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Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 1 → Composição anatômica: Ele possui um componente central, que são as gônadas, no caso do homem, os testículos. Nós temos as glândulas anexas, que são as vesículas seminais, as próstatas e as glândulas bulbouretrais, ou glândulas de Cowper. Nós temos também as vias genitais, que são as vias que vão levar o sêmen que vão ser produzidos ao longo desse trajeto até a uretra onde ele será eliminado, que são o epidídimo, os canais deferentes e a uretra. → Funções das gônadas masculinas: As gônadas tem basicamente duas funções. Uma função gametogenica, que é a maturação dos espermatozoides, é pegar uma espermatogonia, que vai passar por suscetivos estágios até a produção do espermatozoide final. A função esteroidogenica é a função hormonal da gônada, que é a função de formação de um hormônio derivado do colesterol, que são hormônios esteroidais. Esse hormônio é a testosterona. → Testículo: Quando a gente olha o testículo em sua forma histológica, nos vemos túbulos que tem um lúmen. Esses túbulos representam 70% da massa testicular, e esses túbulos são chamados de túbulos seminíferos. As células que compõe a parede desse túbulo seminífero vão representar um compartimento que a gente chama de intratubular. É nessa região que a gente vai ter a função gametogenica. Os túbulos seminíferos apresentam epitélio germinativo, que é altamente sensível a temperatura, a variação, etc. O que fica muito comum o homem ter infertilidade relacionado a alguma virose. Já existe outro compartimento que não está formando túbulos, são células que estão em volta dos túbulos e representam 30% da massa testicular. Essas células estão no compartimento peritubular. Peri = em torno de. Essas células são chamadas intersticiais ou de Leydig, que são altamente esteroidogenica, são capazes de pegar o colesterol (matéria-prima) e formar o hormônio esteroidal. Esse hormônio formado pelas células de Leydig é a testosterona, que é o hormônio gonadal. A função gametogenica é toda voltada para o compartimento intratubular, chamado túbulos seminíferos, que representam 70% da massa testicular. Na parede dos túbulos seminíferos eu tenho espermatogonias em vários estágios de evolução. Nós temos também uma célula que é fundamental para que haja a espermatogênese, sem ela a gente não poderia ter a maturação da espermatogonia até espermatozoide. Essa célula são as células de Sertoli. Elas estão na parede do túbulo seminífero e estão diretamente envolvidas com a maturação da espermatogonia e a produção dos espermatozoides. Em uma lesão das células de Sertoli, mesmo tendo espermatogonia ali, você não consegue maturar essa espermatogonia e leva-la até espermatozoide. O compartimento peritubular está presente em menor massa. Para que você tenha uma boa espermatogênese é necessário que você tenha testosterona. Se você não tem testosterona você não consegue maturar a espermatogonia também. Então, as células de Leydig (células intersticiais) são o local de produção do hormônio esteroidal, que é a testosterona. Ela é produzida em um compartimento e atua em outro. A gônada masculina representa uma glândula. Se ela produz um hormônio endócrino, a testosterona está sob influência direta do eixo hipotálamo-hipofisario. O hipotálamo é o local onde tudo se inicia. A criança não tem a função gonadal definida. A gente acredita que existe, na criança, uma inibição mediada pelo GABA, neurônios gabaergicos estão inibindo esse hipotálamo constantemente na criança. Alguma coisa acontece na puberdade, que esse GABA deixa de exercer uma função inibitória sobre o hipotálamo, ele então começa a secretar o GNRH. O GNRH é o hormônio de liberação da gonadotrofina. Ele vai, pelo sistema porta-hipofisario, chegar na hipófise anterior (adeno-hipofise). Ao chegar lá, ele vai para os gonadotropos, que são células da hipófise anterior que secretam FSH e LH. Há uma diferença nos mecanismos de liberação e de secreção desses 2 hormônios porque quando eles caem na corrente sanguínea, o LH vai atuar na gônada, e o FSH também. Portanto, são hormônios gonadotróficos. O nome desses hormônios são nomes relacionados ao que acontece na mulher. O FSH é o hormônio folículo estimulante, e o LH é o hormônio luteinizante. O LH vai ter uma ação sobre as células de Leydig. Quando esse hormônio cai na corrente sanguínea, a nível da gônada, o FSH vai ter receptores pra ele nas células de Sertoli, que estão no compartimento intratubular, que estão relacionadas com a função gametogenica. O LH, por outro lado, vai para as células de Leydig, que produzem testosterona. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 2 Logo, quando há um estimulo hipotalâmico, há a liberação de GnRH, que estimula a liberação de LH, que estimula as células de Leydig a produzirem testosterona. → Controle da função hormonal: A função hormonal tem que ser regulada, tem que ter um feedback negativo. O LH não tem problema para ser controlado porque ele produz um hormônio (testosterona), e o hormônio final retroalimenta negativamente tanto a hipófise anterior quanto o hipotálamo para ter uma menor produção de LH. Então, quanto maior a liberação de testosterona, menor a liberação de LH. Esses hormônio são tróficos, portanto, também estimulam o crescimento da gônada. Tem ação de mantê-la ativa. A testosterona tem uma ação anabolizante. Então, se você usa testosterona exógena, o organismo vai entender que o nível está alto, ele não diferencia de endógena de exógena. A elevação da testosterona vai retroalimentar negativamente para diminuir a liberação de LH, logo, você vai ter uma menor influência do LH sobre a gônada. O indivíduo que toma não tem um hipogonadismo porque ele toma testosterona exógena, mas por outro lado, o testículo como um todo está entrando em um processo de atrofia, isso pode comprometer a função gametogenica. Há casos de pessoas que usam testosterona e tem períodos de infertilidade prolongados. As células de Sertoli são controladas também por uma retroalimentação negativa. A célula de Sertoli produz um hormônio proteico, chamado inibina B, que traduz a função da célula de Sertoli, quanto mais célula de Sertoli, mais inibina B você produz, então você tem uma sinalização. Ela vai inibir o FSH. Vai atuar na hipófise anterior para diminuir a secreção de FSH. Quanto mais FSH, mais a célula de Sertoli funciona, quando mais a célula de Sertoli funciona, mais ela produz inibina. → Função gametogenica: É feita no epitélio germinativo. As espermatogonias que ainda estão no primeiro estágio (primitivo) são localizadas mais pra baixo da membrana basolateral, e a medida que você vai entrando da membrana basal para o lúmen, você vai vendo as espermatogonias se diferenciando nos espermatocitos primários, secundários, até os espermatozoides. A medida que você vai atravessando essa parede as espermatogonias vão sofrendo as mitoses e as meioses necessárias para você formar o gameta. As células de Sertoli vão da membrana basal até o lúmen. Ela emite pseudopodes que “abraçam” as células germinativas, porque é a célula de Sertoli que vai liberar tudo que a célula germinativa precisa para poder passar pra esses estágios de desenvolvimento. Ela vai dar nutrientes, substratos para a produção de ATP, vai fornecer elementos de fixação do hormônio esteroidal. A testosterona está sendo produzida na célula de Leydig, no compartimento peritubular, então, a célula de Sertoli produz uma proteína, que é a proteína de fixação androgênica. Ela puxa a testosterona para dentro do túbulo seminífero para aumentar a concentração, para que ela possa agir como um elemento de ativar as meioses e as mitoses necessárias para oprocesso de gametogênese. Se você não tem células de Sertoli, você não tem gametogênese. → Funções das células de Sertoli: A mais importante é a produção da proteína de fixação androgênica para poder fixar a testosterona na parede. O receptor delas é para o FSH, ele que vai ativar a célula. A função é totalmente ligada a gametogênese. Elas promovem a nutrição do gameta. Secretam a proteína de fixação androgênica, que vai reter a testosterona e mantê-la em altas concentrações. Algumas etapas da gametogênese produzem uma enzima, a aromatase, essa enzima vai pegar a testosterona e vai converter em estradiol. Parte fica sobre a forma de testosterona, mas Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 3 parte é convertida em estradiol. O estradiol é importante nas fases finais da gametogênese, quando o espermatozoide vai mudar de forma, ganhar cabeça, a cauda, vai sair de sua forma epitelioide e se transformar em espermatozoide mesmo. Esse estradiol vai vir da enzima aromatase, que vem da expressão das células de Sertoli. Produz a inibina B, que vai inibir o eixo hipotálamo-hipofisario ao nível da hipófise, pra você botar o “pé no freio” e controlar a gametogênese. Obs.: Espermatogênese. A espermatogonia (46 XY) vai sofrer várias mitoses formando os espermatocitos primários, que agora divide a carga, formando os espermatocitos secundários, que vão se diferenciando em células chamadas espermatides, que já são haploides. Até aí nós chamamos de espermatogênese. A transformação da espermatide em espermatozoide é chamada de espermiogenese. A espermatide é uma célula epitelioide. O espermatozoide já tem uma cabeça e uma cauda, que é importante para a sua locomoção no aparelho reprodutor feminino até o encontro com o ovulo para haver a fecundação. → Espermatozoide maduro: Ele tem a cabeça e a cauda. A cabeça é dividida em acromosso, que é a ponta da cabeça, tem enzimas proteolíticas, hialuronidase pois o acrossomo vai penetrar no ovulo. Então, esse acrossomo tem uma grande capacidade de estar produzindo enzimas proteolíticas. Um espermatozoide vai fecundar o ovulo, mas é preciso que você tenha milhões de espermatozoides ali para ter uma grande influência, uma cooperação, para poder destruir a parede do ovulo e penetrar. O núcleo tem a carga genética, que pode ser X ou Y. A cauda é dividida em parte inicial, que é mais rígida, mais grossa, pois é aonde estão as mitocôndrias, que são fundamentais para fornecer ATP, que vai ser usado para a movimentação dos flagelos. O axonema vai conter 11 microtubulos que estarão relacionados com o movimento direcional do espermatozoide. → Trajeto e formação do sêmen: Ao nível do túbulo seminífero nós temos a maturação do espermatozoide, mas mesmo assim ele não vai estar completamente pronto para obter a motilidade. Do testículo (túbulo seminífero) ele tem que migrar para o epidídimo. Do epidídimo ele tem que ir para o ducto deferente. Até a parte do epidídimo e do início do ducto deferente, o espermatozoide está sendo produzido e fica armazenado ali, mas é na hora do ato sexual que vai haver a contração das glândulas anexas para as vesículas seminais e para a próstata, que possuem musculo liso sendo sensíveis a estimulação adrenérgica, que vão contrair e levar a ejaculação. → Funções do epidídimo: A função é armazenar o espermatozoide, que não é produzido na hora do ato sexual. Ele vai conferir a motilidade do espermatozoide. O espermatozoide produzido na gônada não tem ainda a motilidade que ele precisa ter. A parede do epidídimo é capaz de expressar uma proteína, que é a CatSPer. A CatSPer é um canal de cálcio que vai conferir ao espermatozoide a capacidade de movimento. Confere a motilidade ao espermatozoide. Ele fornece também uma proteína ao espermatozoide, que é parecida com a quimiotaxia do olfato. Eles conferem ao espermatozoide uma atração (taxia) para o ovulo, que também secretaria uma substancia que atrairia o espermatozoide. Confere a capacidade de fertilização. Ele dá ao espermatozoide a propriedade de se mover e de ter atração pelo ovulo, porém não é interessante que ele se movimente nesse momento, pois se ele se movimentar ele vai sair do seu local de armazenamento. Então, o próprio epidídimo secreta proteínas inibidoras de motilidade. O pH do epidídimo é ácido, essa acidez inibe intensamente a entrada de cálcio, e consequentemente a motilidade do espermatozoide. Sendo assim, ele tem motilidade, mas ele não se move, para ele não se dispersar e ser armazenado. → Canal deferente: Ele não tem função nenhuma especifica. Ele é um tubo constituído de musculatura lisa, e a finalidade dele é que ele tem receptores alfa-1 adrenérgicos, então ele é estimulado pela noradrenalina e adrenalina. Você vai estar liberando essa adrenalina e essa noradrenalina no final do ato sexual. → Vesícula seminal: Ela serve para dar volume ao sêmen. É importante ter o volume para ter o deslocamento. 60% do volume do sêmen é dado pela vesícula seminal. Como que ela joga esse Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 4 conteúdo no canal deferente? Pela ação do SNSimpatico. Receptor alfa-1 contrai o canal deferente mas também contrai a vesícula seminal. Quando contrai a vesícula seminal, ela acaba jogando o seu conteúdo no canal deferente. São secreções que vão se agregar ao esperma para formar o sêmen. O musculo liso está presente na parede do canal deferente, na vesícula seminal e na próstata. É uma secreção rica em frutose. O que adianta a cauda do espermatozoide ter mitocôndria se você não tem substrato energético para formar ATP? Então, o espermatozoide agora tem que se movimentar. Pra isso ele gasta ATP. Então, tem que sintetizar mais. Tem que começar a ter alguma coisa que forneça nutrientes para isso, e a vesícula seminal faz essa função. Portanto, é uma secreção rica em frutose para a síntese de ATP para permitir o movimento do espermatozoide. Também produz o fibrinogênio, que vai fazer a coagulação do sêmen. Ela secreta um hormônio local, a prostaglandina, ela vai alterar o muco cervical. A mulher tem muco no canal vaginal (cérvice, colo uterino). Para o espermatozoide subir até o ovulo, ele tem que vencer esse muco, então, ele vai ter que atravessar o canal cervical. Então, a prostaglandina é importante pois ela tem uma ação mucolitica, ela vai degradar as proteínas do núcleo, favorecendo a entrada do espermatozoide no trato reprodutor feminino, fazendo a ação ocitoxica, fazendo uma peristalse reversa, aumentando a contração uterina, permitindo a subida do espermatozoide. → Próstata: A secreção prostática é fundamental para que haja a fertilização, pois, apesar de 60% do volume do sêmen ser proveniente da vesícula seminal, 30% é proveniente da próstata. A sua função mais importante é o fato de tornar o sêmen alcalino. O meio agora vai ser alcalino. É uma secreção rica em bicarbonato que vai dar motilidade ao espermatozoide. Por outro lado, o pH da vagina da mulher é ácido, e a acidez diminui a motilidade do espermatozoide. A próstata secreta também o PSA (antígeno prostático especifico). Ele é um marcador da função prostática. Quanto mais próstata você tem, mais PSA você produz. Então, em um homem acima de 50 anos, deve-se sempre dosar o PSA por causa da hiperplasia prostática benigna, ou até um câncer de próstata. O papel do PSA vai secretar uma protease que vai liquefazer o sêmen alguns minutos de ejacular. Antes secretava fibrinogênio para coagular, agora vai secretar PSA para desfazer. O que eu quero na verdade? Coagular ou desfazer? → Interação das secreções prostática e seminal: A vesícula seminal produz o fibrinogênio, o mesmo que coagula o sangue. A coagulação vai aumentar a viscosidade. A próstata inicialmentesecreta uma enzima pro-coagulante. Essa enzima pro-coagulante vai transformar o fibrinogênio que a vesícula seminal liberou e vai fazer a coagulação do fibrinogênio. A ideia disso é você não permitir a motilidade daquele espermatozoide que chegou naquele momento. Inicialmente, a viscosidade do sêmen é alta para não deixar o espermatozoide dispersar, mantê-los próximo ao colo. Porém, em uma etapa posterior, a próstata secreta o PSA, que vai dissolver o coagulo, de 15 a 30 minutos depois de ejacular, para facilitar a redução da viscosidade, para os espermatozoides migrarem juntos para o encontro com o ovulo. Quanto mais espermatozoides chegam, mais 1 vai ter chance de penetrar. → Glândulas de Cowper (bulbouretrais): Possuem receptores M3, da acetilcolina, vem do SNParassimpatico. Secretam muco alcalino na uretra peniana, que são ativados são parassimpático. Então, no ato sexual, quem é ativado primeiro é o SNParassimpatico. A secreção adrenérgica está diretamente relacionada com a ejaculação, diferentemente dessas glândulas. Elas estão na uretra peniana. Elas vão produzir a secreção de acordo com o estimulo sexual, que vai inicialmente ativar o parassimpático. A função dessa secreção é a lubrificação, a correção do pH (produção do muco alcalino) e a limpeza da uretra para receber o sêmen, porque a uretra tem uma função também de conduzir a urina. Essas glândulas limpam o caminho limpo para o sêmen. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 5 Obs.: Espermograma. Oligoespermia é a diminuição dos espermatozoides. Azoospermia não é a ausência de espermatozoide, mas é uma contagem menor que 5 milhões. Maior que 5 e menor que 20 é oligoespermia. Mais de 20 milhões é o normal. → Testosterona: A gônada masculina tem uma função primordial de produzir o espermatozoide. E essa produção do espermatozoide depende da maturação da espermatogonia, que é um processo que acontece no túbulo seminífero, completamente dependente da testosterona, apesar de serem de células diferentes. É o hormônio esteroidal produzido nas células de Leydig. O hormônio que está estimulando a célula de Leydig a pegar o colesterol e fazer a biossíntese do hormônio esteroidal é o LH (hormônio luteinizante). Essas células, ao contrário do epitélio germinativo, são muito sensíveis a calor, a temperatura, radiação, vírus, etc, são muito resistentes. A testosterona gonadal vai ter um papel na vida intrauterina, em todo o desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos. Ela também vai ter um papel na própria gônada, depois da puberdade, e vai ter um efeito sistêmico. Então, na ausência de testosterona, se for genético, vai comprometer o indivíduo desde a sua vida intrauterina, comprometendo a formação da própria genitália. Obs.: Parte bioquímica. O colesterol é fundamental para a produção dos hormônios esteroidais (esteroidogenese). Ele sempre é convertido em 5-pregnolona, que é a primeira conversão que você vai ter, em qualquer região, e a partir daí vai entrar na parte bioquímica que cada célula tem. Na célula masculina, tenho hormônios que produzem progesterona, que depois levam a 17-OH progesterona, e depois a androsterona, e finalmente a testosterona. O hormônio final é a testosterona, que vai ser lançado na corrente sanguínea. Porém, a testosterona quando sai da célula de Leydig, ela vai ter efeitos diretos. Alguns tecidos expressam a enzima aromatase, que converte testosterona em b-estradiol, que é o hormônio feminino mais potente que a a mulher tem. Ele é muito importante para o fechamento de epífise óssea, para manter a massa óssea, para a espermiacao... O hormônio masculino mais potente é a di-idrotestosterona. Ela é produzida por uma enzima, que é a 5-alfa-redutase. Ela é importante pois nós temos inibidores dela. A finasterida é um medicamento que inibe a 5-alfa- redutase. Então, se você tem algo que inibe a enzima 5-alfa-redutase, o que esse medicamento vai fazer? Vai diminuir a di-idrotestosterona. Então, naquelas células, principalmente onde a testosterona é o hormônio ativo, os efeitos da testosterona vão estar muito reduzidos. Quais são esses efeitos? Um deles é na próstata, para diminuir o tamanho e o volume. A di-idrotestosterona ela induz a calvície, tanto que alguns pacientes usam a finasterida como tratamento para calvície, mas vai ter também efeitos como a redução da libido. → Efeitos sistêmicos: Se você está inibindo a 5-alfa-redutase, você está impedindo os efeitos que a progesterona produz. DHT: O paciente vai apresentar um comportamento agressivo, aumento da próstata, resistência da pele, aumento da produção das glândulas sebáceas (tanto que na puberdade começam a aparecer as espinhas), crescimento dos órgãos sexuais. Testosterona: Hipertrofia da mucosa da laringe, fazendo o tipo de voz ser mais grosso; o aumento da massa muscular (efeito anabolizante); aumento da massa óssea (posicionamento da pelve, aumento do tórax masculino); aumento do número de hemácias; compromete negativamente o perfil lipídico, fazendo com que o homem tenha uma tendência a dislipidemia (aumenta a LDL e diminui HDL); é um efeito contrário ao do beta-estradiol. Estradiol: Preserva a massa óssea; melhora a resposta insulínica; fornece uma proteção contra a síndrome metabólica. Se houver uma falha na produção de testosterona, pode haver comprometimento na massa muscular, no comprometimento da voz, na produção pilosa, etc. Precisa dela para manter os caracteres sexuais secundários. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 6 → Uso de anabolizantes-colaterais: Vai acabar tendo aumento da incidência de câncer de próstata, aumento do LDL-colesterol, lesão hepática, hipertensão arterial, atrofia do testículo, levando a infertilidade, ginecomastia. → Inter-relação das células de Leydig e de Sertoli: A testosterona migra da célula de Leydig para a célula de Sertoli, que expressa a proteína de fixação androgênica, então essa testosterona fica presa dentro da célula de Sertoli para fazer a espermatogênese, e vai ser convertida também para o beta-estradiol. A célula de Sertoli tem receptor para o FSH, já a célula de Leydig tem receptor para o LH. O LH vem da adeno- hipofise, pelo estimulo hipotalâmico do GnRH, produzindo testosterona. A testosterona vai pra célula de Sertoli na inter-relação, e lá vai se ligar a proteína de fixação androgênica para manter na célula de Sertoli a testosterona em alta concentração, para fazer a evolução de mitoses e meioses necessárias para o desenvolvimento de espermatogonia até espermatide (espermatogênese). Não podemos esquecer que a testosterona quando chega a célula de Sertoli, também é transformada pela enzima aromatase em beta-estradiol. O estradiol vai atuar na espermiogenese. A espermatogênese é a passagem da espermatogonia até espermatide, mas a espermatide ainda é epitelioide. → Efeitos na vida intrauterina: O feto do sexo masculino tem mais testosterona do que uma criança quando nasce porque pra você produzir o hormônio você precisa ativar as células de Leydig, que são ativadas pelo LH, que vem do eixo hipotálamo-hipofisario. Mas a criança, mesmo na vida intrauterina, ela ainda não atingiu a puberdade, então os neurônios ainda estão inibidos pelo GABA. De onde vem a gonadotrofina que ele tem na vida intrauterina e não tem na criança? É a gonadotrofina coriônica (beta-HCG) que vem da placenta. O feto está na vida intrauterina, ele é do sexo masculino, tem o cromossoma Y. A presença do cromossoma Y vai dar a proteína SRY, que é o fator de determinação testicular Y. Então, se eu não tenho esse cromossoma, eu não tenho a proteína (exemplo: mulheres). A proteína SRYvai fazer com que a crista genital seja transformada em testículo dentro do ovário, fazendo a determinação do sexo gonadal. A presença do cromossoma Y faz com que o testículo exista, mas para ele começar a produzir a testosterona é preciso que ele seja estimulado pela beta-HCG. Então, a beta-HCG vai atuar sobre o testículo fazendo ele atuar sobre as células de Leydig, fazendo ele produzir testosterona. Caso haja a presença de um ovário, ele precisa desenvolver as gônadas femininas, o testículo vai secretar um fator de inibição mulleriana que vai inibir o ducto de muller, inibindo o ducto de muller. A testosterona vai no ducto de Wolf, determinando os caracteres sexuais primários, que é a formação do pênis, da bolsa escrotal, da vesícula seminal... A partir da 12 e 13 semana, a gente começa a ter os caracteres sexuais primários, quando você faz uma ultra e consegue ver o sexo do neném. Ainda na vida intrauterina, a testosterona vai estimular o ducto de Wolf, suprimindo o ducto de muller, começando a desenvolver o pênis, a bolsa escrotal, etc. Por outro lado, mais tardiamente, algumas semanas antes do parto, a testosterona tem um outro papel, que é promover a descida do testículo do abdome para a bolsa escrotal. Qual a importância do testículo descer? A gente viu que o epitélio germinativo é altamente sensível a temperatura, então, a bolsa escrotal ela tem o musculo cremaster. Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 7 Esse musculo vai trazer o testículo para mais perto da temperatura central do organismo ou para mais longe, através do seu relaxamento. Quando esta calor (temperaturas mais elevadas), o cremaster se relaxa, afastando o testículo do corpo, para manter uma temperatura mais fria. Por outro lado, os vasos estão muito expostos ao meio, então há uma troca de calor com o meio externo maior, favorecendo a redução da temperatura. No frio, o cremaster se contrai, mantendo o testículo mais perto do abdome para evitar temperaturas muito baixas. Nisso, você preserva o epitélio germinativo das alterações de temperatura. → Ciptorquidismo: Quando os testículos não descem para a bolsa escrotal, eles permanecem no abdomem, expostos a alta temperatura. Se eles estão expostos a altas temperaturas, o epitélio germinativo pode ser danificado. Vamos imaginar que a gente diagnostique a criptorquidia (que é quando o testículo não desce para a bolsa escrota), em um indivíduo que já está com 20 anos, é claro que esse epitélio germinativo já foi destruído. Então, adiantaria fazer uma cirurgia para trazer esse testículo para a bolsa escrotal? Não. Porém, tem que fazer a cirurgia de qualquer maneira para tirar o testículo, pois esse testículo na cavidade abdominal pode levar ao câncer. Esse indivíduo tem todas as características sexuais masculinas, tem pelos pubianos, apetite sexual normal pois as células de Leydig que produzem a testosterona são mais resistentes ao calor. Então, você pode ter lesionado o epitélio germinativo mas não ter lesionado a célula de Leydig, a produção de testosterona vai continuar. → Fases da vida reprodutora masculina: Quando você tem uma criança a partir dos 6 anos, 8 anos, pode começar a aparecer alguns pelos axilares e pubianos, que são chamados adrenarca. A córtex da adrenal produz vários hormônios (testosterona, cortisol e androgênio). A partir dessa idade a produção de DHEA (deidroepindrosterona) começa a aparecer na adrenal. Começa a ter um hormônio que é muito mais fraco que a testosterona da gônada, mas já é suficiente pra começar a produzir uma pequena quantidade de pelos, chamada adrenarca, porque faz referência a adrenal. Não está na puberdade pois a puberdade é o início da vida reprodutora. Pra você ter puberdade é necessário que você tenha espermatozoide, é preciso que o epitélio germinativo, pela ação do FSH, comece a produzir o espermatozoide maduro. A puberdade é o início da vida reprodutora do homem. O FSH e o LH hipofisarios vão começar a ser secretados, isso vem do hipotálamo. Ela é um evento hipotalâmico. É o hipotálamo que vai decidir que vai liberar o GnRH, que vai atuar na hipófise, e a hipófise vai secretar o FSH e o LH, que são as gonadotrofinas. Então, alguma coisa acontece no hipotálamo na época da puberdade, que a gente ainda não sabe o que é, mas a gente sabe que o GABA estava atuando inibitoriamente sobre os neurônios, provavelmente, glutamatergicos, que iriam estimular esse hipotálamo. Pode ser uma questão de relógio biológico, mas nada se sabe. Há a produção de FSH e LH. Automaticamente, a gônada masculina, que é o testículo, estimulado pelo FSH e o LH começa a produzir altas concentrações de testosterona, e, por outro lado, eu começo a ter o início da vida reprodutora, porque o FSH começa a estimular a célula de Sertoli, que começa a diferenciar as espermatogonias e a produzir o espermatozoide. Então, começa a vida reprodutora. Andropausa não é como na mulher. As espermatogonias não acabam, assim como as células de Leydig. Vai haver uma redução da produção de testosterona. Ela é lenta. A maioria dos homens não percebe. → Alterações na puberdade: O GABA está inibindo o glutamato na infância. A criança tem níveis imperceptíveis de testosterona, o tamanho do testículo, a presença de pelos pubianos não estão acontecendo, porque eu não tenho níveis de testosterona para isso. O glutamato que vai Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 8 estimular, e ele vai estar sendo inibido pelo GABA. De repente, na hora da puberdade, há uma diminuição da atividade desses neurônios gabaergicos, provavelmente definido pelo relógio biológico. Isso aumenta o glutamato e ativa o GnRH. Ele começa a atuar nas células de Leydig, que começa a atuar nas características sexuais secundarias. Começa a atuar no desenvolvimento da própria gônada e começa a aparecer os caracteres sexuais secundários. → Níveis de testosterona X idade: Na vida intrauterina o indivíduo tem nível de testosterona maior que na infância, pois essa testosterona está sendo produzida pelo estimulo hormonal que vinha da placenta. Quando nasce, não se tem mais o estimulo da placenta, e o nível de testosterona cai. A queda é gradual. → Ato sexual masculino: Ele é fundamental para que haja a ejaculação. O ato sexual é dividido em duas fases. A primeira fase é a fase da ereção. E a segunda fase é a fase da ejaculação. Ambas as fases são dependentes do sistema nervoso autônomo. A primeira fase é totalmente baseada no sistema nervoso parassimpático. Tudo vem do início do estimulo sexual, que pode ser de natureza central (visão, audição) e periférico (diretamente ligados as áreas eróticas). Esses estímulos vão ativar os neurônios da medula sacral, que tem dois tipos de fibras que partem para inervar o pênis. São fibras parassimpáticas. Grande parte desses neurônios são colinérgicos, ou seja, eles vão ter vesículas sinápticas que vão conter acetilcolina, que vai ser liberada e vai atuar nos vasos do corpo cavernoso. Mas, a entrada de cálcio que ocorre nesse terminal nervoso, que vai conduzir a exocitose da acetilcolina, também ativa a oxido-nítrico-sintase, e começa a haver, através da arginina, a produção do oxido nítrico. Os neurônios colinérgicos que se direcionam da medula sacral ao pênis, são neurônios que são colinérgicos, mas também liberam oxido nítrico, que seria um cotransmissor. Existem neurônios que são NANC, esses neurônios só liberam NO. Ele é mais importante que a acetilcolina, porque ele saiu de duas vias. Quando chega no corpo cavernoso, a acetilcolina vai atuar no endotélio do vaso, aumentando a produção endotelial de NO. Todo o processo da vasodilatação do corpo cavernoso quevai levar a ereção é um processo dependente do NO porque ele veio como cotransmissor da fibra parassimpática colinérgica, como transmissor das fibras NANC, e pelo aumento da acetilcolina na parede do vaso. Durante o processo da ereção, o NO aumentou, e ele vai estimular uma enzima chamada de guanilciclase. O NO vai ativar a guanilciclase. Essa enzima está no musculo liso vascular, nos vasos do corpo cavernoso do pênis. Essa guanilciclase pega o GTP e transforma em GMPc. A guanilciclase vai aumentar o GMPc, e o GMPc vai fazer a vasodilatação. O NO aumenta o nível de GMPc, que vai fazer a vasodilatação dos vasos do corpo cavernoso. → Mecanismo de ereção: A ereção é causada quando o corpo cavernoso fica cheio de sangue. Para ele ficar cheio de sangue, eu tenho a artéria que está levando sangue para o corpo cavernoso, e eu tenho a drenagem venosa. Normalmente, quando o pênis esta flácido, está havendo um equilíbrio entre a irrigação, ou seja, o sangue que está Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 9 entrando, e o sangue que está saindo. Durante o ato sexual, eu estou produzindo mais NO. Quando mais NO, mais GTP e mais vasodilatação, então, não está equilibrando a entrada e a saída de sangue. Essa vasodilatação vai aumentar a entrada arterial de sangue, os vasos do corpo cavernoso enchem e comprimem a veia, não deixando o sangue sair. Então, cada vez mais durante o ato sexual, vai haver um aumento da ereção. Tudo que aumentar a vasodilatação, melhora a qualidade da ereção. Milhares de fármacos que são usados como tratamento para a disfunção erétil são fármacos vasodilatadores. Se você tem um aumento do estimulo sexual, ele ativa o parassimpático, causando ereção. Na fisiologia normal, o GMP que promove a vasodilatação, é degradado pela fosfodiesterase, que vai inativar o GMP. Esses fármacos (viagra) são inibidores da fosfodiesterase. Ao inibirem a fosfodiesterase, com um estimulo sexual, o NO produz o GMP só que ele não é degradado, porque a enzima que o degrada está sendo inibida, gerando mais vasodilatação. O viagra não aumenta a libido, não aumenta o interesse sexual, ele é utilizado quando a queixa do homem é a disfunção erétil. Com a continuidade do estimulo sexual, eu estou primeiro ativando a medula sacral, então eu estou ativando o parassimpático, mas depois de um determinado tempo, começa a haver um estimulo simpático. O estimulo simpático vai liberar noradrenalina, que vai fazer a contração dos vasos do corpo cavernoso. No que você contrai o vaso do corpo cavernoso, você diminui a entrada de sangue, ele para de encher e passa a esvaziar, perdendo a ereção. Isso pode acontecer com qualquer estimulo simpático que ocorra, um susto por exemplo. Mas, fisiologicamente, isso acontece no auge do ato sexual, onde esse receptor alfa-1 ativa também a ejaculação. → Hipogonadismo: É quando a gente tem uma redução da função gonadal, que pode ser uma redução da vida sexual da testosterona e/ou da vida reprodutora. É uma situação clinica caracterizada por baixos níveis de testosterona. A consequência depende da idade. Se eu tiver uma baixa redução de progesterona na vida intrauterina, a criança vai nascer sem os caracteres sexuais. Para ter um estimulo inicial, vai ter que produzir testosterona, a testosterona vai aumentar o crescimento do testículo e vai estimular a gênese do pênis, da bolsa escrotal, da próstata... Se você tem uma insensibilidade ou não produz testosterona na vida intrauterina, quando a criança nasce ela não tem testículo, pênis, e ai é diagnosticado como menina. Ele é XY porém é diagnosticado como menina. Se forem baixos níveis de testosterona adquirido, devido a uma caxumba, ela tem testículo, tem bolsa escrotal, tem tudo, porem o epitélio germinativo pode ter sido lesado por essa doença. Então, eu posso ou não ter deficiência de testosterona. Se houver uma torção no testículo, ele não vai ter testosterona, porem o indivíduo não vai ficar sem o pênis, ele somente vai ficar reduzido. Ele não vai ter a puberdade. Dando testosterona eu vou fingir uma puberdade, porque a criança não vai ter epitélio germinativo. Se você tem uma lesão testicular ou uma atrofia, você não tem testosterona, você também vai ter baixa ou ausência de espermatozoide. → Causas do hipogonadismo: O hipotálamo secreta o GnRH. Sob a ação do GnRH a hipófise libera as gonadotrofinas, que são o FSH e o LH, que atuam sobre a gônada (testículo), que faz a gametogênese e a espermatogênese. Quando eu tenho um hipogonadismo eu tenho a não produção ou a redução dos níveis de testosterona, e o comprometimento das células germinativas. Se a lesão for no hipotálamo, eu vou ter o hipogonadismo terciário. Se a lesão for na hipófise, eu tenho um hipogonadismo secundário. Se o hipogonadismo for devido a uma lesão testicular, é primário. Uma lesão hipotalâmica ou hipofisaria é Daniele Longo SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO 10 uma lesão no sistema nervoso central, então, é um hipogonadismo central. Os níveis de gonadotrofinas estão baixos, eles são hipogonadotroficos. Mas, por outro lado, se eu tiver uma lesão testicular, ou uma lesão que demandou a retirada do testículo, ou um câncer de próstata que irradiou para o testículo, houve uma redução de testosterona. Se a testosterona cai, mas a hipófise e o hipotálamo são normais, eles começam a aumentar as gonadotrofinas para induzir o testículo a produzir testosterona. O hipogonadismo primário é hipergonadotrofico, porque as gonadotrofinas vão estar aumentadas. Alterações hipotalâmicas podem ser uma das causas. Alguma coisa vai estar lesando o hipotálamo, e ele não está produzindo GnRH. Nós temos a síndrome de Frohlich, também chamada de síndrome adiposo-genital, é o exemplo mais comum de lesão hipotalâmica levando a um hipogonadismo terciário. Se o paciente tem um tumor hipotalâmico, ele lesa basicamente dois tipos de núcleo: os do centro da saciedade, então, uma das características comuns desses pacientes é a obesidade, pois ele não tem saciedade. Por outro lado, ele lesa os neurônios produtores de GnRH, não produzindo gonadotrofinas. O testículo dele é atrofiado. Se ele não tem FSH, ele não tem célula de Sertoli funcionando, não tem gametogênese. Se ele não tem LH, ele não tem testosterona. A gente observa obesidade, hiperfagia, presença de genitália masculina, presença de testosterona na vida intrauterina, não desenvolve os caracteres sexuais secundários, e, alguns casos desse tumor, comprimem o quiasma optico causando cegueira. O hipogonadismo secundário é uma lesão na hipófise. Não produz gonadotrofinas. Os testículos são atrofiados. Existe uma causa de hipogonadismo que não está associada a uma lesão hipofisaria, mas sim a um feedback negativo entre a hipófise e a produção de prolactina. A prolactina vai inibir a gonadotrofina. Quando a prolactina está alta, a hipófise faz a leitura de que o hormônio está alto, e acaba fazendo uma inibição. Quando você inibe a gonadotrofina, a gônada atrofia. Homens com prolactinoma tem hipogonadismo: baixa contagem de espermatozoides, infertilidade, baixa de testosterona... O hipogonadismo primário é o mais comum. Pode ser devido a um criptorquidismo, varicocele, outras orquites infecciosas (caxumba), etc. Geneticamente falando, nos casos de hipogonadismo primário, nós temos a síndrome de Klinefelter. É um indivíduo que tem um cariótipo com um cromossomo a mais. Ao invés de 46XY ele é 47 XXY. Essa mutação vai produzir um testículo, devido ao cromossomo Y. Porém, o testículo dos indivíduos com síndrome de Klinefelter tem baixas quantidades de células de Leydig, tem uma insuficiência. Sendo assim, eu tenho baixa produção de testosterona.Esse hipogonadismo produz baixas quantidades de testosterona, com a hipófise e o hipotálamo normais, logo, o hipotálamo hipersecreta as gonadotrofinas, que estarão aumentadas nesse paciente. Ele tem uma baixa produção de testosterona. Há uma expressão muito grande de aromatase. Logo, grande parte da testosterona produzida é convertida em estrogênio. Ele tem uma concentração de estrogênio maior que a de testosterona. Ele vai ter algumas características de feminilizacao, como por exemplo, a calvície temporal não existe, o corpo é mais estreito, ele tem um quadril mais largo do que o ombro, a distribuição pilosa é tipicamente feminina, ao invés de masculina, tem baixo desenvolvimento do pênis, do testículo e da bolsa escrotal, e ele tem um aumento da envergadura (tamanho dos braços e das pernas), chamado de corpo eunucoide. A estatura do indivíduo vai ser alta, a idade óssea é atrasada, ele vai ter osteoporose, os órgãos genitais são infantis...
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