Consanguinidade e endocruzamento

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Disciplina de genética básica para o curso de Zootecnia
Consanguinidade e endocruzamento
Introdução
Mitos e realidades sobre endogamia
Endocruzamento e termos correlatos:
Endocruzamento: se refere ao acasalamento entre indivíduos aparentados
(endocruzamento é sinônimo de reprodução consanguínea).
Endogamia: quando os indivíduos acasalantes apresentam algum grau de
parentesco.
Consanguinidade: relação entre os indivíduos que compartilham algum grau
de parentesco.
Alguns exemplos de endocruzamento:
As consequências do endocruzamento nas populações:
O esquema abaixo mostra os efeitos de autofecundações sucessivas feitas a
partir da geração F1. Podemos observar que o endocruzamento leva a um
aumento na frequência de genótipos homozigotos em uma redução na
frequência dos heterozigotos:
Também podemos notar que, embora ocorram alterações nas frequências
genotípicas, não se observa modificações nas frequências alélicas ao longo das
gerações sucessivas de autofecundações. Então, se ser homozigoto dominante
(Ex: AA) ou homozigoto recessivo (Ex: aa) não afetar a fertilidade e/ou a
sobrevivência dos indivíduos, o endocruzamento não levará à nenhuma alteração
nas frequências desses dois alelos. Por outro lado, mudanças nas frequências
alélicas somente serão esperadas caso um dos alelos - por exemplo, o
recessivo - afete a viabilidade dos indivíduos quando em homozigose. Neste tipo
de situação, como o endocruzamento aumenta a quantidade de indivíduos
homozigotos, nascerão uma maior proporção de indivíduos com baixa
viabilidade (aa) - fenômeno este conhecido como depressão endogâmica.
As consequências do endocruzamento nas famílias:
A principal consequência de 2 indivíduos compartilharem um ou mais ancestrais
comuns é que eles poderão portar réplicas (ou seja, cópias idênticas) de um ou
mais genes presentes nesses ancestrais. E, se esses indivíduos se acasalarem,
poderão passar tais réplicas para a sua prole, gerando descendentes
autozigotos, quer dizer, com duas cópias idênticas de um mesmo gene que
estava presente nesses ancestrais comuns. O esquema abaixo mostra um
exemplo de homozigose por descendência devido ao acasalamento entre
dois meio-irmãos:
Observe que o filhote é homozigoto AA para a mesma molécula de DNA
(representada em vermelho) que estava presente no ancestral comum de seus
pais. Este indivíduo também poderia ter herdado as duas cópias em verde deste
mesmo ancestral comum, se tornando aa.
Conceituando alozigotos e autozigotos:
Nos cruzamentos convencionais, onde não existe endocruzamento, podem ser
formados indivíduos homozigotos e heterozigotos. O mesmo pode acontecer
em acasalamentos consanguíneos. Entretanto, nesta última situação, também é
possível o aparecimento de homozigotos por descendência, quer dizer,
indivíduos que herdam duas cópias do mesmo gene (ou seja, a mesma
molécula de DNA) de seu ancestral comum. Para diferenciar os homozigotos e
heterozigotos convencionais dos homozigotos por descendência, usamos os
termos alozigotos e autozigotos, conforme destacado no esquema abaixo:
Alozigotos: são os genótipos que contém alelos não idênticos por
descendência; estes podem surgir tanto via cruzamentos endogâmicos
como não endogâmicos;
Autozigotos: são os genótipos que contém dois alelos idênticos por
descendência; portanto, eles somente surgem em acasalamentos
endogâmicos.
Para compreendermos melhor essa situação, observe o esquema abaixo. Ele
mostra que existem duas maneiras de se formar um indivíduo autozigoto em
uma acasalamento envolvendo meio irmãos. Quer dizer, o filhote desse
acasalamento pode herdar duas cópias do DNA em vermelho (se tornando AA)
ou duas cópias do DNA em verde (se tornando aa) e, em ambos os casos, ele
será um indivíduo autozigoto. Os outros indivíduos dessas genealogias, embora
possam ser homozigotos ou heterozigotos não portarão a mesma molécula de
DNA, sendo por isso chamados de alozigotos.
Calculando o coeficiente de endocruzamento (F) nas famílias
Com vimos anteriormente, um casal somente poderá ter um descendente
autozigoto se ambos compartilharem um ancestral comum. Sewall Wright (1921),
definiu uma maneira de se medir a intensidade da endogamia – o coeficiente de
endocruzamento – em um heredograma e segundo Charles Cotterman (1940), o
coeficiente de endocruzamento seria equivalente à probabilidade de identidade
por descendência. Sendo assim, o coeficiente de endocruzamento (F)
representa a probabilidade de que duas cópias de um gene em um indivíduo
sejam idênticas pelo fato de seus ancestrais compartilharem um ancestral
comum.
Assim, o coeficiente de endocruzamento (F):
Mede a porcentagem provável a mais de genes em homozigose que o
indivíduo consanguíneo terá em comparação a outro indivíduo não
consanguíneo da população;
Expressa a porcentagem a mais de homozigose em relação a uma
população base onde os acasalamentos são ao acaso;
Representa a probabilidade de dois alelos serem idênticos no zigoto
consanguíneo, devido ao parentesco entre os pais.
Calculando o F nas famílias - método 1:
Para se calcular a probabilidade do filhote endogâmico ser autozigoto (indicado
pela seta verde) , basta identificar o número de passos que unem o descendente
endogâmico ao seu ancestral (ou ancestrais) em comum. O ancestral comum
será aquele(s) indivíduo(s) na genealogia que se conecta ao filhote tanto pelo
lado materno como pelo paterno. Sempre que isso for possível de ser feito,
teremos um acasalamento consanguíneo. Por exemplo, no heredograma abaixo,
vemos que é possível traçar uma linha do filhote até a sua mãe, da sua mãe até
ao seu avô, do seu avô ao seu pai, retornando ao filhote. Neste caso, como se
trata do acasalamento entre meio-irmãos, o único ancestral comum é o avô:
De acordo com as regras de probabilidade, como esses animais são diploides
(2n), existe 50% de chance de cada indivíduo passar um de seus dois alelos
para o seu descendente. E, devido ao endocruzamento, existe a chance que um
mesmo alelo seja transmitido pelos dois lados da genealogia, gerando um filhote
autozigoto. 
Então, a chance do filhote ser autozigoto A¹A¹ será:
P(A¹A¹) = (1/2)4 = 1/16 ou 0,0625
Como essa espécie é diploide (2n), também existe a chance do filhote ser
autozigoto A²A²:
P(A²A²) = (1/2)4 = 1/16 ou 0,0625
Portanto, neste exemplo, a probabilidade deste descendente ser simplesmente
autozigoto será:
F = P(A¹A¹) ou P(A²A²) = 1/16 + 1/16 = 1/8 ou 0,125
Trocando em miúdos:
A chance de que um animal proveniente do acasalamento entre meio irmãos seja
homozigoto por descendência (ou seja, autozigoto) é de 12,5%. Além disso,
espera-se que esse filhote também tenha em média 12,5% a mais de locos em
homozigose que os outros filhotes não endogâmicos desta mesma população.
Calculando o F nas famílias - método 2:
Neste caso, o primeiro passo consiste em identificar os ancestrais comuns do
indivíduo endogâmico (aquele que está conectado a ele via ambos os
progenitores). Em seguida, deve-se contar o número (n) de indivíduos em cada
alça de endogamia definida por um ancestral comum, excluindo o endogâmico,
para então computar a quantidade (1/2)n para cada alça de endogamia e, por fim,
somar os resultados.
Exemplo 1:
No exemplo acima, excluindo o indivíduo endogâmico A, teremos os indivíduos
B, C e D:
n(B, C e D) = 3
(1/2)n = (1/2)3 = 1/8
F = 1/8 ou 0,125
Exemplo 2:
Calcule o F para descendentes provenientes do cruzamento entre irmãos
completos.
Observe que, neste caso, o filhote compartilha dois ancestrais em comum.
Então, serão 4 possibilidades do filhote se tornar autozigoto. Assim o F para
descendentes provenientes do cruzamento entre irmãos completos será:
A tabela abaixo mostra os coeficientes de endocruzamento (F) e os coeficientes
de parentesco (r) para diferentes tipos de acasalamentos consanguíneos:
Observação:
O coeficientede parentesco (r) estabelece a fração dos genes que
provavelmente dois parentes compartilham em virtude de possuírem um ou mais
ancestrais em comum.
Calculando o F nas populações
O modelo de EHW considera, dentre outras coisas, que os acasalamentos
ocorrerão de uma maneira totalmente aleatória. O endocruzamento quebra essa
regra, fazendo com que uma população endogâmica saia desse equilíbrio.
O grau de endocruzamento nas populações:
As populações podem exibir naturalmente, ou então serem forçadas, a algum
grau de endocruzamento ao longo das gerações. O grau de endocruzamento
pode ser influenciado pelo comportamento reprodutivo, pela forma de dispersão,
pela distância entre as subpopulações, pelo tamanho populacional, dentre outros
fatores. Assim, o coeficiente de endocruzamento (ou coeficiente de Wright ou
índice de fixação) pode variar entre diferentes populações:
0 ≤ F ≤ 1
Onde:
F = 0 → todos são alozigotos
F = 1 → todos são autozigotos
Em uma população de fertilização cruzada, onde ocorram tanto acasalamentos
entre indivíduos aparentados como entre indivíduos não aparentados:
Assim, em uma população que apresente algum grau de endocruzamento
teremos:
Com o endocruzamento, esta população alcançará o equilíbrio de Wright:
D = p²(1 – F) + pF
H = 2pq(1 – F)
R = q²(1 – F) + qF
Comparando os modelos de equilíbrio de Hardy-Weinberg e de Wright:
Exemplos de populações com as mesmas frequências alélicas (p = 0,6 e q =
0,4), mas com diferentes coeficientes de endocruzamento:
 
Unindo a genética de populações com o endocruzamento
Numa determinada população, as frequências dos genes alelos autossômicos R
e r giram em torno de 99% e 1%, respectivamente. Diante dessas informações,
determine a probabilidade de:
Nascimento de indivíduos RR, Rr e rr em uma população de
acasalamentos ao acaso.
Como se trata de uma população de acasalamento ao acaso, as frequências
esperadas de nascimentos podem ser conseguidas por meio do modelo de
equilíbrio de Hardy-Weinberg. Sabendo que a frequência do alelo R é 0,99 e do
alelo r é 0,01, então:
p² = 0,99² = 0,9801 x 100 = 98,01% nascerão RR;
 2pq = 2 x 0,99 x 0,01 = 0,0198 x 100 = 1,98% nascerão Rr;
q² = 0,01² = 0,001 x 100 = 0,1% nascerão rr.
Nascimento de indivíduos RR, Rr e rr em uma população que apresente
um coeficiente de endocruzamento de 40%.
Neste caso, devemos recorrer ao modelo de equilíbrio de Wright, pois esta
população apresenta endocruzamento. Assim, as frequências dos dois alelos
serão as mesmas do exemplo anterior (p = 0,99 e q = 0,01), e o índice de
endocruzamento será F = 0,4:
p²(1 – F) + pF = 0,99²(1 - 0,4) + 0,99 x 0,4 = 0,98406 x 100 = 98,406%
nascerão RR;
2pq(1 – F) = 2 x 0,99 x 0,01(1 - 0,4) = 0,01188 x 100 = 1,188% nascerão
Rr;
q²(1 – F) + qF = 0,01²(1 - 0,4) + 0,01 x 0,4 = 0,00406 x 100 = 0,406% serão
rr.
Nascimento de indivíduos RR, Rr e rr em uma população que apresente
um coeficiente de endocruzamento de 60%.
p²(1 – F) + pF = 0,99²(1 - 0,6) + 0,99 x 0,6 = 0,98604 x 100 = 98,604%
nascerão RR;
2pq(1 – F) = 2 x 0,99 x 0,01(1 - 0,6) = 0,00792 x 100 = 0,792% nascerão
Rr;
q²(1 – F) + qF = 0,01²(1 - 0,6) + 0,01 x 0,6 = 0,00604 x 100 = 0,604% serão
rr.
Podemos observar que, à medida que aumenta o endocruzamento, menos
indivíduos heterozigotos são formados e mais homozigotos nascerão.
Unindo genética de populações com o endocruzamento e a
probabilidade condicional
A taxa de nascimento de animais afetados por uma doença recessiva situa-se
em torno de 1/40.000 na população A e 1/20.000 na população B. Em ambas
populações existe um macho fenotipicamente normal, mas heterozigoto para
esse gene deletério, que será posto para cruzar com uma fêmea também
normal. Diante disto pergunta-se:
Se eles forem cruzados com fêmeas normais e não aparentadas das suas
próprias populações, qual será o risco desses casais virem a ter uma cria
afetada pela doença?
Sabemos que os machos são heterozigotos, pois isso nos é informado no
postulado da questão. Por outro lado, sabemos apenas que as fêmeas com as
quais eles irão se acasalar são normais. Como se trata de uma doença
recessiva, indivíduos normais podem ser homozigotos dominantes ou
heterozigotos. Dessa forma, a única chance do casal formado produzir um filhote
afetado, ou seja, homozigoto recessivo, é se a fêmea também for heterozigota.
Então, neste exemplo, temos que calcular as seguintes probabilidades:
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = P(pai ser heterozigoto) x
P(mãe ser heterozigota) x P(de um casal heterozigoto ter um filhote
homozigoto recessivo)
Até aqui, sabemos apenas as probabilidades do pai ser heterozigoto (1,0) e de
um casal de heterozigotos ter um filhote homozigoto recessivo (1/4 ou 0,25).
Nos falta a probabilidade dessa fêmea normal ser heterozigota. Como temos as
frequências de nascimentos de indivíduos homozigotos recessivos em cada
população, podemos recorrer ao modelo de equilíbrio de Hardy-Weinberg.
População 1: 
Sabemos que a taxa de nascimento de indivíduos homozigotos recessivos é
1/40.000 ou 0,000025 ou 0,0025%. Se considerarmos que essa população está
em equilíbrio de Hardy-Weinberg, então:
q² = 0,000025.
q = √q² = 0,005
p = 1 - q = 0,995
Tendo p e q em mãos, calculamos as probabilidades de nascimentos nessa
população: 
p (0,995) q (0,005)
p (0,995) p² = 0,990025 pq = 0,004975
q (0,005) pq = 0,004975 0,000025
Nesse exercício, temos que levar mais um fator em consideração: 
O quadro acima mostra todas as possibilidades de nascimento, inclusive a
chance de nascimentos de machos e fêmeas afetados. Porém, o macho foi
posto para se acasalar com uma fêmea normal. Portanto, temos que descartar a
chance dela ser afetada (q²), quando calculamos a probabilidade dessa fêmea
ser heterozigota. Nesse caso, uma fêmea normal pode ser homozigota, com
probabilidade de p²/(p² + 2pq), ou heterozigota, que é o que nos interessa:
P(fêmea ser heterozigota) = 2pq/(p² + 2pq)
P(fêmea ser heterozigota) = 0,00995/(0,990025 + 0,00995)
P(fêmea ser heterozigota) = 0,00995
Depois de tudo isso, podemos calcular a chance de nascimento de um filhote
afetado a partir do acasalamento de um macho heterozigoto com uma fêmea
normal pega ao acaso da população:
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = P(pai ser heterozigoto) x
P(mãe ser heterozigota) x P(de um casal heterozigoto ter um filhote
homozigoto recessivo)
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = 1,0 x 0,00995 x 0,25
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = 0,00248756 x 100 =
0,249%
 
População 2: 
O raciocínio para calcular tal probabilidade é o mesmo usado na população 1. O
que difere é que a frequência da doença é o dobro nessa população.
Se eles cruzarem com suas meias-irmãs, qual será o risco dessa cria vir
a ser acometida por essa doença?
Se a fêmea com a qual ele vai se acasalar é sua meia irmã, como ele carrega
esse alelo recessivo em seu genoma, existe a chance dela também portar esse
mesmo alelo. A probabilidade de dois indivíduos aparentados compartilharem
um mesmo alelo é dado pelo coeficiente de parentesco (r). O coeficiente r varia
para diferentes graus de parentesco, como podemos ver no quadro abaixo:
No caso de meios irmãos, a chance deles compartilharem um mesmo alelo é r =
1/4 ou 0,25. Então, a probabilidade desse casal ter um filhote afetado será:
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = P(pai ser heterozigoto) x
P(mãe ser heterozigota) x P(de um casal heterozigoto ter um filhote
homozigoto recessivo)
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = 1,0 x 0,25 x 0,25
Probabilidade do casal ter um filhote afetado (aa) = 0,0625 ou 6,25%