SNC desmielinizantes e neurodegenerativas

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12/04/2016
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SISTEMA NERVOSO CENTRAL
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS DOS NEURÔNIOS E CÉLULAS GLIAIS, DOENÇAS DA 
BAINHA DE MIELINA E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
PROF. DR. SARA SANTOS BERNARDES
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NOS NEURÔNIOS
 Necrose: 
N NC
Núcleo Citoplasma Corpúsculos de Nissl
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NOS NEURÔNIOS
 Atrofia: 
N A
Volume Núcleo Corpúsculos de Nissl
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NOS NEURÔNIOS
 Cromatólise central ou reação axonal: 
N C
Volume Corpúsculos de Nissl Núcleo 
Astrócitos
Micróglia
Oligodendróglia
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA GLIA
 Aspectos normais (H/E): 
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA GLIA
 Astrócitos gemistocíticos: 
 Lesão  Hipertrofia e hiperplasia
 Síntese de GFAP: Astrócitos
fibrosos patológicos (intracelular 
 extracelular).
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ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA GLIA
 Gliose: 
1. Astrócito gemistocítico;
2. Astrócito fibroso;
3. GFAP extracelular.
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ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA GLIA
 Células grânulo-adiposa (micróglia ativa): 
 As células adquirem aspecto 
arredondado, e apresentam 
vacúolos contendo lipídeos;
 Detalhe: coloração com 
sudão vermelho.
 Com a evolução do processo patológico a maioria das células grânulo-
adiposas cerebrais passam a ser de monócitos/macrófagos sanguíneos.
ALTERAÇÕES PATOLÓGICAS NA GLIA
Regiões anatômicas do SNC
Cortéx, núcleos da base e hipocampo
Tálamo, hipotálamo, epitálamo
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Mielina do SNC  Mielina do SNP: composição e células
sintetizadoras;
 Neurônios mielinizados predominam na substância branca;
 Doenças desmielinizantes: Dano à mielina anteriormente normal;
São doenças adquiridas, geralmente de etiologia auto-imune;
 Leucodistrofias: Formação anormal de mielina; São doenças
herdadas.
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Esclerose múltipla:
- Idade média: 30 anos;
- 2♀: 1♂;
- Mais incidente em países de clima temperado: exposição solar x
vitamina D?;
- Doença crônica-recidivante: as recidivas nem sempre acometem a
mesma área da susbtância branca;
- Patogenia: Fatores ambientais + fatores genéticos = perda de
tolerância à proteínas da bainha de mielina e de oligodendrócitos
 LT CD4+.
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DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
• A RI causa lesão na mielina e em oligodendrócitos;
• No início, ocorre redistribuição e inserção dos canais de Na+ ao
longo dos axônios desmielinizados;
• A inflamação adjacente prejudica o funcionamento adequado da
cadeia respiratória: cessamento da transmissão nervosa;
• A perda da função neuronal está relacionada com:
 Bloqueio da condução saltatória pelo axônio desmielinizado;
Capacidade limitada dos oligodendrócitos remanescentes;
 Redução do número de axônios: ~30% causa comprometimento
funcional;
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Esclerose múltipla:Aspectos macroscópicos
 Placas ligeiramente deprimidas, 
com aspecto vítreo e cor 
acinzentada.
 Esclerose múltipla:Aspectos macroscópicos
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Infiltrado 
inflamatório;
 Astrócitos
gemistocíticos.
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
- Características clínicas:
• A recuperação durante as remissões não é completa, causando
acúmulo gradual de déficits neurológicos: raramente ocorrem
disfunções cognitivas;
• Os tratamentos atuais focam em diminuir a frequência e a
gravidade das recidivas: não recuperam as funções perdidas;
• Os sintomas dependem da localização das placas:
 Nervo óptico: Perda parcial da visão;
 Cerebelo e tronco encefálico:Ataxia;
 Medula espinhal: Fraqueza muscular, parestesia dos membros,
espasticidade.
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Leucodistrofias:
- Grupo heterogêneo de doenças causadas por alterações genéticas
na síntese e maturação da mielina (hipomielinização) ou
impossibilidade da sua manutenção (desmielinização);
- A maioria é autossômica recessiva ou ligada ao X;
- Mutações em:
• Enzimas lisossômicas
• Enzimas peroxissômicas
• Proteínas da mielina
DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
 Leucodistrofias mais frequentes
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DOENÇAS DA BAINHA DE MIELINA
- Morfologia:
• Alterações de cor e volume na substância branca: lesão difusa;
• Atrofia (perda substantiva da substância branca);
• Presença de células grânulo-adiposas;
- Características clínicas:
• Quanto mais precoce o aparecimento da doença, mais grave a
deficiência e o prognóstico;
• Os pacientes apresentam deterioração das habilidades motoras,
espasticidade e hipotonia.
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 Causam demência e/ou alterações nos movimentos:
1. Demência como principal manifestação clínica;
2. Predomínio de distúrbios do movimento, mas que podem apresentar
demência como sintoma principal em algum momento;
3. Doenças que apresentam exclusivamente distúrbios de movimento;
 Todas apresentam perda seletiva e progressiva de neurônios em
uma ou mais regiões anatômicas do SNC;
 Todas apresentam acúmulo de proteínas anormais, arranjadas em
lesões características (placas e emaranhados) e/ou inclusões
citoplasmáticas  As alterações clínicas possuem relação com a
área atingida e não com a proteína acumulada!
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 Os sintomas dependem da região afetada:
- Cortéx: demência
- Gânglios da base: desordens de movimento
- Trato espinocerebelar: ataxia
 O diagnóstico de certeza é realizado por autópsia;
 Ainda não há disponibilidade de marcadores bioquímicos
precoces dessas doenças, porém há testes genéticos com alto
grau de correlação.
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 Doença de Alzheimer
- Predomínio de lesões na região cortical;
- Causa mais comum de demência em idosos: ~50% dos indivíduos
> 84 anos;
- Em casos familiares (5-10%) os sintomas se iniciam antes dos 50
anos;
- Patogenia: Formação de proteína beta-amiloide através da
clivagem da proteína precursora de amiloide (PPA):
• Mutações na PPA ou secretases;
• PPA está localizada no cromossomo 21;
• Variante ApoE4: agregação da beta-amiloide e  depuração.
1
2
a
a1
a2
Formação de beta-amiloide: enzimas alfa-secretase e beta-secretase
DOENÇA DE ALZHEIMER
- Morfologia:
• Grau variável de atrofia cortical, com alargamento dos sulcos
cerebrais;
• Desenvolvimento de placas senis (extracelular) e emaranhado
neurofibrilar (intracelular):
 Placas difusas (fase inicial): agregados esféricos de beta-amiloide;
 Placas neuríticas: agregados esféricos de beta-amiloide cercados
por astrócitos, micróglia e neurônios reativos: Inflamação e morte
neuronal; A quantidade não influencia no grau da demência!
 Emaranhados neurofibrilares: tau hiperfosforilada agregada em
filamentos helicoidais pareados do interior do citoplasma:
comprometimento da função neuronal. *Podem ser extracelulares.
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DOENÇA DE ALZHEIMER
 Aspectos macroscópicos:
 Atrofia da região cortical, 
com giros estreitos e sulcos 
alargados;
 Atrofia do hipocampo (setas).
DOENÇA DE ALZHEIMER
 Aspectos microscópicos: Placa senil
 Placa neurítica H/E 
(neurópilo).
 Coloração de Bielschowsky
 IH para beta-amiloide
 São específicas para DA
DOENÇA DE ALZHEIMER
 Aspectos microscópicos: Placa senil
DOENÇA DE ALZHEIMER
 Aspectos microscópicos: emaranhados neurofibrilares
 Detalhe: IH para tau
 Não é específico para Alzheimer
 Maior correlação com o grau da demência
DOENÇA DE ALZHEIMER
- Características clínicas:
• Prejuízo insidioso da função intelectual e alterações do humor e
comportamento;
• Em estágios tardios, progride para desorientação, perda de
memória e afasia;
• Não há alterações do movimento!
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 Doença de Parkinson
- Parkinsonismo: síndrome clínicacaracterizada por tremor, rigidez,
bradicinesia e instabilidade dos movimentos;
- O parkinsonismo pode ser causado por várias causas, entre eles, a
doença de Parkinson;
- A doença de Parkinson tem progressão lenta, causando
desaceleração motora e perda de movimentos (degeneração de
neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo);
- Até 15 anos antes das alterações motoras é possível observar
manifestações não motoras inespecíficas: depressão e déficit
cognitivo;
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- Patogenia:
• Adquirida: teoria do estresse oxidativo (auto-oxidação dopamina
 melanina nos neurônios dopaminérgicos) - mal dobramento da
alfa-sinucleína e formação do corpúsculo de Lewy (alfa-
sinucleína+neurofilamentos+ubiquitina)  Não explica a presença
de corpúsculo de Lewy fora dos neurônios DA!
• Corpúsculo de Lewy: inclusões intracitoplasmáticas individuais ou
múltiplas, densas e eosinofílicas, envoltas por halo claro; Podem
ser encontrados em outras doenças neurodegenerativas.
 Genética (herança autossômica-dominante): Mutações no gene da
alfa-sinucleína – raro.
DOENÇA DE PARKINSON
- Morfologia:
• Característica macroscópica principal: perda dos neurônios
catecolaminérgicos (pigmentados) na substância negra e locus
ceruleus  Sintomas motores;
• Corpúsculos de Lewy e neuritos de Lewy são encontrados em
diferentes regiões cerebrais: a doença se inicia nos neurônios do
núcleo dorsal do vago (Ach)  locus ceruleus (NA)  substância
negra (DA)  núcleo dorsal da Rafe (5-HT);
DOENÇA DE PARKINSON
DOENÇA DE PARKINSON
 Aspectos macro e microscópicos:
Doença de Parkinson. A, Substância negra normal. B, Substância negra despigmentada na
doença de Parkinson idiopática. C, Corpúsculo de Lewy em um neurônio da substância negra
corado em rosa.
- Características clínicas:
• Sintomas motores aparecem devido degeneração da via
dopaminérgica nigroestriatal;
• Com a progressão da doença, o envolvimento do cortex cerebral
leva ao surgimento de demência com curso clínico flutuante e e
alucinações: Demência de desenvolvimento rápido é classificada
como demência do cosrpúsculo de Lewy;
* Pacientes com demência apresentam 10x mais corpúsculo de Lewy
no córtex que os sem demência.
DOENÇA DE PARKINSON
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
 Doença de Huntington
- Herança autossômica dominante, causada por degeneração do
corpo estriado (caudado e putâmen – núcleos da
base/telencéfalo);
- Características clínicas:
• Distúrbio de movimento do tipo coreiforme: movimentos
espasmóticos crescentes e involuntários de todas as partes do
corpo (contração das extremidades característica);
• Também ocorrem distúrbios cognitivos: esquecimento e
transtornos de pensamentos (suicídio) e afetivos, podendo
progredir para demência;
• Distúrbio do movimento do tipo coreiforme.
DOENÇA DE HUNTINGTON
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- Patogenia:
• Expansões repetidas do trinucleotídeo CAG do gene que codifica
a huntingtina (transporte, transcrição e neurogênese);
•  quantidade de repetições  precoce o aparecimento da doença,
sem alteração do curso clínico;
• Transmissão paterna antecipa o desenvolvimento da doença na
prole: fenômeno de antecipação;
• A proteína mutante está mais sujeita à ubquitinação e proteólise:
fragmentos  agregados intracelulares;
DOENÇA DE HUNTINGTON
- Morfologia:
• Atrofia do núcleo caudado e do putâmen (sintomas motores) e
em algumas regiões do cortéx (demência);
• Presença de agregados de huntingnina ubquitinizada
intracitoplasmáticos e gliose.
DOENÇA DE HUNTINGTON
• Atrofia do estriado, com dilatação 
ventricular
• IH positiva para ubiquitina.