil, ela não vai poder mais reproduzir, mas não vai perder os caracteres sexuais. Hipogonadismo antes da puberdade: eu vou ter o eunuquismo feminino, é a redução da função gonadal antes da puberdade, porque quando há essa intensa redução, a puberdade não vai eclodir, nem a vida reprodutora começa, mas também os caracteres sexuais não se desenvolvem. Vai haver o aumento da Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 12 estatura e da envergadura (distância entre os braços quando estão abertos), caracterizando o eunuquismo. Então, é a ausência de puberdade infantil, não tem a vida reprodutora, mas o termo pressupõe um aumento do tamanho da estatura e da envergadura. A diferença após a puberdade é que já houve o fechamento das epífises, a mama já cresceu, ela não vai involuir. Os pelos estão lá na região pubiana, mas de qualquer maneira vai haver um aumento da gordura da mama, porque você vai diminuir a glândula, o tecido glandular que é o hormônio dependente. Vai ter o afinamento da pele. O climatério é um hipogonadismo fisiológico. Causas: pode ser uma lesão em qualquer um dos 3 níveis fundamentais pra função gonadal aparecer. Ele pode ser ovariana, uma lesão hipofisaria, ou uma lesão hipotalâmica. Se houver uma lesão ovariana é uma lesão direta na gônada. Automaticamente, o hipogonadismo causado por qualquer deficiência ovariana é um hipogonadismo primário, pois é da própria gônada. Se foi uma lesão hipofisaria, a gônada não tem nada a ver com isso. Mas quando houve uma lesão hipofisaria eu comprometi as gonadotrofinas, quem faz o crescimento da gônada, o incentivo a função esteroidogenica e gametogenica. Então, vai haver uma hipofuncao gonadal secundaria, porque a lesão foi na hipófise. Se for terciário, a lesão é hipotalâmica, eu tenho alteração nos neurônios hipotalâmicos que não estarão secretando GnRH. Como estariam a concentração dos hormônios sexuais nos diferentes tipos de hipogonadismo? Todos são hipogonadismo, a gônada não estará funcionando, se ela não funciona, os hormônios sexuais estão baixos nos três tipos. A concentração de gonadotrofinas vai variar, porque se for uma lesão na hipófise, a gonadotrofina vai estar baixa, porque a hipófise que não vai está produzindo a gonadotrofina, que é o FSH e o LH. Se for uma lesão hipotalâmica, a gonadotrofina também vai estar baixa. Porque sem o GnRH, a hipófise não pode produzir o FSH e o LH. Então, os hipogonadismos chamados centrais, que ocorrem devido a uma lesão hipofisaria ou uma lesão hipotalâmica, são hipogonadismo hipogonadotroficos, que significa que as gonadotrofinas estão reduzidas. Agora se for um hipogonadismo primário, a lesão for no ovário, as gonadotrofinas estarão altas porque você vai ter uma redução do estrogênio e da progesterona, mas você não tem nem lesão hipofisaria nem hipotalâmica. Então, a hipófise entende que tem que aumentar o FSH e o LHporque ele está reduzido, pra estimular a gônada a produzir o hormônio. Esse hipogonadismo primário é chamado de hipogonadismo hipergonadotrofico, porque as gonadotrofinas vão estar aumentadas. Um exemplo é uma mulher na menopausa. Se ela dosar o beta estradiol vai está baixo, se dosar o FSH vai estar altíssimo porque ela está num hipogonadismo hipergonadotrofico. O hipotálamo e a hipófise não entendem a disfunção ovariana, eles começam a aumentar suas funções pra tentar estimular a produção, só que não acontece nada, porque não tem folículo, então, ela não ovula e não produz hormônio. O hipogonadismo hipogonadotrofico pode ser terciário pela redução do GnRH, pode ser secundário pela lesão hipofisaria. São hipogonadotroficos pois vão ter a redução das gonadotrofinas, e com essa redução as gônadas que eram normais vão atrofiar. Comprometendo a função hormonal e a mulher não vai ovular. O hipogonadismo terciário é uma síndrome que é uma deficiência na embriogenese, chamada de síndrome de Kallmann. A região do bulbo olfatório é aonde nascem os hormônios hipotalâmicos secretantes de GnRH. Então, na síndrome de Kallmann não tem esses neurônios, tem uma agenesia. Essas crianças nascem com um quadro de hipogonadismo, não tem a função gonadal e não tem a eclosão da puberdade, pois não tem a elevação do GnRH. Eu tenho também a perda do olfato, lesão dos neurônios do bulbo olfatório, ela vai ter a anosmia. O quadro clinico da síndrome de Kallmann é a perda do olfato e o hipogonadismo. Ele é terciário pois a lesão é no neurônio hipotalâmico. GnRH está ausente, não tem gonadotrofina, ele é hipogonadotrofico. Anorexia nervosa também é considerado terciário, pois a pessoa não come, não ganha peso, não tem tecido adiposo, não produz leptina. Não produzindo leptina, você tem uma redução da função hipotalâmica, você não tem GnRH. É considerado um hipogonadismo hipogonadotrofico com redução do GnRH. Uma das causas comuns do hipogonadismo hipogonadotrofico é o prolactinoma. Por que ele da hipogonadismo? Níveis altos de prolactina, você tem galactorreia, mas também inibe o eixo hipotálamo- hipofisario. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR FEMININO 13 A lesão ovariana vai ocorrer de forma fisiológica no climatério. O climatério é o exemplo mais clássico do hipogonadismo hipergonadotrofico. Doenças ovarianas autoimunes, irradiação, lesão por irradiação da pelve, redução cirúrgica, agenesia ovariana, etc. Tem as doenças genéticas, como a síndrome de Turner (45X) e a síndrome de savage, onde você não expressa os receptores gonadotróficos, o ovário tem a gonadotrofina, que está alta, mas ele não tem o receptor, logo a gônada não consegue ser estimulada pelo FSH e LH. → Síndrome de Turner: Ela vai ter ovário? Sim. Porque não tem a proteína SRY. A tendência natural do embrião é desenvolver ovário, então, tem que ter um cromossoma Y pra não deixar o ovário acontecer. A síndrome de Turner vai ter ovário. O segundo cromossomo X traz a função ovariana, e traz a produção do hormônio do crescimento. Ai está a diferença do hipogonadismo na síndrome de Turner com o hipogonadismo nas outras síndromes que cursavam com eunuquismo. O eunuquismo se fosse antes da puberdade, o indivíduo seria alto. Na síndrome de Turner eu não vou ter o eunuquismo, pois o eunuquismo pressupõe um aumento do crescimento e da envergadura, e a síndrome de Turner não, pois como ela tem uma lesão cromossomial, ela não tem a produção do hormônio de crescimento adequado. Portanto ela tem ovários, mas eles são dismorficos, eu tenho uma digenesia gonadal por conta da ausência do segundo cromossoma X. Por que a gente considera esse hipogonadismo como primário? Porque a falta do cromossomo X levou uma disfunção ovariana, é como se tivesse uma lesão ovariana, então ela acaba entrando dentro da questão do primário. Ela tem uma amenorreia primaria, que é quando nunca ouve a menstruacao, diferente da secundaria, que a mulher menstrua, mas por algum problema ela entrou em amenorreia secundaria. Ela tem um infantilismo genital, as características secundarias que dependeriam desse ovário para estar produzindo estrogênio, etc. A grande diferença é a baixa estatura. A síndrome genética é comum, mas a quantidade de crianças nascidas é rara, pois elas geralmente abortam. Outras características são linfedema, o pescoço alado, e a grande incidência de abortamento.
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