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A resposta imune Regulação da resposta imune • Magnitude determinada pelo balanço entre a extensão da ativação linfocítica e tolerância induzida por um antígeno, • Natureza determinada pela especificidade e função das classes de linfócitos ativados, • Mecanismos regulatórios podem atuar no reconhecimento, ativação, fases efetoras da resposta imune. Regular a resposta imune mecanismos de controle diminuir a intensidade ou finalizar a resposta imune Através da eliminação Antígeno anticorpos e fagócitos APC e das células infectadas TCD8 citotóxico Linfócitos ativados apoptose ou desativação Estímulos geram uma resposta – uma decisão nas células imunes Cada fase da resposta imune é constantemente regulada Na imunidade inata O sistema complemento Células Natural Killer Macrófagos precisam distinguir “self” vs “non self” Células dendríticas precisam identificar diferentes classes de patógenos Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio Macrófagos CD47 proteína transmembrana de expressão ubíqua (em células hematopoiéticas e não hematopoiéticas) CD47 marcador “self” de células imunes e não imunes SIRPa expressada em macrófagos residentes Cada fase da resposta imune é constantemente regulada Na imunidade adquirida Linfócitos devem tolerar os autoantígenos reconhecer 2 sinais estimulatórios para serem ativados se diferenciar em resposta as citocinas presentes proliferar e formar células efetoras e/ou de memórias regular a intensidade da resposta imune Mecanismos de regulação- inicio da resposta imune Distinção do antígeno próprio (não patogênico) do não próprio (patogênico) Co-estimulação vs Anergia O Modelo de 2 sinais APC Célula T MHC-Peptídeo TCR (primeiro sinal) B7 CD28 (segundo sinal) APC: Células Dendrítica PAMPS padrões moleculares associados a patógenos PRR Através de receptores que reconhecem padrões Mecanismos de regulação- co-estimulação vs anergia Células da imunidade inata possuem receptores que reconhecem padrões Mecanismos de regulação- Diferenciação celular Diferenciação da célula T Modelo de 3 sinais APC citocinas (terceiro sinal) Célula T Naive Célula T efetora T CD4 + IL12/IFN Th1 T CD4 + IL-4 Th2 APC fornece o terceiro sinal para diferenciação da celula T CD4 Como as APC geram estes sinais? Diferenciação em Th1 e Th2 por ligantes de Notch Mecanismos de regulação- Diferenciação celular Sinalização por ligantes de notch RBPJk mice CBF1 human Diferenciação celular – Células Th17 Mecanismos de regulação- Células Regulatórias Controle da proliferação e ação efetora Mecanismos de regulação- diferenciação celular Células T CD8 Célula T citotóxica Célula T de memória (help de CD4) Célula T CD8 helpeless apoptose via TRAIL Mecanismos de regulação- diferenciação celular Memória imunológica e Duração da resposta imune Mecanismos de regulação- na fase efetora Sinais inibitórios B7 CTLA-4 PDL-1 PD1 Mecanismos de regulação- na fase efetora Sinais inibitórios B7 CTLA-4 PDL-1 PD1 galectina 9 Tim 3 Mecanismos de regulação- Finalização da Resposta Controle da proliferação e morte celular - apoptose Morte celular induzida por ativação-AICD A estimulação repetida de Linfócitos T por antígenos persistentes causa morte por apoptose Ligand-induced cell death Ligand Receptor FasL Fas (CD95) TNF TNF-R TRAIL DR4 (Trail-R) Ativação de morte celular programada-AICD Mecanismos de regulação- Apoptose AICD Deprivação de fatores Mecanismos de regulação- Finalização da Resposta Controle da proliferação e morte celular - apoptose Ativação de Macrófagos é modulada pelo meio Eferocitose modula os macrófagos Eferocitose vs. inflamação Memória Imunológica Células T Memória Efetora: duração de semanas e poucos meses após eliminação do invasor Central: duração de anos após a eliminação do invasor Memória Imunológica Células T (memória efetora) 1- Quando ativadas pelo Ag secretam rapidamente níveis elevados de citocinas de padrão restrito (Th1, Th17, Th2, Th3, Tr-1, Tc-1...); 2- Expressão diferenciada de moléculas de superfície [CD44+ CD62L- CCR7- CD122- (IL-15) CD127- (IL-7R) CD27- CD45RO+] e de receptores para quimiocinas ( sítios de contato com o antígeno, geralmente TGI); 3- Capacidade reduzida de produzir IL-2, de responder a IL-2 e maior suscetibilidade à apoptose (AICD). Memória Imunológica Células T (memória central) 1- Intensa resposta proliferativa quando re- estimulada pelo Ag (Il-2-dependente); 2- Expressão diferenciada de moléculas de superfície: CD44+ CD62L+ CCR7+ CD122+ (IL- 15) CD127+ (IL-7R) CD27+ CD45RO; 3- Resistência a apoptose, capacidade de produzir e de responder a IL-2; 4- Utilização de outras vias de co-estimulação; 5- Manutenção de sobrevida e proliferação basal pela IL-7 (TCD4+ e TCD8+) e IL-15 (TCD8+). Lo B com função reguladora Y Regulação da ativação das células B pelos receptores FC Y Y Ag Ativação das células B FcyRIIIB SHIP Inibição das células B BCRs Rede anti-idiotípica Anti-Idiotypes and Immune Regulation • Definition – anti-idiotype response-antibody produced against immunoglobulin or TCR idiotypes that serve to down-regulate immune response – The epitope for an responsive anti-idiotype molecule (antibody, BCR, or TCR) is the internal image formed by the CDR region of the respective epitopes antigen receptor Landi V. G. Costilla Tolerância e Quebra de Tolerância Mecanismos de Autoimunidade Tolerância Receptores antigênicos são gerados randomicamente Clones de linfócitos imaturos devem expressar receptores que reconhecem - antígenos externos (non-self) - antígenos próprios (self) Tolerância ao “próprio” (self) Propriedade fundamental do Sistema Imune normal Estado onde “não há resposta imune” ao antígeno induzido por exposição prévia ao antígeno Normalmente não se monta uma resposta imune contra antígenos próprios ⇩ auto - tolerância Tolerância - Características - É específica resultante do reconhecimento de antígenos por linfócitos específicos - Deve ser induzida Tolerância central órgãos linfóides centrais linfócitos imaturos auto reativos Tolerância periférica órgãos linfóides periféricos linfócitos maduros auto reativos capacidade de reconhecer e responder a antígenos externos mas não a auto-antígenos ⇩ Discriminação do próprio/não próprio self/nonself Mecanismos de auto - tolerância Previnem a maturação e ativação de linfócitos auto reativos Principais mecanismos Morte celular por apoptose deleção inativação funcional anergia supressão da ativação e das funções efetoras de linfócitos linfócitos reguladores ( T regulatórias) Ignorância Imunológica Linfócitos B e T não “enxergam” antígenos que nãosão normalmente expressos/ apresentados Requirements for the Development of Autoimmune Disease Nature Immunology, 2001 Mecanismos de Tolerância Tolerância Central Medula óssea Linfócitos B Timo Linfócitos T Tolerância Periférica Deleção clonal Ausência de co-estímulo Supressão por linfócitos Ignorância imunológica Órgãos imunológicamente privilegiados • Tolerância Central (medula óssea e timo) – elimina clones de alta afinidade a ag próprios • Tolerância Periférica – diferentes mecanismos que parecem inibir a atividade de células autorreativas que “escaparam” dos processos de seleção negativa central Tolerância Central Linfócitos B Tolerância Central - durante a maturação na medula óssea - B imaturos que reconhecem antígenos com afinidade alta são deletados ou mudam sua especificidade Linfócito B imaturo IgM+ AUTO-ANTÍGENO MULTIVALENTE DELEÇÃO CLONAL IgM+ AUTO-ANTÍGENO SOLÚVEL Ausência de reconhecimento IgM+ IgM+ IgD+ LINFÓCITO B MADURO PERIFERIA MEDULA ÓSSEA IgM+ low IgD+ LINFÓCITO B ANÉRGICO Linfócitos T Tolerância Central - durante a maturação no timo - T imaturos que reconhecem antígenos com afinidade alta são deletadas Tolerância Cental Tolerância Periférica Linfócitos T selecionados Medula óssea Timo Escape “anormal” de Linfócitos T autorreativos Precursores de Linfócitos T Mecanismos de regulação- Tolerância imunológica Mecanismos de regulação- Tolerância imunológica Tolerância Periférica Pathways to Peripheral Tolerance •Anergia - Linfócitos T e B que reconhecem um antígeno na ausência de um co-estímulo não são ativados Fagocitose 1. MHCII Macrófago (APC) Destruição Peptídeo 2. 3. Linfócito T CD4 TcR CD28 ? Ausência do co-estímulo – Anergia! Functions of B lymphocytes Linfóctio T ? 1 2 3 Ausência do co-estímulo – Anergia! •Anergia do linfócito B (o encontro com um ag. Próprio sem uma célula T “helper” -CD4) •Células B anérgicas são eliminadas por apoptose. Linfócitos B Tolerância Periférica - Células B maduras reconhecem auto-antígenos em tecidos periféricos na ausência de Lo T helper específicos sofrem anergia ou são excluídos dos folículos linfóides Linfócitos B - Tolerância Periférica Linfócitos B - Tolerância Periférica Ignorância imunológica - Linfócitos B e T não “enxergam” antígenos que não são normalmente expressos/ apresentados Dano a um sítio imunologicamente privilegiado pode causar uma doença autoimune Supressão por células T regulatórias Órgãos imunologicamente privilegiados Linfócitos B e T não são capazes de responder em certos tecidos (não expressam MHC(HLA), ausência de uma rota linfática tradicional) Teoria do perigo Teoria do perigo Tolerância – Homeostasia A resposta imune a antígenos é auto limitada Requirements for the Development of Autoimmune Disease Nature Immunology, 2001 Requirements for the Development of Autoimmune Disease Nature Immunology, 2001 Quebra de tolerância - Autoimunidade A autoimunidade pode ser causada por uma infecção 1. Mimetismo molecular 2. Presença de co-estímulo 3. Ativação policlonal de Linfócitos Infection HLA association Disease Group a Streptococcus Un known Rheumatic Fever (Carditis, polyarthritis) Chlamydia trachomatis HLA-B27 Arthritis Shigella flexneri, Salmonella spe., etc HLA-B27 Arthritis Borrelia burgdorferi HLA-DR2, DR4 Lyme disease Requirements for the Development of Autoimmune Disease Nature Immunology, 2001 Autoimunidade •Resposta imune destrutiva contra antígenos próprios •Uma vez iniciadas, são difíceis de parar… •Severidade da doença pode variar Doenças auto-imunes órgão específicas -Restritas a órgãos específicos do corpo Ex: Tireoidite de Hashimoto Doença de Graves Diabete Melito Insulino-Dependente do Tipo I Esclerose Múltipla Doenças auto-imunes sistêmicas - Afeta muitos tecidos do corpo Ex: Lúpus Eritematoso Sistêmico Artrite Reumatóide Doenças Auto-imunes FIM!!!
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