Processo inflamatório e AINES

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Processo inflamatório e AINES
Inflamação: processo que objetiva a retomada da homeostasia do organismo depois de um insulto, o qual ocorre uma participação orquestrada de vários mediadores e o movimento de proteínas séricas e de células do sangue para o tecido inflamado.
Sinais: calor, rubor, dor, perda de função e Tumor.
Mecanismos iniciadores do processo inflamatório: 
Efeitos Vasculares:
•Vasoconstrição transitória de arteríolas pré-capilares
•Vasodilatação das arteríolas pré-capilares-> causa hiperemia (vermelhidão)
•Aumento de permeabilidade vascular-endotélio- (no pulmão: capilar e no resto do organismo: vênula pós capilar)
Eventos celulares e extravasamento de plasma:
•Extravasamento de plasma (macroscopicamente edema): são liberados mediadores inflamatórios que promovem o encurtamento das células (agem no citoesqueleto delas), aumentando as lacunas entre elas, o que promove o extravasamento do plasma. Ao diminuir a vasodilatação (fármaco), indiretamente o extravasamento diminui, porque a pressão do sangue na região também reduz.
•Interação de leucócitos com as células endoteliais das vênulas pós-capilares (ou capilares na circulação pulmonar)
OBS1: as artérias têm musculo liso, então os fármacos vasoconstritores vão agir nelas.
OBS2: A hiperemia é devida a vasodilatação da arteríola, pois chega muito sangue que se acumula no local, já que o capilar e a vênula não sofrem vasodilatação.
OBS3: Aumento de monócito: infecção por vírus, fungos. Aumento de eosinófilo: parasitose, processo alérgico. Aumento de neutrófilo: infecção bacteriana.
Alguns mediadores Inflamatórios:
•Aminas Vasoativas - Histamina, Serotonina.
•Sistema Calicreína-Cinina – Bradicinina
•Sistema de Coagulação – FXII, FX, Fibrina...
•Metabólitos do Ácido Araquidônico: Prostaglandinas (cyclooxigenase), Leucotrienos (Lipoxigenase) e Lipoxinas (ação anti-inflamatória).
Curso teórico da inflamação aguda:
-Resolução bem-sucedida:
•Destruição ou neutralização do agente lesivo
• Apoptose + fagocitose (redução da atividade células e o p. inflamatório)
•Cicatrização correta
-Cronificação
•Potencial cicatrização errônea, permanência das células (ex: fibrose, necrose, aumento do p. inflamatório.)
Os AINES agem no começo do p. inflamatório. Muitos fármacos novos atuam diminuindo a duração do processo, ou seja, promovendo uma resolução mais rápida.
EICOSANÓIDES
COX1 (constitutiva): sintetiza prostaglandinas com funções fisiológicas no corpo. Estão nas plaquetas, células parietais do estômago, rins.
COX2 (induzida): só está presente quando há inflamação: inflamação, dor, febre
COX3: encontrada no SNC.
Efeitos biológicos dos prostanóides:
•Induz a produção de MUCO CITOPROTETOR na parede do estômago (EP3), evitando as úlceras (PGE2 e PGI2).
• TXA2: indutor da coagulação sanguínea, enquanto a PGI2: inibe a coagulação. Há equilíbrio entre as duas no sangue.
•Nos rins, as PGs induzem a vasodilatação da A. aferente renal, mantendo constante a filtração glomerular.
Outras ações:
PGI2 (prostaciclina): vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.
TXA: vasoconstrição e agregação plaquetária.
PGD2: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária, relaxamento do mm TGI e dos brônquios (EP2) e contração do útero.
PGF2: contração do miométrio e broncocontrição (EP1).
PGE2: Inibe a secreção de ácido pelas células parietais e estimula secreção de muco e bicarbonato pelas células epiteliais (EP3). Broncodilatador, sensibiliza receptores nociceptivos (Potencia o efeito da bradicinina nas terminações sensitivas aferentes) e medeia a febre.
Leucotrienos:
LTB4: Liberada por neutrófilos, recrutamento e ativação de leucócitos (especialmente eosinófilos e neutrófilos)
LTC4, LTD4 e LTE4 (cistenil leucotrienos): broncoconstrição, aumenta secreção de muco, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Indivíduos com asma têm maior produção de leucotrienos, uma das classes dos fármacos para o tratamento são os antagonistas de receptor de leucotrieno.
Fator de Ativação Plaquetária: Liberada por leucócitos ativados. Ações: vasodilatação, aumento de permeabilidade vascular e recrutamento de leucócitos.
Mecanismo de ação dos AINES:
Inibição central e periférica da COX o que reduz a produção de Pg e Tx e a liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre.
Famílias dos AINES:
1) Salicilatos: ácido acetilsalicílico (AAS)
2) Derivados indólicos e indolacéticos: indometacina
3) Derivados do ácido fenilacético: diclofenaco
4) Derivados do ácido propiônicos: ibuprofeno, naproxeno
5) Fenamatos: ácido menfenâmico
6) Oxicans: piroxicam, meloxican(muito utilizado na ortopedia, pois entra bem nas articulações e ossos)
7) Derivados pirazolônicos: dipirona
8) Derivados do para-aminofenol: paracetamol
9) Coxibes: Vafecoxibe, celecoxib, rofecoxib.
10) Outros: nimesulida
OBS: a dipirona e o paracetamol não têm a capacidade anti-inflamatória, in vivo eles não conseguem se ligar de forma eficiente a COX, só in vitro.
Ações terapêuticas
1) Efeito antiinflamatório
• reduz a vasodilatação (reduz prostaglandinas)
• reduz o edema (efeito indireto devido vasodilatação)
2) Efeitos analgésico
• Reduz a sensibilização dos nociceptores (reduz PGE2).
3) Efeitos antipirético
• Reduz PGE2 no hipotálamo
Indicações terapêuticas: artrites, cefaleias, mialgias, formação de trombos, dismenorreia.
Dismenorreia: a produção de PGs é aumentada durante o período menstrual, o que aumenta a contração dos mm uterinos e do TGI e sensibiliza os nociceptores. Utilizar o antiinf (MENOS AAS) 1 a 2 dias antes da menstruação para prevenir o p. inflamatório exagerado e reduzir as cólicas. Caso já esteja com cólicas, usar o buscopan (escopolamina- antagonista colinérgico-cura o sintoma).
OBS: misoprostol (cytotec): análogo da PGE1 e o dinoprostone: análogo da PGE2 induzem o trabalho de parto. O misoprostol também pode ser usado para úlceras.
Prevenção da Formação de Trombos:
Os acidentes tromboembólicos estão fortemente associados com a agregação plaquetária e o calibre dos vasos. O AAS infantil inibe MUITO a cox1 das plaquetas, reduzindo a formação de TXA2, o que reduz a agregação plaquetária. E, inibe POUCO as outras cox1 e a cox2, o que não afeta tanto na vasodilatação, promovendo assim a PREVENÇÃO DE ACIDENTES TROMBOEMBÓLICOS.
O AAS adulto, inibe tanto as cox1 quanto a cox2, o que leva a redução da agregação plaquetária e redução da vasodilatação-> NÃO É EFICAZ NA PREVENÇÃO DE ACIDENTES TROMBOEMBÓLICOS.
OBS: •A dose para inibir a COX1 em plaquetas é baixa ~ 75-100 mg
• A partir de 500mg inibe plaquetas e vasos.
• AAS inibe irreversivelmente a COX. Ao contrário das outras células, as plaquetas não fazem síntese proteica, portanto o Tx2 só é recolocado quando novas plaquetas são formadas (7 a 10 dias)
• NÃO USAR EM CASOS DE DENGUE E NEM PARA CÓLICAS.
Efeitos indesejáveis:
1) Distúrbios gastrointestinais (redução da pge2 que é citoprotetora)
2) Lesões cutâneas: eritemas, pápulas
4) Lesões renais: prostaciclina, PGE2 e PGD2: geradas por ação da COX-1, dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do órgão. A inibição desses mecanismos tende a diminuir a perfusão renal total, o que culmina em vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e, em certas condições, insuficiência renal aguda-> nefropatia por analgésicos. Isso se acentua em pacientes hipertensos, pois interfere no controle de metabólitos e da pressão artéria.
OBS: Os AINES podem diminuir a ação de drogas anti-hipertensivas e a ação de diuréticos: isso ocorre pela capacidade destas drogas em bloquear as ações renais das PGs, acarretando retenção de sal e água e diminuição da produção de PGs vasodilatadoras.
4) Outros efeitos
• Por inibir a via das cycloxigenases, pode aumentar a via das lipoxigenase, produzindo leucotrienos e causando asma.
• distúrbio hepático: paracetamol
• distúrbio da medula óssea: dipirona
• síndrome de Reye: relação entre encefalopatia e hepatopatia grave e o uso de AAS
• Inibição plaquetária e aumentodo tempo de sangramento (devido inibição de tromboxanos)
5) Para AINES seletivos para COX2: Causa ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES (aumenta o risco de aterotrombose, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral), pois reduz PGI2, o que reduz a VASODILATAÇÃO, mas como a cox1 não está inibida, ainda há produção, mesmo que pouco, de TxA2 e há agregação plaquetária.
Via das LIPOXINAS:
Ajuda na resolução do p. inflamatório. O OMEGA3 origina precursores que vão formar mediadores participantes dessa via, por isso ele está associado com a prevenção de várias doenças incluindo: Inflamação, doenças auto-imunes, artrite reumatoide, doença de Alzheimer, diabetes tipo 2 e câncer.
Alguns fármacos:
DIPIRONA (METAMIZOL)
• Utilizada como fármaco analgésico e antipirético
• Mecanismo de ação: Promove analgesia ao ativar circuitos opioidérgicos ao longo da via inibitória descendente da dor (não totalmente elucidado).
• Metabólitos totalmente eliminados pelos rins.
• Proibida em muitos países devido à incidência de agranulocitose: contagem de neutrófilo abaixo de 500/mm³. Sintomas: Febre, Amigalite, Faringite, Sepse, Estomatite, Pneumonia
PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
• Utilizada como fármaco analgésico e antipirético
• Mecanismo de ação não elucidado. Hipóteses: Ação central: inibe COX3, ativação das vias serotoninérgicas e efeito antagonista sobre receptores NMDA (não deixar o glutamato se ligar e passar a informação de dor)
• Analgésico e antipirético de escolha para situações nas quais o uso de AAS (eficaz igual do AAS mas sem efeito antiinf) não é recomendado-> dengue, pacientes com úlcera gastroduodenal, paciente alérgicos.
• Sofre biotransformação no fígado: primeiramente é transformado em um metabólito tóxico, mais hidrossolúvel e reativo, este se conjuga com a GLUTATIONA, se torna menos reativo e é eliminado na urina. Porém essa enzima SATURA e quando isso acontece, ocorre a hepatotoxidade. Dose hepatotóxica: 10-15g e Dose potencialmente fatal: 20-25g.
Tratamento da intoxicação-> Administração de n-acetilcisteína. Deve ser iniciado até 8-10h após ingestão, após 15h da ingestão, o tratamento é praticamente ineficiente.
PARACETAMOL x DIPIRONA
Segundo estudos os dois tem a mesma eficácia, porém a segurança da dipirona é menor, pois pode causar agranulocitose com qualquer dose, enquanto o paracetamol provoca hepatotoxidade de acordo com situações prévias e/ou a dose (10 a 15g). Porém qual o melhor para cada pessoa vai depender do organismo de cada um.