Introdução à farmacologia; Farmacologia da dependência ao álcool e drogas.

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FARMACOLOGIA – BBPM IV 
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA 
-Reações adversas: Efeitos indesejados causados pelo 
medicamento em uso. 
-Efeito colateral: Possíveis reações que poderão 
ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser 
benéfico ou maléfico. 
-Toda REAÇÃO ADVERSA é um EFEITO COLATERAL, mas 
nem todo EFEITO COLATERAL é uma REAÇÃO 
ADVERSA. 
-Formas farmacêuticas: Podem ser sólidas, semi-
sólidas e líquidas. 
 
-Tarjas nos medicamentos: (1) PRETA - Indica risco 
médico e deve ser vendido somente com receita e 
retenção desta. A receita deve ser apresentada no ato 
da compra e deve ficar retida no estabelecimento. (2) 
VERMELHA - indica ausência de perigo à saúde do 
paciente em relação a risco de morte, porém estes 
contêm efeitos colaterais. A receita deve ser 
apresentada no ato da compra e em alguns casos deve 
ficar retida no estabelecimento. (3) SEM TARJA - Não é 
necessária apresentação de receitas (OTC – over-the-
counter). 
 
FARMACOCINÉTICA 
-Conceito: O que o organismo faz sobre o fármaco. 
-Princípios básicos: Forma farmacêutica e via de 
administração  Desintegração da formulação e 
dissolução do princípio ativo  Absorção  Corrente 
sanguínea  Distribuição  Metabolização  
Reabsorção (Corrente sanguínea) OU Eliminação. 
-ADME 
-Vias de Administração: 
-Via Oral: (1) Vantagens - Conveniente, não exige 
equipamento complexo; aceita socialmente, simples e 
pode ser usada pela maioria das pessoas; auto-
administração; econômica, fácil, confortável e indolor; 
possibilidade de remover o medicamento. (2) 
Desvantagens – Ação mais lenta; absorção variável 
(interação com alimentos, fenômeno de primeira 
passagem pelo fígado); pacientes não colaboradores 
ou inconscientes; irritação da mucosa GI por alguns 
fármacos. A via oral deve ser usada sempre que 
possível, considerando-se a condição do paciente e a 
capacidade de tomar ou tolerar tais fármacos 
-Um fármaco administrado por via oral deve 
permanecer estável durante a sua absorção pelo 
epitélio do trato gastrintestinal. As junções das células 
epiteliais gastrintestinais dificultam o transporte 
paracelular através do epitélio intacto. Na verdade, as 
substâncias ingeridas (como os fármacos) devem 
habitualmente atravessar a membrana celular tanto 
na superfície apical quanto na superfície basal para 
alcançar o sangue circulante. A eficiência desse 
processo é determinada pelo tamanho e pela 
hidrofobicidade do fármaco e, algumas vezes, pela 
presença de carreadores por intermédio dos quais o 
fármaco pode entrar na célula e/ou sair dela. Em geral, 
os fármacos hidrofóbicos e neutros atravessam as 
membranas celulares de modo mais eficiente do que 
os fármacos hidrofílicos ou com carga elétrica, a não 
ser que a membrana contenha uma molécula 
carreadora que facilite a passagem das substâncias 
hidrofílicas. Após atravessar o epitélio gastrintestinal, 
os fármacos são transportados pelo sistema porta até 
o fígado antes de passar para a circulação sistêmica. 
Embora a circulação porta tenha como função proteger 
o corpo dos efeitos sistêmicos de toxinas ingeridas, 
entregando essas substâncias ao fígado para 
destoxificação, esse sistema pode complicar a 
liberação de fármacos. Todos os fármacos 
administrados por via oral estão sujeitos ao 
metabolismo de primeira passagem no fígado. Nesse 
processo, as enzimas hepáticas podem inativar uma 
fração do fármaco ingerido. Qualquer fármaco que 
sofra metabolismo de primeira passagem significativo 
precisa ser administrado em quantidade suficiente 
para assegurar a presença de uma concentração 
efetiva do fármaco ativo na circulação sistêmica, a 
partir da qual pode alcançar o órgão-alvo. As vias não-
enterais de administração de fármacos não estão 
sujeitas ao metabolismo hepático de primeira 
passagem. 
-Via Retal: (1) Vantagens - Pode ser usada em pacientes 
com náuseas, vômitos; Pacientes com dificuldade de 
engolir; Pacientes sedados; Pacientes pediátricos; 
Formas farmacêuticas: supositórios e enemas. (2) 
Desvantagens – Não é socialmente bem aceito; é 
incomodo; inflamação da muscosa devido a uso 
prolongado; absorção irregular e incompleta; expulsão 
por movimentos peristálticos. 
 
-Via Sublingual: (1) Vantagens – Evita efeito de primeira 
passagem  circulação sistêmica; Absorção rápida 
(latência curta); fácil acesso e aplicação; emergência; 
formas farmacêuticas (comprimidos e pastilhas). (2) 
Desvantagens – Inconveniente se o uso for crônico; há 
irritação da mucosa; salivação excessiva pode fazer o 
pct engolir; pcts inconscientes; dificuldade em 
pediatria. 
 
-Via Nasogástrica (sonda): (1) Vantagens – Permitem o 
uso do TGI em pcts que não podem tomar fármacos por 
via oral; podem ser usados por longos períodos de 
tempo, se necessário; podem evitar ou reduzir o uso de 
injeções. (2) Desvantagens – Aspiração de 
medicamentos para o pulmão; obstrução de tubos de 
pequeno diâmetro; exigem precauções especiais para 
a administração correta e para evitar complicações. 
 
-Via Subcutânea: (1) Vantagens – Pode ser auto-
adiministrado; relativamente indolor; absorção lenta e 
constante. (2) Desvantagens – Absorção prejudicada 
em falência circulatória periférica; uso crônico pode 
causar lipodistrofia – absorção irregular; pode-se 
administrar apenas pequenas quantidades (até 1 ml); 
apenas alguns fármacos podem ser adm por essa via. 
 
-Via Intradérmica: (1) Vantagens – Ações locais e 
sistêmicas; vacinas e testes alérgenos. (2) 
Desvantagens – Semelhantes a via subcutânea; 
volumes pequenos. Fármacos com lipofilicidade alta. 
 
-Via Intramuscular: (1) Vantagens – Apropriada para 
formulações de depósito; absorção mais rápida que a 
subcutânea; pode ser usada para administração de 
vários fármacos. (2) Desvantagens – Não apropriada 
para auto-administração; dolorosa, não suporta 
grandes volumes (até 3ml); há risco de lesão de vasos 
e nervos se a agulha não for posicionada corretamente; 
risco de contaminação; Medicamento deve ser 
depositado no interior do músculo. 
 
-Via Intravenosa: (1) Vantagens – Ação imediata; 
conhecimento exato da quantidade que está no 
sangue; permite administração de maiores volumes de 
medicamento; permite a administração de 
medicamentos a pcts que não podem tomar 
medicamentos pelo TGI; controle da dose (permite a 
administração lenta quando indicado); admite 
administração de grandes volumes; permite 
substâncias com pH diferente da neutralidade. (2) 
Desvantagens – Absorção imediata (níveis altos 
rapidamente); uma vez administrado não é possível 
retirar o fármaco e há facilidade de intoxicação com a 
administração muito rápida; é necessário tempo e 
habilidade para realizar punção venosa e manter o 
acesso IV; exige material esterilizado; complicações 
possíveis (sangramento, infecções, extravasamentos, 
tromboflebites). 
 
-Via Intratecal: Empregada quando se deseja efeitos 
locais rápidos nas meninges ou no eixo cérebro-
espinal; anestesia espinal; infecções agudas do SNC. 
 
-Via Inalatória: (1) Vantagens - Ação quase instantânea; 
efeito mais localizado e menos efeitos colaterais; não 
há metabolismo de primeira passagem. (2) 
Desvantagens – Irritação do epitélio pulmonar; 
dificuldade de ajuste das doses; método de 
administração pouco prático. 
 
-Via Tópica: Principalmente para efeitos locais; 
mucosas (conjuntiva ocular, auricular, orofaringe e 
vaginal – ação tópica e sistêmica); absorção sistêmica 
na aplicação tópica na pele e/ou mucosa depende da 
formulação, concentração do medicamento, tempo de 
contato, se hálesão na pele ou mucosa, espessura e 
hidratação da pele. 
 
(Concentração plasmática vs. Tempo – conforme a via 
de adm.) 
 
-Fármaco deve ser capaz de atravessar barreiras 
fisiológicas no corpo. 
-Barreiras fisiológicas: 
1-Membranas biológicas: Todas as células humanas 
são delimitadas por uma membrana com dupla 
camada lipídica. Uma única camada de membrana 
separa os compartimentos intracelular e extracelular. 
Uma barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal 
ou o túbulo renal, consiste em uma camada de células 
estreitamente conectadas, de forma que as moléculas 
devem atravessar pelo menos duas membranas 
celulares (a interna e a externa) para passar de um lado 
para outro. As fendas entre as células endoteliais estão 
preenchidas com uma matriz proteica frouxa que atua 
como um filtro, retendo moléculas grandes e 
permitindo a passagem de moléculas menores. 
- O cerne hidrofóbico de uma membrana biológica 
representa uma importante barreira para o transporte 
dos fármacos. As pequenas moléculas não-polares, 
como os hormônios esteróides, são capazes de 
difundir-se facilmente através das membranas. 
Entretanto, muitos fármacos terapêuticos são grandes 
e polares o suficiente para tornar esse mecanismo de 
transporte através da membrana ineficaz. Algumas 
proteínas transmembrana pertencentes à superfamília 
do carreador ligado a solutos (SLC, solute linked carrier) 
humano — que inclui 43 famílias de proteínas, como as 
famílias do transportador de ânions orgânicos (OAT, 
organic anion transporter) e o transportador de cátions 
orgânicos (OCT, organic cation transporter) — 
permitem a passagem de fármacos e moléculas polares 
através da membrana. Pode ocorrer: Difusão facilitada, 
transporte ativo, pinocitose e endocitose. 
-A natureza química de um fármaco não importa para 
a sua transferência por fluxo de massa. Já as 
características de difusão diferem muito entre os 
diversos fármacos. Em particular, a capacidade de 
atravessar barreiras hidrofóbicas é fortemente 
influenciada pela lipossolubilidade. 
 
-Difusão através da membrana: Na ausência de outros 
fatores, um fármaco irá penetrar numa célula até que 
as concentrações intracelular e extracelular deste 
fármaco sejam iguais. A difusão efetiva de fármacos 
ácidos e básicos através das membranas com dupla 
camada lipídica também pode ser afetada por um 
fenômeno associado ao pH. 
-Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, existindo 
portanto, tanto na forma não ionizada quanto na 
ionizada; a razão entre as duas formas varia com o pH. 
As espécies ionizadas apresentam uma solubilidade 
lipídica muito baixa, sendo virtualmente incapaz de 
difundir-se através de membranas, exceto onde exista 
um mecanismo específico de transporte. 
 
- O pH no local em que o fármaco se encontra é um 
fator importante para absorção. Em geral: ácidos + 
absorvidos em pH mais ácidos e bases + absorvidas em 
pH mais básicos. 
-ÁCIDO EM MEIO ÁCIDO  NÃO-IONIZADA (APOLAR) 
 LIPOSSOLÚVEL 
-ÁCIDO EM MEIO BÁSICO  IONIZADA (POLAR)  
HIDROSSOLÚVEL 
-BÁSICO EM MEIO ÁCIDO  IONIZADA (POLAR)  
HIDROSSOLÚVEL 
BÁSICO EM MEIO BÁSICO  NÃO-IONIZADA (APOLAR) 
 LIPOSSOLÚVEL 
 
OBS: Acidificação da urina acelera a eliminação de 
bases fracas e retarda a de ácidos fracos. A 
alcalinização da urina reduz a eliminação de bases 
fracas e aumenta a de ácidos fracos. 
 
2-Sistema Nervoso Central: é bem isolado de 
substâncias estranhas. A barreira hematoencefálica 
utiliza junções firmes especializadas para impedir a 
difusão passiva da maioria dos fármacos da circulação 
sistêmica para a cerebral. Os fármacos hidrofílicos que 
não conseguem ligar-se a proteínas de transporte 
facilitado ou ativo na barreira hematoencefálica são 
incapazes de penetrar no SNC. (Exceto por infusão 
tecal). 
 
 
ABSORÇÃO 
 
-Biodisponibilidade: Quantidade de fármaco disponível 
para determinado órgão. A via de administração do 
fármaco, a sua forma química e certos fatores 
específicos do paciente — como transportadores e 
enzimas gastrintestinais e hepáticos — combinam-se 
para determinar a biodisponibilidade de um fármaco. 
Os fármacos de administração intravenosa são 
injetados diretamente na circulação sistêmica; para 
esses fármacos, a quantidade administrada equivale à 
quantidade que alcança a circulação sistêmica, e a sua 
biodisponibilidade é, por definição, igual a 1,0. Em 
contrapartida, a absorção gastrintestinal incompleta e 
o metabolismo hepático de “primeira passagem” 
tipicamente fazem com que a biodisponibilidade de um 
fármaco de administração oral seja menor que 1,0. 
 
-Fármacos  precisam atravessar barreiras fisiológicas 
- Químicas, biológicas e físicas 
- Revestimento epitelial do TGI e outras 
mucosas 
 
-Após entrada na circulação  distribuição para os 
tecidos 
- Abandonam compartimento intravascular  
lacunas entre células endoteliais 
- Impedido por determinadas estruturas 
- Barreira hematoencefálica 
 
-Conceito absorção: Passagem do fármaco do seu local 
de administração para a corrente sanguínea. 
 
- Via de administração  intramuscular > subcutânea 
> oral 
 
- Velocidade de dissolução do fármaco: 
-Forma farmacêutica  solução > suspensão > 
cápsula > comprimido > drágea 
 
 
 
 
(Na imagem: Estômago mais ácido  intestino mais 
alcalino). 
- Superfície disponível para absorção é o principal fator 
determinante para absorção. 
-Área de superfície para absorção: Absorção de 
fármacos através do intestino é mais eficiente e rápida 
se comparada ao estômago, uma vez que o intestino 
tem superfície rica em microvilosidades e apresenta 
área cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago. 
-Fatores que influenciam a absorção: 
-ÁREA DE SUPERFÍCIE DE CONTATO 
-Principal local de absorção é o intestino 
-Estado de vacuidade e plenitude do estômago 
-PESO MOLECULAR E POLARIDADE 
-Fármacos de alto peso molecular e polares  
difícil absorção 
-CONCENTRAÇÃO NO LOCAL DE ABSORÇÃO 
-Do meio mais concentrado para o meio menos 
concentrado 
-FLUXO SANGUÍNEO NO LOCAL DE ABSORÇÃO 
-Quanto maior o fluxo sanguíneo maior a 
absorção 
-Insuficiência circulatória e respiratória  
vasoconstrição  diminui absorção 
-MOTILIDADE INTESTINAL 
 
DISTRIBUIÇÃO 
- A distribuição de um fármaco ocorre primariamente 
através do sistema circulatório, enquanto o sistema 
linfático contribui com um componente menor. Uma 
vez absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é 
então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo (com a 
possível exceção dos compartimentos santuários, 
como o cérebro e os testículos). 
- O débito cardíaco, o fluxo sanguíneo regional e o 
volume tecidual determinam a taxa de liberação e a 
quantidade potencial de fármaco distribuída para os 
tecidos. Órgão com boa perfusão recebem a maior 
parte do fármaco, enquanto a liberação para os 
músculos, vísceras, pele e gordura é mais lenta. Essa 
segunda fase de distribuição pode levar minutos ou 
várias horas antes que a concentração do fármaco no 
tecido esteja distribuída em equilíbrio com a do 
sangue.Com exceções, como o cérebro, a difusão do 
fármaco no líquido intersticial ocorre rapidamente 
devido à natureza altamente permeável da membrana 
do endotélio capilar. O determinante mais importante 
da partição sangue tecido é a ligação relativa de um 
fármaco às proteínas plasmáticas e às macromoléculas 
teciduais. 
-Devido a hidrofilicidade do sangue, nem todos os 
fármacos são transportados livremente, somente 
fármacos solúveis são transportadossem necessitar de 
um transportador. Fármacos lipofílicos necessitam 
estar ligados a proteínas que carreiam esses 
compostos. Duas formas de transporte: Livre 
(hidrofílicos) e conjugado (hidrofóbicos). 
-Somente os fármacos livres na circulação são capazes 
de atuarem no seu sítio de ação. 
-Ligação às proteínas plasmáticas: A albumina, que 
constitui a proteína plasmática mais abundante, é a 
proteína mais responsável pela ligação dos fármacos. 
Muitos fármacos ligam-se com baixa afinidade à 
albumina. A ligação às proteínas plasmáticas tende a 
reduzir a disponibilidade de um fármaco para difusão 
ou transporte no órgão-alvo desse fármaco, visto que, 
em geral, apenas a forma livre ou não-ligada do 
fármaco é capaz de difundir-se através das 
membranas. A ligação às proteínas plasmáticas 
também pode reduzir o transporte dos fármacos em 
compartimentos não-vasculares, como o tecido 
adiposo e o músculo. Como um fármaco altamente 
ligado às proteínas tende a permanecer no sangue 
circulante, este fármaco frequentemente apresenta 
um volume de distribuição relativamente baixo. 
-Teoricamente, a ligação às proteínas plasmáticas 
poderia ser importante como mecanismo em algumas 
interações medicamentosas. A co-administração de 
dois ou mais fármacos, em que todos se ligam 
altamente às proteínas plasmáticas, pode resultar 
numa concentração plasmática da forma livre de um 
ou de ambos os fármacos mais alta do que o esperado. 
Essa situação deve-se ao fato de que os fármacos co-
administrados competem pelos mesmos sítios de 
ligação nas proteínas plasmáticas. A concentração 
aumentada de fármaco livre pode ter o potencial de 
produzir efeitos terapêuticos e/ou tóxicos aumentados 
do fármaco. Nesses casos, podemos deduzir que será 
necessário ajustar o esquema de dosagem de um ou de 
ambos os fármacos, de modo que a concentração de 
fármaco livre possa retornar à sua faixa terapêutica. 
Entretanto, na prática, tem sido difícil demonstrar 
interações medicamentosas clinicamente significativas 
causadas por competição de dois fármacos pela sua 
ligação às proteínas plasmáticas. Esse resultado um 
tanto surpreendente pode ser atribuído à depuração 
aumentada dos fármacos livres quando são deslocados 
de seus sítios de ligação nas proteínas plasmáticas. 
-Em resumo: Competição entre dois fármacos pelo 
mesmo sítio de ligação à ptn plasmática  um deles 
ganha a competição pela ligação  um dos fármacos 
fica mais na forma livre  mais fármaco no local de 
ação  incidência de efeitos colaterais. 
-Ex: Varfarina e fenilbutazona: competem pelo mesmo 
sítio de ligação na ptn plasmática; fenilbutazona 
apresenta mais afinidade; desloca varfarina; aumenta 
efeito terapêutico da varfarina  risco hemorragia. 
 
-Modelando a cinética e a termodinâmica da 
distribuição dos fármacos: O compartimento 
altamente vascularizado é o primeiro compartimento 
extravascular onde a concentração do fármaco 
aumenta, visto que o elevado fluxo sanguíneo recebido 
favorece cineticamente a entrada do fármaco neste 
compartimento. Entretanto, o tecido muscular e o 
tecido adiposo frequentemente exibem maior 
capacidade de captar o fármaco do que o 
compartimento altamente vascularizado. 
 
-A capacidade de um compartimento em captar um 
fármaco e a taxa de fluxo sanguíneo para esse 
compartimento também afetam a taxa de saída de 
fármacos desse compartimento. Os fármacos tendem 
a sair em primeiro lugar do compartimento altamente 
vascularizado, seguido do tecido muscular e, por fim, 
do tecido adiposo. Os fármacos são, em sua maioria, 
captados em maior ou menor grau por todos esses 
tecidos, criando um padrão complexo e dinâmico de 
mudança das concentrações sanguíneas ao longo do 
tempo, que é específico de cada fármaco. 
 
-Esse padrão também pode ser específico do paciente, 
dependendo de vários fatores, como tamanho, idade e 
nível de condicionamento físico. Por exemplo, um 
paciente de mais idade tipicamente possui menos 
massa muscular esquelética do que um paciente mais 
jovem, diminuindo a contribuição da captação 
muscular para as mudanças observadas na 
concentração plasmática de um fármaco. Pode-se 
observar o efeito oposto em um atleta, que com toda 
probabilidade apresenta massa muscular maior e um 
fluxo sanguíneo muscular proporcional também maior. 
Como terceiro exemplo, podemos esperar que um 
indivíduo obeso tenha maior capacidade de captação 
de um fármaco no tecido adiposo. 
 
-OBS: Menos proteínas  mais fármaco livre  maior 
incidência de efeitos colaterais  mais fármaco no 
tecido. 
 
METABOLISMO 
 
-Conceito: Transformação química do fármaco em uma 
outra substância química de natureza diferente  
metabólito. Conferem polaridade, resultando em 
aumento na hidrofilicidade. 
 
-Objetivo: Transformar a substância em outra menos 
tóxica e mais fácil de ser eliminada pelo organismo. 
 
-Mecanismo de ativação ou bioativação: Produz 
metabólitos com atividade igual ou maior do que o 
precursor. 
 
-Rins, o trato gastrintestinal, os pulmões, a pele e 
outros órgãos contribuem para o metabolismo 
sistêmico dos fármacos. Entretanto, o fígado é que 
contém a maior diversidade e quantidade de enzimas 
metabólicas, de modo que a maior parte do 
metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. Os 
fármacos altamente lipofílicos podem penetrar mais 
facilmente nas células. As enzimas hepáticas têm a 
propriedade de modificar quimicamente uma 
variedade de substituintes nas moléculas dos 
fármacos, tornando os fármacos inativos ou facilitando 
a sua eliminação. (Biotransformação). O trato 
gastrintestinal merece uma menção especial, visto que 
esse órgão, à semelhança do fígado, pode contribuir 
para o efeito de primeira passagem através do 
metabolismo dos fármacos administrados por via oral 
antes que alcancem a circulação sistêmica. 
 
-A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de 
quatro maneiras importantes: 
1. Um fármaco ativo pode ser convertido em 
fármaco inativo. 
2. Um fármaco ativo pode ser convertido em 
um metabólito ativo ou tóxico. 
3. Um pró-fármaco inativo pode ser convertido 
em fármaco ativo. 
4. Um fármaco não-excretável pode ser 
convertido em metabólito passível de 
excreção. 
-Fatores que alteram a biotransformação: Idade, 
desnutrição, patologias, hepatopatias, uso de outros 
fármacos INDUTORES ou INIBIDORES enzimáticos. 
 
-Reações de Oxidação/Redução (FASE I): O fígado 
possui enzimas que facilitam cada uma dessas reações. 
A via mais comum, o sistema do citocromo P450 
microssomal, medeia um grande número de reações 
oxidativas. Essas enzimas estão envolvidas no 
metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos 
atualmente utilizados. Uma reação oxidativa comum 
envolve a adição de um grupo hidroxila ao fármaco. 
Além disso, é preciso assinalar que alguns fármacos são 
administrados em sua forma inativa (pró-fármaco), de 
modo que podem ser alterados metabolicamente à 
forma ativa (fármaco) por reações de 
oxidação/redução no fígado. Essa estratégia de pró-
fármaco pode ser utilizada para facilitar a 
biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade 
gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida de 
eliminação de um fármaco. 
 
-Em seu conjunto, as reações mediadas pelo P450 
respondem por mais de 95% das biotransformações 
oxidativas. Outras vias também podem oxidar 
moléculas lipofílicas. Um exemplo pertinente de uma 
via oxidativa não-P450 é a via da álcool desidrogenase. 
Outra enzima não-P450 importante é a monoamina 
oxidase (MAO). 
 
- Tipicamente, as reações de oxidaçãotransformam o 
fármaco em metabólitos mais hidrofílicos pela adição 
ou exposição de grupos funcionais polares, como 
grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH2). Com 
frequência, esses metabólitos são farmacologicamente 
inativos e podem ser secretados sem qualquer 
modificação adicional. Entretanto, alguns produtos de 
reações de oxidação e de redução necessitam de 
modificações adicionais antes de serem excretados. 
 
 
-Reações de Conjugação/Hidrólise (FASE II): Hidrolisam 
um fármaco ou conjugam o fármaco com uma 
molécula grande e polar para inativar o fármaco ou, 
mais comumente, para aumentar a sua solubilidade e 
excreção na urina ou na bile. Em certas ocasiões, a 
hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação 
metabólica de pró-fármacos. 
 
-As reações de fase II modificam os compostos através 
da ligação de grupos hidrofílicos, como o ácido 
glicurônico, criando conjugados mais polares. 
 
-As enzimas de conjugação e de hidrólise localizam-se 
tanto no citosol quanto no retículo endoplasmático dos 
hepatócitos (e de outros tecidos). Na maioria dos 
casos, o processo de conjugação torna o fármaco mais 
polar. Praticamente todos os produtos conjugados são 
farmacologicamente inativos, com algumas exceções 
importantes (por exemplo, glicuronídio de morfina). 
 
-É importante assinalar que as reações de conjugação 
e de hidrólise não constituem, necessariamente, a 
última etapa de biotransformação. Como a conjugação 
desses componentes altamente polares ocorre no 
interior da célula, eles frequentemente precisam 
atravessar as membranas celulares por transporte 
ativo para serem excretados. (Pode ocorrer também 
transporte ativo do fármaco original.) Além disso, 
alguns produtos de conjugação podem sofrer 
metabolismo adicional. 
 
-Transporte: Muitos fármacos também precisam ser 
transportados ativamente para o interior das células 
(além da lipofilicidade). Fármacos importantes, 
incluindo a digoxina e os inibidores da protease do HIV-
1. Com freqüência, o metabolismo dos fármacos na 
circulação porta (isto é, efeito de primeira passagem) 
exige o transporte de compostos nos hepatócitos 
através da família de proteínas do polipeptídio 
transportador de ânions orgânicos (OATP, organic 
anion transporting polypeptide) e transportador de 
cátions orgânicos (OCT, organic cation transporter). 
 
-Indução e inibição: Embora algumas enzimas P450 
sejam constitutivamente ativas, outras podem ser 
induzidas ou inibidas por diferentes compostos. A 
indução ou a inibição podem ser incidentais (um efeito 
colateral de um fármaco) ou deliberadas (o efeito 
desejado da terapia). 
 
-A indução das enzimas P450 ocorre através de 
aumento da transcrição. A indução das enzimas P450 
tem múltiplas conseqüências. Em primeiro lugar, o 
fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo. 
Por exemplo, a carbamazepina, um agente 
antiepiléptico, não apenas induz a 3A4 do P450, como 
também é metabolizada por essa enzima. Por 
conseguinte, a carbamazepina acelera o seu próprio 
metabolismo através da indução de 3A4 do P450. 
 
-Em segundo lugar, um fármaco pode aumentar o 
metabolismo de outro fármaco co-administrado. Por 
exemplo, a 3A4 do P450 é responsável pelo 
metabolismo de mais de 50% de todos os fármacos 
clinicamente prescritos. Se um fármaco desse tipo for 
co-administrado com a carbamazepina, seu 
metabolismo também é aumentado. Essa situação 
pode ser problemática, visto que o aumento da 
atividade da 3A4 do P450 pode reduzir as 
concentrações do fármaco abaixo de seus níveis 
terapêuticos se forem administradas doses 
convencionais desses fármacos. 
 
-Algumas das outras enzimas de biotransformação 
pode resultar na produção de níveis tóxicos dos 
metabólitos reativos dos fármacos, resultando em 
lesão tecidual ou outros efeitos colaterais. 
 
-A inibição de enzimas consiste na redução do 
metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela 
enzima inibida. Essa inibição pode fazer com que os 
níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e 
também pode prolongar a presença do fármaco ativo 
no corpo. 
 
-Em certas ocasiões, a inibição das enzimas P450 pode 
ser utilizada com vantagem terapêutica: por exemplo, 
o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue 
atingir níveis terapêuticos quando utilizado como 
agente único, em virtude de seu extenso metabolismo 
de primeira passagem; entretanto, a co-administração 
do lopinavir com o inibidor da 3A4 do P450, o ritonavir 
(que também é um inibidor da protease), permite ao 
lopinavir atingir concentrações terapêuticas. 
 
-Em resumo: Indução enzimática: Estímulo a síntese de 
enzimas microssomais hepáticas; acelera 
biotransformação de outros fármacos 
(anticonvulsivantes e ACO); Inibição enzimática: 
Inibição de enzimas do metabolismo, prolongam os 
efeitos de outros fármacos (omeprazol e varfarina). 
 
-Metabolismo de primeira passagem: Fármacos adm 
por via oral podem ser absorvidos em sua forma 
inalterada pelo TGI e transportados diretamente até o 
fígado através da circulação porta  Fígado 
metaboliza os fármacos antes de alcançarem a 
circulação sistêmica e antes de atingirem seus órgãos-
alvo  fármacos inativados ou baixa 
biodisponibilidade. Isso é um fator determinante para 
escolher a via de administração, a dose e os esquemas 
posológicos a serem seguidos. 
 
- Certos fármacos são inativados com tanta eficiência 
em sua primeira passagem pelo fígado que não podem 
ser administrados por via oral, devendo-se utilizar a via 
parenteral. 
 
-Os pró-fármacos são compostos inativos que são 
metabolizados pelo corpo a suas formas terapêuticas 
ativas. 
 
-Microbiota intestinal: Fármacos administrados por via 
oral ou retal  sujeitos ao metabolismo microbiano 
• Fármacos de baixa solubilidade 
• Fármacos de baixa difusibilidade 
 
Reações de hidrolise e redução  Metabólitos 
farmacologicamente ativos, inativos ou tóxicos. 
 
-Por diversas razões, as velocidades das reações de 
biotransformação podem variar acentuadamente de 
uma pessoa para outra: Idade, Desnutrição, Patologias 
(cirrose, hiper ou hipotireoidismo, ICC, febre), 
Hepatopatias, Uso de outros fármacos INDUTORES ou 
INIBIDORES enzimáticos. 
 
-Interações medicamentosas e metabólicas: Os 
fármacos podem, potencialmente, afetar a 
biodisponibilidade oral, a ligação às proteínas 
plasmáticas, o metabolismo hepático e a excreção 
renal de fármacos co-administrados. Entre as 
categorias de interações medicamentosas, os efeitos 
sobre a biotransformação têm uma importância clínica 
especial. Outro fenômeno associado à indução 
enzimática é a tolerância, que pode ocorrer quando um 
fármaco induz o seu próprio metabolismo e, dessa 
maneira, diminui a sua eficácia com o decorrer do 
tempo. 
 
-A administração concomitante de dois ou mais 
fármacos que são metabolizados pela mesma enzima 
resultará, em geral, em níveis séricos mais elevados 
dos fármacos. Os mecanismos de interação 
medicamentosa podem envolver inibição competitiva 
dos substratos, inibição alostérica ou inativação 
enzimática irreversível; em qualquer um dos casos, 
pode-se verificar uma elevação aguda dos níveis de 
fármacos, levando, possivelmente, a resultados 
deletérios. Em outros casos, as interações 
medicamentosas podem ser benéficas. 
 
EXCREÇÃO 
 
-As reações de oxidação/redução e de 
conjugação/hidrólise aumentam a hidrofilicidade de 
um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, 
permitindo que esses fármacos sejam excretados 
através de uma via comumfinal com fármacos que são 
intrinsecamente hidrofílicos. 
 
-Excreção Renal: Os fármacos podem ser: Filtrados no 
glomérulo renal; secretados no túbulo proximal; 
reabsorvidos a partir da luz tubular e transportados de 
volta ao sangue – influência do pH da urina; e 
excretados na urina. 
 
-A arteríola aferente introduz no glomérulo tanto o 
fármaco livre (não-ligado) quanto o fármaco ligado às 
proteínas plasmáticas. Entretanto, tipicamente, 
apenas a forma livre do fármaco é filtrada no túbulo 
renal. O aumento do fluxo sanguíneo, o aumento da 
taxa de filtração glomerular e a diminuição da ligação 
às proteínas plasmáticas causam uma excreção mais 
rápida dos fármacos. A concentração urinária do 
fármaco aumenta no túbulo proximal, devido à difusão 
passiva das moléculas de fármaco sem carga elétrica, à 
difusão facilitada de moléculas com carga ou sem carga 
e à secreção ativa de moléculas aniônicas e catiônicas 
do sangue para o espaço urinário. 
 
-A concentração urinária de um fármaco pode declinar 
com a sua reabsorção nos túbulos proximais e distais. 
A reabsorção é limitada primariamente através de 
sequestro pelo pH. Como as células tubulares são 
menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos 
fracos, a reabsorção passiva dessas substancias 
depende do pH. Quando a urina tubular se torna mais 
alcalina, os ácidos fracos são excretados mais 
rapidamente e em maior proporção, principalmente 
por serem mais ionizados e a reabsorção passiva está 
diminuída. Quando a urina tubular se torna mais ácida, 
a excreção de ácidos fracos é reduzida. 
 
-Em resumo: Nos túbulos renais, onde um fármaco 
lipossolúvel pode ser reabsorvido por difusão passiva, 
a excreção deste mesmo fármaco pode ser facilitada 
alterando-se o pH da urina. Quanto mais alcalina for a 
urina mais ela irá favorecer a excreção de fármacos 
ácidos, pois a ionização do mesmo irá diminuir o seu 
coeficiente de partição. Acontece o mesmo com 
fármacos básicos em meios ácidos. 
 
-Excreção Biliar: A reabsorção de fármacos também 
desempenha um importante papel na excreção biliar. 
Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por 
intermédio de membros da família de transportadores 
do conjunto de ligação do ATP. Como o ducto biliar 
desemboca no trato gastrintestinal no duodeno, esses 
fármacos devem passar por toda a extensão do 
intestino delgado e do intestino grosso antes de serem 
eliminados. Em muitos casos, esses fármacos sofrem 
circulação entero-hepática, em que são reabsorvidos 
no intestino delgado e subsequentemente retidos na 
circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica. 
 
-Substâncias altamente lipofílicas possuem uma 
secreção renal ineficiente  metabolizados em 
derivados polares e excretadas pela urina. 
 
-Fármacos excretados na bile passam por eliminação 
fecal e sua maior parte é reabsorvida no intestino  
ciclo enterro-hepático. 
 
-Em resumo: Conjugados hidrofílicos de fármacos 
(glicuronídeos) do fígado são transportados para a bile 
 levados para o intestino (duodeno)  glicuronídeo 
é hidrolisado  fármaco livre é reabsorvido  ciclo 
enterro-hepático. 
 
-Excreção pulmonar: Qualquer material volátil, 
independentemente de sua via de administração, tem 
potencial para excreção pulmonar. A maioria dos 
fármacos excretados pela via pulmonar não 
correspondem a metabólitos e, sim, aos compostos 
originais inalterados. Os gases muito lipossolúveis são 
pouco excretados pelo ar. 
 
-Excreção pelo leite materno: Muitos fármacos podem 
ser encontrados no leite materno. O leite por ter 
caráter básico facilita a excreção de fármacos ácidos. 
Os RN não possuem o sistema de biotransformação 
hepático completamente desenvolvido, sendo mais 
susceptíveis aos efeitos adversos dos diferentes 
medicamentos. 
 
APLICAÇÕES CLÍNICAS DA FARMACOCINÉTICA 
 
- Depuração: Em primeiro lugar, é definida como a taxa 
de eliminação de um fármaco do corpo em relação à 
concentração plasmática do fármaco. 
Alternativamente, a depuração é a taxa à qual o plasma 
teria que ser depurado do fármaco para justificar a 
cinética da mudança observada na quantidade total do 
fármaco no corpo, partindo do princípio de que todo o 
fármaco no corpo está presente na mesma 
concentração que a do plasma. D= M+E/Concentração 
plasmática do fármaco. 
 
-Meia-Vida: (t1/2) É definida como o tempo durante o 
qual a concentração do fármaco no plasma diminui 
para a metade de seu valor original. Ao diminuir a 
concentração do fármaco ativo no sangue, o 
metabolismo e a excreção de fármacos reduzem o 
tempo durante o qual um fármaco é capaz de atuar 
sobre um órgão-alvo. 
 
-Todos os fatores anteriormente delineados, que 
afetam o volume de distribuição e a depuração de um 
fármaco, também afetam a meia-vida desse fármaco. 
Uma diminuição na depuração ou um aumento no 
volume de distribuição de um fármaco tendem a 
prolongar a meia-vida de eliminação e, portanto, a 
potencializar o efeito do fármaco sobre o órgão-alvo. 
 
-Seu conhecimento permite calcular a frequência de 
doses necessária para manter a concentração 
plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica. É 
determinada basicamente pela velocidade de 
metabolismo e excreção do fármaco. O fármaco com 
uma meia-vida curta requer uma administração mais 
frequente que um fármaco com meia-vida longa. 
 
-Fatores que afetam a meia-vida: Com o processo de 
envelhecimento, a massa muscular esquelética 
diminui, o que pode diminuir o volume de distribuição. 
Em contrapartida, um indivíduo obeso apresenta um 
aumento na capacidade de captação de um fármaco 
pelo tecido adiposo, e, para um fármaco que se 
distribui na gordura, pode ser necessário administrar 
uma dose mais alta para alcançar níveis plasmáticos 
terapêuticos do fármaco. Como terceiro exemplo, se a 
dose de um fármaco for baseada no peso corporal, 
porém o compartimento de tecido adiposo não capta 
esse fármaco, podem ser alcançados níveis 
potencialmente tóxicos numa pessoa obesa. Por fim, 
alguns fármacos podem distribuir-se 
preferencialmente em espaços líquidos patológicos, 
como ascite ou derrame pleural, causando toxicidade a 
longo prazo se a dose do fármaco não for ajustada de 
acordo. Os processos fisiológicos e patológicos 
também podem afetar a depuração dos fármacos. Por 
exemplo, as enzimas do citocromo P450 responsáveis 
pelo metabolismo dos fármacos no fígado podem ser 
induzidas, aumentando a taxa de inativação dos 
fármacos, ou inibidas, diminuindo a taxa de inativação. 
A falência de um órgão constitui outro fator crítico, a 
insuficiência hepática, a insuficiência cardíaca e a 
insuficiência renal podem, cada uma delas, levar a uma 
redução da capacidade de inativação ou eliminação de 
um fármaco, aumentando, assim, a sua meia-vida de 
eliminação. 
 
 
 
-Concentração plasmática: Consiste na determinação 
laboratorial da quantidade de fármaco no sangue em 
determinado momento. 
 
-Dosagem terapêutica e frequência: A dosagem 
terapêutica de um fármaco procura manter a 
concentração plasmática máxima do fármaco abaixo 
da concentração tóxica e a concentração mínima (mais 
baixa) do fármaco acima de seu nível minimamente 
efetivo. Tipicamente as primeiras doses de um fármaco 
são sub-terapêuticas até haver equilíbrio. São 
necessárias aproximadamente quatro meias-vidas de 
eliminação para atingir o estado de quilíbrio dinâmico. 
 
-Faixa terapêutica ou Janela terapêutica: O fármaco 
deve atingir uma concentração mínima no sangue para 
que ele tenha efeito. Concentraçõessanguíneas muito 
acima do nível mínimo  efeitos tóxicos; abaixo do 
nível mínimo  sub-efeito. Por faixa terapêutica 
entede-se: a faixa de concentração plasmática efetiva, 
entre dose máxima e mínima efetivas. 
 
-Curva dose-resposta: Os esquemas posológicos 
ótimos mantêm a concentração plasmática do fármaco 
no estado de equilíbrio dinâmico dentro da janela 
terapêutica desse fármaco. 
 
-Dosagem terapêutica com dose de ataque: Após a 
administração de um fármaco por qualquer via, a 
concentração plasmática do fármaco aumenta 
inicialmente. A seguir, a distribuição do fármaco do 
compartimento vascular (sanguíneo) para os tecidos 
corporais resulta em diminuição da concentração 
sérica desse fármaco. A taxa e a extensão dessa 
redução são significativas para fármacos com altos 
volumes de distribuição. Se a dose administrada do 
fármaco não levar em consideração esse volume de 
distribuição, considerando apenas o volume 
sanguíneo, os níveis terapêuticos do fármaco não serão 
alcançados rapidamente. Com frequência, são 
administradas doses iniciais (de ataque) de um fármaco 
para compensar sua distribuição nos tecidos. A dose 
inicial maior que a dose de manutenção fará com que 
o fármaco atinja concentrações terapêuticas mais 
rapidamente. 
 
-Dose de manutenção: Uma vez alcançada a 
concentração plasmática do fármaco no estado de 
equilíbrio dinâmico, e uma vez estabelecido um 
equilíbrio entre as concentrações do fármaco nos 
tecidos e no plasma, as doses subsequentes só 
precisam repor a quantidade de fármaco que é perdida 
através do metabolismo e da excreção. A dose de 
manutenção de um fármaco depende de sua 
depuração. A administração de uma dose maior do que 
a dose de manutenção calculada deverá fornecer um 
aporte do fármaco maior do que a sua depuração, 
podendo ocorrer acúmulo nos tecidos até atingir níveis 
tóxicos. 
 
-Dosagem tóxica: As doses de manutenção excessivas 
ou uma maior frequência de doses resultam em um 
acúmulo e toxicidade do fármaco. 
 
-Dosagem sub-terapêutica: As doses de manutenção 
ou a frequência de doses insuficientes resultam em 
concentrações sub-terapêuticas do fármaco no estado 
de equilíbrio dinâmico. 
 
FARMACODINÂMICA 
 
ALVOS FARMACOLÓGICOS 
 
-Farmacodinâmica: descrever efeitos de um fármaco 
no corpo. 
 
-As moléculas de um fármaco devem exercer alguma 
influência química em um ou mais constituintes das 
células para produzir uma resposta. Alguns fármacos 
exercem seu efeito interagindo com outros alvos 
biológicos não-proteicos, ou através de suas 
propriedades físico-químicas. 
 
-De acordo com o tipo de interação, podemos dividir os 
fármacos em dois grupos: 
1.Estruturalmente inespecíficos: Efeito depende 
exclusivamente de suas propriedades físico-quimicas 
para promover o efeito biológico. Atuam em doses 
relativamente elevadas. [solubilidade, grau de 
ionização, pH, parâmetros eletrônicos]. 
2. Estruturalmente específicos: Efeito farmacológico se 
deve a interação específica com determinada 
biomacromolécula  receptor. 
 
Interação é dependente da estrutura do fármaco e 
atuam em doses reduzidas. 
 
-Receptores: Comoponente celular que reconhece o 
fármaco  fármaco-receptor estimula a célula  
efeito biológico. 
 
-Receptores farmacológicos: Alvos protéicos podem 
ser – enzimas, canais iônicos, moléculas 
transportadoras e receptores propriamente ditos. 
 
-Enzimas: Muitos receptores importantes de fármacos 
são enzimas. Os fármacos podem agir como um 
inibidor competitivo dessa enzima; como um inibidor 
irreversível e não competitível e como falsos 
substratos. EX: IECAS, IAChE, ICOX, I bomba de prótons. 
 
-Moléculas transportadoras: Proteínas 
transportadoras podem ser alvos, cujo principal efeito 
é bloquear sistemas de transporte. Ptns 
transportadoras  sítios de ligação específicos para 
determinadas moléculas  alvo para fármacos. EX: 
Cocaína e antidepressivos tricíclicos (há acumulo DA e 
NE na fenda sináptica). 
 
-Canais iônicos: Passagem de ions através da 
membrana são necessários para numerosas funções 
celulares; são regulados por canais iônicos 
especializados (transmembrana). EX: 
neurotransmissão, função cardíaca, contração 
muscular e secreção. 
 
-3 mecanismos atuam regulação de canais iônicos: 
ligante, voltagem e por segundo mensageiro. 
Regulados por ligante – Alguns canais iônicos 
incorporam um receptor e se abrem apenas quando o 
receptor é ocupado pelo agonista. 
Regulados por voltagem – Ativação é regulada por 
voltagem através da membrana plasmática. 
Regulados por segundos mensageiros – A ativação é 
regulada pela ligação do agonista a receptores de 
membrana e envolve a ativação de um segundo 
mensageiro. 
 
-Receptores acoplados a proteína G: Segundos 
mensageiros são moléculas de sinalização que 
transmitem o sinal fornecido pelo primeiro mensageiro 
– habitualmente um ligante endógeno ou fármaco 
exógeno – a efetores citoplasmáticos. 
 
-Receptores transmembrana com domínios citosólicos 
enzimáticos: Transduzem uma interação de ligação por 
ligantes extracelulares numa ação intracelular através 
da ativação de um domínio enzimático ligado. Ativam 
moléculas sinalizadoras através da fosforilação. O 
maior grupo é a família dos receptores com 
tirosinocinase. EX: Receptor de insulina. 
 
-Receptores intracelulares: Alvos citosólicos – 
Fármacos lipofílicos podem sofrer difusão através da 
membrana e liga-se a moléculas intracelulares. 
-Enzimas intracelulares: epóxido de vit K redutase  
enzima envolvida na coagulação  varfarina (inibição 
da enzima). 
-Fatores reguladores da transcrição: Atuam na 
transcrição do DNA em RNA ou na tradução do RNA em 
proteínas  glicocorticoides. 
-Proteínas estruturais: Inibidores das mitoses; ligam-se 
a monômeros de tubulina e impedem a polimerização 
em microtúbulos; alvos para agentes antineoplásicos. 
 
-Receptores de adesão da superfície celular: 
Receptores de adesão  Região de contato entre duas 
células. 
Receptores de adesão envolvidos na resposta 
inflamatória 
Receptores de adesão de plaquetas. 
-Mecanismo  inibidores de GPIIb-IIIa. Esta 
glicoproteína favorece ligação de fibrinogênio, que 
estabelece pontes entre plaquetas. 
 
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR 
 
-Muitos receptores de fármacos podem ser 
categorizados dentro de dois estados de conformação, 
que estão em equilíbrio reversível entre si. Esses dois 
estados são denominados estado ativo e estado 
inativo. 
 
-Um fármaco que, através de sua ligação a seu 
receptor, favorece a conformação ativa deste receptor 
é denominado agonista; por outro lado, um fármaco 
que impede a ativação do receptor pelo agonista é 
designado como antagonista. Alguns fármacos não se 
enquadram exatamente dentro dessa definição 
simples de agonista e antagonista; esses fármacos 
incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos. 
 
-Agonistas: Quando ligado por um agonista, um 
receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na 
sua conformação ativa do que na sua conformação 
inativa. 
 
-Agonista total – as substâncias que interagem com os 
receptores e desencadeiam uma resposta. (produzem 
efeito máximo; a=1) 
-Agonista parcial – é uma molécula que se liga a um 
receptor em seu sítio ativo, mas que só produz uma 
resposta parcial, mesmo quando todos os receptores 
estão ocupados pelo agonista. (não produzem efeito 
máximo; 0<a<1). 
-Agonista inverso – causam inativação de alvos 
constitutivamente ativos. 
 
-Antagonistas:Um antagonista é uma molécula que 
inibe a ação de um agonista, mas que não exerce 
nenhum efeito na ausência do agonista. (Não 
produzem efeito algum – a=0 – impedem a ligação do 
agonista total ao receptor) 
 
-Antagonistas farmacológicos (Antagonista 
competitivo do receptor) - Um antagonista competitivo 
liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao 
contrário do agonista, que também se liga 
ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo 
não estabiliza a conformação necessária para a 
ativação do receptor. Por conseguinte, o antagonista 
bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, 
enquanto mantém o receptor em sua conformação 
inativa. 
 
-Competitivos Reversíveis: aumentanto-se a 
dose do agonista, é possível deslocar o 
antagonista; 
-Competitivos Irreversíveis: aumento de 
agonista não desloca o antagonista; 
-Não competitivos: não competem pelo 
mesmo sítio de ligação no receptor; 
 
-Antagonismo químico: Os antagonistas sem 
receptores podem ser classificados em antagonistas 
químicos e antagonistas fisiológicos. Um antagonista 
químico inativa o agonista específico ao modificá-lo ou 
sequestrá-lo, de modo que o agonista não é mais capaz 
de ligar-se ao receptor e de ativá-lo. A protamina é um 
exemplo de antagonista químico; essa proteína básica 
liga-se estequiometricamente à classe de 
anticoagulantes da heparina, inativando esses agentes. 
Devido a esse antagonismo químico, a protamina pode 
ser utilizada para interromper rapidamente os efeitos 
da heparina. 
 
-Antagonismo fisiológico: Um antagonista fisiológico 
ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que 
medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela 
do receptor do agonista. Nele, os dois compostos são 
agonistas e seus efeitos são antagônicos. 
 
-Antagonismo farmacocinético: O antagonista reduz a 
concentração da droga ativa (agonista) no seu sítio de 
ação. Pode ocorrer de várias formas, a velocidade de 
degradação metabólica do fármaco ativo pode ser 
aumentada. Ou a velocidade de absorção do TGI pode 
ser reduzida, ou a eliminação aumentada. 
 
-Sinergismo: É um tipo de resposta farmacológica 
obtida a partir da associação de dois ou mais 
medicamentos, cuja resultante é maior do que a 
simples soma dos efeitos isolados de cada um deles. 
Tipos: Por adição ou potenciação. 
 
-Sinergismo por adição: A soma dos efeitos de A+B é 
igual à soma de A e B individualmente. 
 
-Sinergismo por potenciação: A soma dos efeitos de 
A+B é maior que a soma da potência de A e B. 
 
-Interações Medicamentosas: A administração de um 
fármaco A pode alterar a ação de um fármaco B por um 
dos mecanismos gerais: 
 
1. Modificação no efeito farmacológico de B sem 
alterar sua concentração  interações 
farmacodinâmicas. 
-Surgem interações farmacodinâmicas quando um 
fármaco modifica a resposta dos tecidos-alvo ou não-
alvo a outro fármaco. Podem ocorrer interações 
farmacodinâmicas tóxicas quando dois fármacos 
ativam vias complementares, resultando em efeito 
biológico exagerado. 
-Úteis: Naloxona nas intoxicações por morfina; 
 Atropina nas intoxicações por 
anticolinesterásicos. 
-Perigosos: Álcool com benzodiazepínicos; 
 Inibidores da MAO com tiramina (presente 
em alguns alimentos). 
 
2. Alteração na concentração do fármaco B que 
alcança seu local de ação  interação farmacocinética. 
-As interações farmacocinéticas entre fármacos 
surgem quando um fármaco modifica a absorção, a 
distribuição, o metabolismo ou a excreção de outro 
fármaco, alterando, assim, a concentração do fármaco 
ativo no organismo. 
-Absorção: Fármacos que alteram a motilidade ou pH 
gástrico; 
 Fármacos que causam vasoconstrição; 
-Distribuição: Competição por ligação a proteínas 
plasmáticas; 
-Metabolismo: inibição ou indução enzimática; 
-Eliminação: Fármacos que aumentam o fluxo urinário 
ou alteram o pH da urina; 
 
-Variações nas respostas aos fármacos: Etnia, idade 
(idosos possuem mais gordura corporal e menos massa 
muscular, provocando alteração na distribuição), 
fatores genéticos, doenças, reações idiossincráticas. 
 
 
TOXICIDADE DE FÁRMACOS 
 
-Efeitos sobre o alvo; efeitos adversos não relacionados 
ao alvo; produção de metabólitos tóxicos; respostas 
imunes prejudicadas; toxicidade idiossincrática. 
 
1. Efeitos sobre o alvo: Interações do fármaco ou de um 
dos seus metabólitos com o receptor apropriado, 
porém no tecido incorreto. EX. Cloridrato de 
difenidramina  antagonista de receptores H1 de 
histamina; reduz os sintomas de manifestações 
alérgicas; efeito indesejável  antagonista de 
receptores H1 no SNC resulta em sonolência. 
 
2. Efeito adverso não relacionado ao alvo: Quando 
fármaco atua sobre alvos não pretendidos, causando 
efeitos adversos. EX. Talidomida  enantiomeros 
diferentes foi usada para tratamento de enjoos em 
gestantes. Enantiomero R atua como sedativo, e o S é 
teratogênico. 
 
3. Produção metabólitos tóxicos: Algumas vezes o 
metabolismo produz um metabólico 
farmacologicamente ativo. Ex. Pró-farmacos  
ativação substancia inerte efeito desejável. 
Ex2. Paracetamol  anti-inflamatório e analgésico. 
Metabolizado a metabolitos inativos. 
4. Respostas imunes prejudicadas: Reconhecimento 
pelo sistema imune como substancias estranhas, 
deflagrando respostaimune. EX. Estreptoquinase  ag 
trombolítico. Produz respostas imunes prejudiciais no 
próximo contato. 
 
5. Toxicidade idiossincrásica: São efeitos adversos 
raros, os quais não existe nenhum mecanismo óbvio  
reflete diferenças genéticas entre indivíduos. 
 
 
INTERAÇÕES FÁRMACO-ALIMENTOS 
 
-Físico-químicas: Caracteriza-se por complexações 
entre componentes alimentares e fármacos. 
 
-Fisiológicas: Modificações induzidas por alimentos  
digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e 
eliminação renal. 
 
-Fisiopatológicas: Ocorrem quando os fármacos 
prejudicam a absorção e/ou inibição do processo 
metabólico de nutrientes. 
 
-A ingestão de alimentos desencadeia a liberação de 
secreções contendo enzimas e ácido gástrico; hidrólise 
e degradação de ligações químicas específicas, 
ionização e ativação de substancias sensíveis ao pH, 
alterações do pH urinário. 
 
-Alteração do pH por alimentos: alimentos elevam o pH 
de 1,2 para cerca de 3; afeta desintegração de cápsulas, 
comprimidos e drágeas  absorção reduzida; 
aumento do pH reduz a dissolução de fármacos. 
 
-Velocidade do esvaziamento gástrico: Refeições 
sólidas, ácidas, gordurosas, quentes, hipertônicas e 
volumes líquidos acima de 300ml tendem a induzir um 
acentuado retardo do esvaziamento gástrico. 
 
-Prolonga o tempo de contato do princípio ativo com a 
superfície de absorção; alimentos que diminuem a 
motilidade intestinal (maisena, algumas frutas – goiaba 
e banana); alimentos que aumentam a motilidade 
intestinal (diminui a sua biodisponibilidade, em função 
da elevação da velocidade do transito intestinal). 
 
-Competição pelos sítios de absorção: A presença de 
nutrientes pode constituir uma competição pelos sítios 
de absorção. Ex. A levedopa tem ação terapêutica 
inibida por dieta hiperproteica. (aminoácidos 
competem com a levedopa na absorção intestinal). 
 
-Ligação direta do fármaco com componentes do 
alimento: A interação fármaco-nutriente pode ocorrer 
por mecanismo de complexação; resulta na diminuição 
da absorção e da disponibilidade. 
 
PESQUISAS DE NOVOS FÁRMACOS 
 
-Dividimos a pesquisa em dois momentos:- Estudos Não Clínicos 
 - Estudos Clínicos 
 
- FASE NÃO CLÍNICA: Antes de começar a testar novos 
tratamentos em seres humanos, os cientistas testam as 
substâncias em laboratórios e em animais de 
experimentação. Esta é a chamada fase não-clínica. O 
objetivo principal desta fase é verificar como esta 
substância se comporta em um organismo. Para que 
isso ocorra são seguidas normas de proteção aos 
animais de experimentação e não raras vezes os 
projetos são cancelados por não se mostrarem 
satisfatórios. 
 
-FASE CLÍNICA: As fases são sucessivas e o produto 
somente avança de fase caso obtenha resultados 
positivos. 
 Fase I: Um estudo de fase I testa o medicamento pela 
primeira vez. O objetivo principal é avaliar a segurança 
do produto investigado. Nesta fase a medicação é 
testada em pequenos grupos (10 – 30 pessoas), 
geralmente, de voluntários sadios. Podemos ter 
exceções se estivermos avaliando medicamentos para 
câncer ou portadores de HIV-aids. Determina: maior 
dose tolerável, menor dose efetiva, relação 
dose/efeito, duração do efeito, efeitos colaterais. 
Fase II: O número de pacientes que participam desta 
fase é maior (70 - 100). Aqui, o objetivo é avaliar a 
eficácia da medicação, isto é, se ela funciona para 
tratar determinada doença, e também obter 
informações mais detalhadas sobre a segurança 
(toxicidade). 
Fase III: Nesta fase, o novo tratamento é comparado 
com o tratamento padrão existente. O número de 
pacientes aumenta para 100 a 1.000. Geralmente, os 
estudos desta fase são randomizados, isto é, os 
pacientes são divididos em dois grupos: o grupo 
controle (recebe o tratamento padrão ou placebo) e o 
grupo investigacional (recebe a nova medicação). A 
divisão entre os grupos é feita sob a forma de um 
sorteio. Assim, os pacientes que entram em estudos 
fase III têm chances iguais de cair em um ou outro 
grupo de estudo. Algumas vezes, os estudos fase III são 
realizados para verificar se a combinação de dois 
medicamentos é melhor do que a utilização de um 
medicamento somente. Por exemplo, se a combinação 
do antibiótico X (novo) com o antibiótico Y (tratamento 
atual) é melhor do que o antibiótico Y somente para 
tratar uma determinada infecção. 
MEDICAMENTO APROVADO ATÉ AQUI  LICENÇA 
PARA USO EM LARGA ESCALA. 
Fase IV: Estes estudos são realizados para se confirmar 
que os resultados obtidos na fase anterior (fase III) são 
aplicáveis em uma grande parte da população doente. 
Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser 
comercializado. A vantagem dos estudos fase IV é que 
eles permitem acompanhar os efeitos dos 
medicamentos a longo prazo. 
 
 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA 
 
-Dependência: Padrão mal-adaptativo de uso de 
substâncias; leva a prejuízo ou sofrimento clínico 
significativo; evidenciado por: Tolerância, abstinência 
ou redução de importantes atividades sociais, 
ocupacionais ou recreativas. 
 
-Abuso: Aplica-se especificamente a substâncias não 
prescritas. 
 
-Uso indevido: Uso impróprio de substâncias 
prescritas, ou o uso dessas substâncias para fins não-
terapêuticos. 
 
-Tolerância: A tolerância refere-se à diminuição do 
efeito de um fármaco com o uso contínuo. São 
necessária doses maiores para produzir a resposta. 
Administrações repetidas podem reduzir o IT. 
 
-Sensibilização: Administrações repetidas da mesma 
dose provoca um maior efeito de determinada droga 
ou há necessidade de dose menor para obter o mesmo 
efeito. 
 
-Dependência física: Sinais ou sintomas físicos adversos 
provocados pela abstinência. 
-Dependência psicológica: Pode ocorrer mesmo com 
drogas que não causam tolerância ou dependência 
física. Ocorre sempre que uma droga afeta o sistema 
de recompensa (Sensações agradáveis produzidas 
causam o desejo de continuar usando a droga). 
 
-Adicção: Comportamento compulsivo de uso, 
interfere com as atividades normais. Leva o 
dependente a continuar usando a droga apesar das 
consequências cada vez piores. 
 
-Tolerância Inata: Variações individuais na 
sensibilidade à droga que estão presentes desde sua 
primeira administração. 
Ex.: Álcool  sensibilidade individual aos efeitos 
comportamentais do álcool é variável. 
 
-Tolerância farmacocinética: Aumento da capacidade 
de metabolizar ou excretar a droga ao longo do tempo. 
Ex.: Indução enzimática. 
 
-Tolerância farmacodinâmica: É causada por alterações 
na interação droga receptor. Inclui: alteração do 
número de receptores ou modificação na via de 
transdução de sinal. EX. Opióides. 
 
 
TOXICOLOGIA DO TABACO E FISIOPATOLOGIA DO 
TABAGISMO 
 
-Possui cerca de 500 constituintes, quando queimado, 
já foram identificadas 4.720 substâncias. 
 
-Fase gasosa: Monóxido de carbono, óxido de 
nitrogênio, amônia, aldeídos, nitrosaminas voláteis, 
nitrilas. 
 
-Fase particulada: substâncias voláteis: alcatrão, 
nicotina e água. 
 
-Formas comuns de uso do tabaco: Cigarro; charuto; 
cachimbo; tabaco de mascar. 
 
-Tipos de fumantes: Fumante ocasional – fuma 1 a 2 
cigarros por dia, não depende do tabaco; Fumante 
regular – fuma menos de 10 cigarros por dia; Fumante 
dependente – fuma mais de 20 cigarros por dia, risco 
muito alto. 
 
-Farmacocinética da nicotina: Ingrediente mais ativo é 
a nicotina. Seu “índice terapêutico” é muito alto. 
 
-Vias de introdução: Oral e pulmonar – Disponibilidade 
oral muito baixa (25-30%), sofre extensa 
metabolização de primeira passagem. 
-Charuto e cachimbo  fumaça é alcalina pH8,5 – 
nicotina na forma molecular na boca – rapidamente 
absorvida na mucosa oral. 
-Cigarro  fumaça tem caráter ácido (pH 5,5) – 
nicotina na forma ionizada na boca, não é absorvida na 
mucosa oral e sim pelos alvéolos pulmonares. 
 
-Distribuição: pouca ligação a proteínas plasmáticas  
rápida e amplamente disponível para a ação. Meia vida 
de 2hrs; atravessa a barreira placentária e é secretada 
no leite. 
 
-Metabolização: Biotransformada no fígado (80 a 90%). 
Metabólito conitina possui meia vida maior. É um 
indutor enzimático. 
 
-Excreção: Excretada inalterada na urina, dependente 
do pH da urina. 
pH< 5 = 23% excretada na forma inalterada 
pH>7 = 7% excretada na forma inalterada 
Acidificação da urina leva ao aumento do consumo do 
cigarro 
 
-Principais efeitos tóxicos: -Coronariopatias – A 
nicotina aumenta a liberação de NE, eleva a frequência 
cardíaca e pressão arterial, vasoconstrição de capilares 
periféricos e ateromas. Substancias irritantes do 
cigarro inibem movimentos ciliares do epitélio 
pulmonar; inflamação, susceptibilidade a infecção; 
hipersecreção de muco – pigarro. 
 
-Câncer - 90% ca de pulmão. 80% de substancias 
cancerígenas. 
 
-Gravidez – efeitos nocivos no RN: Taxa de crescimento 
retardado  carboxihemoglobina; indução de aborto, 
deslocamento placenta, morte súbita. 
 
-Indução enzimática – hidrocarbonetos da fumaça do 
cigarro são indutores enzimáticos; induzem o aumento 
da isoforma CY1PA2. 
 
-Aumento do metabolismo de: cafeína, fenacetina, 
imipramina, propranolol, teofilina, varfarina. 
 
-Tolerância farmacodinâmica: alterações 
farmacodinâmicas de receptores nicotínicos; tonturas, 
náuseas, vômitos, sudorese, hipotensão. (1º cigarro do 
dia apresenta esses sintomas mais do que os outros). 
 
-Dependência: Apresenta dependência física e 
psicológica – nicotina é responsável pela dependência; 
induz aumento de dopamina no SNC, induz efeitos 
agradáveis e euforizantes. 
 
-Abstinência: Tem início imediato e podedurar meses 
– transtorno do sono (sonolência ou insônia), náusea, 
fadiga, cefaleia, ansiedade, irritabilidade, dificuldade 
de concentração e de coordenação motora, redução da 
frequência cardíaca e pressão arterial, ganho ou perda 
de peso. 
 
 
TOXICOLOGIA DO ALCOOL E FISIOPATOLOGIA DO 
ALCOOLISMO 
 
-Etanol: substância psicoativa mais consumida pela 
sociedade. 
 
-Farmacocinética: 
-Absorção: rapidamente absorvido no estômago, 
tempo de esvaziamento gástrico contribui para 
alterações na absorção do álcool  presença de 
alimento. 
 
-Distribuição: rápida distribuição  hidrossolúvel; 
maior concentração ocorre: sangue > cérebro> rins > 
pulmões > coração> intestino > músculos estriados> 
fígado. Se difunde rápido na barreira 
hematoencefálica. 
 
-Biotransformação: 90 a 98% do etanol ingerido é 
biotransformado no fígado. 
-Principal via de biotransoformação  enzima álcool 
desidrogenase – etanol  acetaldeído. 
-Enzimas microssomais  atua quando há 
concentrações altas de álcool. 
-Consumo alto promove aumento significativo de 
atividade de enzimas microssomais  indução 
enzimática. 
 
-Excreção: rins 
 
-Principais efeitos tóxicos: SNC – aumenta a inibição 
simpática mediada pelo GABA = ação sedativa; 
aumento da síntese e liberação de NE. Sistema opióide 
= uso de álcool diminui a ligação de encefalina aos 
receptores  diminuição dos efeitos agradáveis. 
Aumento de liberação de dopamina  efeitos 
agradáveis – necessidade de repetir o uso. Serotonina 
= eleva os níveis, sensação agradável; Glutamato = 
aumento efeitos excitatórios. 
 
-Sinais de intoxicação: sedação, diminuição ansiedade, 
fala pastosa, ataxia, prejuízo na capacidade de 
julgamento, desinibição do comportamento. 
 
-Dependência: Física – dependente do álcool sem 
apresentar sintomas de tolerância e abstinência. 
Abstinência – inicia algumas horas após a última 
ingestão e dura 5 a 7 dias; ansiedade, tremor, 
dificuldade de dormir, irritação, sudorese, febre, 
taquicardia e aumento da pressão. Náuseas, vômitos, 
delírios, alucinações e convulsões. 
 
 
DEPENDÊNCIA DE DROGAS PSICOATIVAS 
 
ANFETAMINAS 
 
-Produz acentuada ação estimulante no SNC; aumenta 
estado de alerta físico e mental. 
 
-Usos terapêuticos: aumenta atividade motora, 
melhora o humor, aumenta limiar da fadiga, causa 
insônia, efeito anoréxico, metilfenidato (tdah). 
 
-Dependência: Relacionada com o aumento 
extracelular de dopamina no SNC. A retirada após uso 
crônico pode gerar fadiga, hiperfagia, apatia, letargia, 
ansiedade, distúrbio no sono, depressão severa e 
indução ao suicídio. 
 
BARBITÚRICOS E BENZODIAZEPÍNICOS 
 
-Depressores do SNS, exercem seus efeitos por 
potencialização do GABA. Promovem ligeira sedação 
 hipnose  coma profundo. Anticonvulsivantes. 
 
-Barbitúricos: anticonvulsivantes, sedativos, 
hipnóticos, anestésico geral. 
 
-Efeitos adversos comuns: depressão cárdio-
respiratória, hipocalemia, disfunção hepática e renal, 
indutores enzimáticos. 
 
-Dependência física e psicológica: Retirada abrupta 
gera sintomas de abstinência. Debilidade, ansiedade, 
alucinações, delírios e convulsões; 
 
-Tolerância: Tolerância farmacocinética – indutor 
enzimático: eliminação mais rápida do fármaco; 
necessidade de doses maiores para o mesmo efeito. 
Tolerância farmacodinâmica – adaptação do tecido 
nervoso à presença do barbitúrico, SNC torna-se 
resistente aos efeitos da substância; pode ocorrer com 
uma única dose. 
 
-Benzodiazepínicos: Relativamente seguros. Sedação, 
letargia, interferência com o tempo de reação e 
coordenação motora. 
 
-Tolerância: não depende da indução enzimática, 
alterações de número ou sensibilidade de receptores 
benzodiazepínicos e modificações no acoplamento de 
GABA ao seu receptor. 
 
-Dependência: manifestada por sintomas de 
abstinência. Dependência psíquica – ocorre com uso 
prolongado, porem tem baixo potencial de abuso. 
 
-Abstinência: decorrentes da interrupção do uso.