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Regulação da resposta imune

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A resposta imune 
Regulação da resposta imune 
• Magnitude determinada pelo balanço entre a extensão da ativação 
linfocítica e tolerância induzida por um antígeno, 
 
• Natureza determinada pela especificidade e função das classes de 
linfócitos ativados, 
 
• Mecanismos regulatórios podem atuar no 
 reconhecimento, 
 ativação, 
 fases efetoras da resposta imune. 
Regular a resposta imune  mecanismos de controle 
diminuir a intensidade ou finalizar a resposta imune 
 
 
Através da eliminação 
 
 
 Antígeno  anticorpos e fagócitos 
 
 
 APC e das células infectadas  TCD8 citotóxico 
 
 
 Linfócitos ativados  apoptose ou desativação 
 
 
 
 
Estímulos geram uma resposta – uma decisão nas células imunes 
Cada fase da resposta imune é constantemente regulada 
Na imunidade inata 
 
 O sistema complemento 
 
 Células Natural Killer 
 
 Macrófagos 
 
 
precisam distinguir “self” vs “non self” 
 
 
 
 Células dendríticas 
 
 
precisam identificar diferentes classes de patógenos 
Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio 
Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio 
Mecanismos de regulação – reconhecendo o próprio 
Macrófagos 
CD47 proteína transmembrana de expressão ubíqua (em células hematopoiéticas e não hematopoiéticas) 
CD47 marcador “self” de células imunes e não imunes 
SIRPa expressada em macrófagos residentes 
Cada fase da resposta imune é constantemente regulada 
Na imunidade adquirida 
 
 
Linfócitos devem 
 
 tolerar os autoantígenos 
 
 reconhecer 2 sinais estimulatórios para serem ativados 
 
 se diferenciar em resposta as citocinas presentes 
 
 proliferar e formar células efetoras e/ou de memórias 
 
 regular a intensidade da resposta imune 
Mecanismos de regulação- inicio da resposta imune 
Distinção do antígeno próprio (não patogênico) do não próprio (patogênico) 
 
 Co-estimulação vs Anergia 
O Modelo de 2 sinais 
 APC Célula T 
 MHC-Peptídeo  TCR (primeiro sinal) 
B7  CD28 (segundo sinal) 
 
APC: Células Dendrítica 
 
 PAMPS  padrões moleculares associados a patógenos 
 
 PRR  Através de receptores que reconhecem padrões 
Mecanismos de regulação- co-estimulação vs anergia 
Células da imunidade inata possuem receptores que reconhecem padrões 
Mecanismos de regulação- Diferenciação celular 
Diferenciação da célula T 
 
Modelo de 3 sinais 
 
APC  citocinas (terceiro sinal) 
 
Célula T Naive  Célula T efetora 
 
T CD4 + IL12/IFN  Th1 
T CD4 + IL-4  Th2 
 
APC fornece o terceiro sinal para diferenciação da celula T CD4 
Como as APC geram estes sinais? 
Diferenciação em Th1 e Th2 por ligantes de Notch 
Mecanismos de regulação- Diferenciação celular 
Sinalização por ligantes de notch 
RBPJk  mice 
CBF1  human 
Diferenciação celular – Células Th17 
Mecanismos de regulação- Células Regulatórias 
Controle da proliferação e ação efetora 
Mecanismos de regulação- diferenciação celular 
Células T CD8 
 
Célula T citotóxica 
 
Célula T de memória (help de CD4) 
 
 
Célula T CD8 helpeless  apoptose via TRAIL 
Mecanismos de regulação- diferenciação celular 
Memória imunológica e Duração da resposta imune 
Mecanismos de regulação- na fase efetora 
 Sinais inibitórios 
 B7  CTLA-4 
 PDL-1  PD1 
 
Mecanismos de regulação- na fase efetora 
 Sinais inibitórios 
 B7  CTLA-4 
 PDL-1  PD1 
 galectina 9  Tim 3 
 
Mecanismos de regulação- Finalização da Resposta 
Controle da proliferação e morte celular - apoptose 
 
Morte celular induzida por ativação-AICD 
 
 A estimulação repetida de Linfócitos T por antígenos 
persistentes causa morte por apoptose 
 
 
Ligand-induced cell death 
Ligand Receptor 
 
FasL Fas (CD95) 
TNF TNF-R 
TRAIL DR4 (Trail-R) 
Ativação de morte celular programada-AICD 
Mecanismos de regulação- Apoptose 
AICD Deprivação de fatores 
Mecanismos de regulação- Finalização da Resposta 
Controle da proliferação e morte celular - apoptose 
Ativação de Macrófagos é modulada pelo meio 
Eferocitose modula os macrófagos 
Eferocitose vs. inflamação 
Memória Imunológica 
Células T 
 
 Memória Efetora: duração de semanas e poucos 
meses após eliminação do invasor 
 Central: duração de anos após a eliminação do invasor 
Memória Imunológica 
Células T 
(memória 
efetora) 
1- Quando ativadas pelo Ag secretam rapidamente 
níveis elevados de citocinas de padrão restrito (Th1, 
Th17, Th2, Th3, Tr-1, Tc-1...); 
 
2- Expressão diferenciada de moléculas de 
superfície [CD44+ CD62L- CCR7- CD122- (IL-15) 
CD127- (IL-7R) CD27- CD45RO+] e de receptores 
para quimiocinas ( sítios de contato com o 
antígeno, geralmente TGI); 
 
3- Capacidade reduzida de produzir IL-2, de 
responder a IL-2 e maior suscetibilidade à 
apoptose (AICD). 
 
 
Memória Imunológica 
Células T 
(memória 
central) 
1- Intensa resposta proliferativa quando re-
estimulada pelo Ag (Il-2-dependente); 
 
2- Expressão diferenciada de moléculas de 
superfície: CD44+ CD62L+ CCR7+ CD122+ (IL-
15) CD127+ (IL-7R) CD27+ CD45RO; 
 
3- Resistência a apoptose, capacidade de produzir e 
de responder a IL-2; 
 
4- Utilização de outras vias de co-estimulação; 
 
5- Manutenção de sobrevida e proliferação basal 
pela IL-7 (TCD4+ e TCD8+) e IL-15 (TCD8+). 
 
 
Lo B com função reguladora 
Y 
Regulação da ativação das células B 
pelos receptores FC 
Y Y 
Ag 
Ativação das células B 
FcyRIIIB 
SHIP 
Inibição das células B 
BCRs 
Rede anti-idiotípica 
Anti-Idiotypes and Immune 
Regulation 
• Definition 
– anti-idiotype response-antibody produced 
against immunoglobulin or TCR idiotypes 
that serve to down-regulate immune 
response 
– The epitope for an responsive anti-idiotype 
molecule (antibody, BCR, or TCR) is the 
internal image formed by the CDR region 
of the respective epitopes antigen receptor 
Landi V. G. Costilla 
Tolerância e Quebra de Tolerância 
 
Mecanismos de Autoimunidade 
 
Tolerância 
Receptores antigênicos são gerados randomicamente 
 
Clones de linfócitos imaturos devem expressar receptores que reconhecem 
 
 - antígenos externos (non-self) 
 
 - antígenos próprios (self) 
 
Tolerância ao “próprio” (self) 
 
Propriedade fundamental do Sistema Imune normal 
 
Estado onde “não há resposta imune” ao antígeno 
 
 induzido por exposição prévia ao antígeno 
 
 Normalmente não se monta uma resposta imune contra antígenos próprios 
 ⇩ 
 auto - tolerância 
Tolerância - Características 
- É específica 
 resultante do reconhecimento de antígenos por linfócitos específicos 
 
- Deve ser induzida 
 
Tolerância central 
 
órgãos linfóides centrais  linfócitos imaturos auto reativos 
 
Tolerância periférica 
 
órgãos linfóides periféricos  linfócitos maduros auto reativos 
 
 
capacidade de reconhecer e responder a antígenos externos mas não a 
auto-antígenos 
⇩ 
Discriminação do próprio/não próprio  self/nonself 
Mecanismos de auto - tolerância 
Previnem a maturação e ativação de linfócitos auto reativos 
 
Principais mecanismos 
 
 Morte celular por apoptose  deleção 
 
 inativação funcional  anergia 
 
 supressão da ativação e das funções efetoras de linfócitos  linfócitos 
reguladores ( T regulatórias) 
 
Ignorância Imunológica 
 
 Linfócitos B e T não “enxergam” antígenos que nãosão normalmente 
expressos/ apresentados 
 
 
Requirements for the Development of 
Autoimmune Disease 
Nature Immunology, 2001 
Mecanismos de Tolerância 
Tolerância Central 
 
Medula óssea Linfócitos B 
Timo Linfócitos T 
Tolerância Periférica 
 
Deleção clonal 
Ausência de co-estímulo 
Supressão por linfócitos 
Ignorância imunológica 
Órgãos imunológicamente privilegiados 
 
• Tolerância Central (medula óssea e timo) 
– elimina clones de alta afinidade a ag próprios 
 
 
• Tolerância Periférica 
 – diferentes mecanismos que parecem inibir a 
atividade de células autorreativas que 
“escaparam” dos processos de seleção negativa 
central 
Tolerância Central 
Linfócitos B 
Tolerância Central 
 
- durante a maturação na medula óssea 
 
- B imaturos que reconhecem antígenos com afinidade alta são 
deletados ou mudam sua especificidade 
 
 
Linfócito B imaturo 
IgM+ 
AUTO-ANTÍGENO 
MULTIVALENTE 
DELEÇÃO CLONAL 
IgM+ 
AUTO-ANTÍGENO 
SOLÚVEL 
Ausência de 
 reconhecimento 
IgM+ 
IgM+ 
IgD+ 
LINFÓCITO B MADURO 
PERIFERIA 
MEDULA ÓSSEA 
IgM+ low 
IgD+ 
LINFÓCITO B ANÉRGICO 
Linfócitos T 
Tolerância Central 
 
- durante a maturação no timo 
 
- T imaturos que reconhecem antígenos com afinidade alta são 
deletadas 
 
Tolerância 
Cental 
Tolerância 
Periférica 
Linfócitos T 
selecionados 
Medula óssea 
Timo Escape “anormal” de 
Linfócitos T autorreativos 
 Precursores de 
Linfócitos T 
Mecanismos de regulação- Tolerância imunológica 
Mecanismos de regulação- Tolerância imunológica 
Tolerância Periférica 
Pathways to Peripheral 
Tolerance 
 
•Anergia 
 - Linfócitos T e B que reconhecem um antígeno na 
ausência de um co-estímulo não são ativados 
 
Fagocitose 
1. 
MHCII 
Macrófago 
 (APC) 
Destruição 
Peptídeo 
2. 
3. 
Linfócito 
 
T CD4 
TcR 
CD28 
? 
Ausência do co-estímulo – Anergia! 
Functions of B lymphocytes
Linfóctio T 
? 
1 
2 
3 
Ausência do co-estímulo – Anergia! 
•Anergia do linfócito B 
(o encontro com um 
ag. Próprio sem uma 
célula T “helper” -CD4) 
•Células B anérgicas 
são eliminadas por 
apoptose. 
Linfócitos B 
 
Tolerância Periférica 
 
- Células B maduras reconhecem auto-antígenos em tecidos 
periféricos na ausência de Lo T helper específicos sofrem anergia ou 
são excluídos dos folículos linfóides 
 
Linfócitos B - Tolerância Periférica 
 
Linfócitos B - Tolerância Periférica 
 
Ignorância imunológica - Linfócitos B e T não “enxergam” 
antígenos que não são normalmente expressos/ 
apresentados 
Dano a um sítio imunologicamente 
privilegiado pode causar uma doença 
autoimune 
Supressão por células T regulatórias 
Órgãos imunologicamente privilegiados 
 
Linfócitos B e T não são capazes de responder em certos tecidos (não 
expressam MHC(HLA), ausência de uma rota linfática tradicional) 
 
Teoria do perigo 
Teoria do perigo 
Tolerância – Homeostasia 
A resposta imune a antígenos é auto limitada 
Requirements for the Development of 
Autoimmune Disease 
Nature Immunology, 2001 
Requirements for the Development of 
Autoimmune Disease 
Nature Immunology, 2001 
Quebra de tolerância - Autoimunidade 
A autoimunidade pode ser causada por uma infecção 
 
1. Mimetismo molecular 
2. Presença de co-estímulo 
3. Ativação policlonal de Linfócitos 
 
Infection HLA association Disease 
Group a Streptococcus Un known Rheumatic Fever 
(Carditis, polyarthritis) 
Chlamydia trachomatis HLA-B27 Arthritis 
Shigella flexneri, 
Salmonella spe., 
etc 
HLA-B27 Arthritis 
Borrelia burgdorferi HLA-DR2, DR4 Lyme disease 
Requirements for the Development of 
Autoimmune Disease 
Nature Immunology, 2001 
Autoimunidade 
•Resposta imune destrutiva contra antígenos próprios 
•Uma vez iniciadas, são difíceis de parar… 
•Severidade da doença pode variar 
Doenças auto-imunes órgão específicas 
-Restritas a órgãos específicos do corpo 
 
Ex: Tireoidite de Hashimoto 
Doença de Graves 
Diabete Melito Insulino-Dependente do Tipo I 
Esclerose Múltipla 
Doenças auto-imunes sistêmicas 
- Afeta muitos tecidos do corpo 
 
Ex: Lúpus Eritematoso Sistêmico 
Artrite Reumatóide 
Doenças Auto-imunes 
FIM!!!

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