Resumo - Colesterol LDL/HDL

Prévia do material em texto

Bioquímica - Metabolismo de Colesterol e Aterosclerose
Existem vários tipos de lipídios: os ácidos graxos, que podem ser saturado, monoinsaturados ou poli-insaturados; colesterol, glicérides, que é uma molécula de glicerol ligado a ácidos graxos, e pode ser monoglicéride, diglicéride, ou triglicéride; e fosfolípides, que possui uma cabeça hidrofílica e duas caldas hidrofóbicas, formada por ácidos graxos, saturados ou insaturados. As gordura pode ser encontrada no corpo humano como sendo visceral, intersticial ou subcutâneo. Nos homens, a gordura se acumula visceralmente e nas mulheres no tecido subcutâneo.
As proteína (apoproteínas) auxiliam os lípides a se solubilizar na água, passando a ser chamadas de apolipoproteínas.
O LDL-c tem como função o transporte de colesterol do órgão (fígado) para a periferia, através do sangue. É a única que transporta vitamina E, evitando a oxidação da membrana plasmática.
O HDL-c transporta o colesterol da periferia para os órgãos centrais, através do transporte reverso.
As estatinas ajudam a diminuir a produção de colesterol do fígado, diminuindo a concentração de LDL-c do sangue, e assim diminuindo a chance de ocorrer doenças arteriais.
A hipercolesterolemia é o aumento de LDL-c do sangue por fatores alimentícios ou genéticos. Nesses casos, há a necessidade da redução de ingesta de gordura saturada, pois ela controla a produção de LDL-c. Além do LDL-c e do HDL-c, há também o VLDL-c, o IDL-c e o quilomícron.
A circulação entero-hepática ocorre entre o fígado e o intestino. A lipoproteína sofre lise no fígado, gerando colesterol livre, sendo transformado em colesterol-éster, que é utilizado para a formação dos ácidos e sais biliares, que compõem a bile. Esses ácidos e sais biliares emulsificam o colesterol alimentar. Tanto a bile quanto os ácidos e sais biliares excretados durante a digestão parte é eliminado nas fezes, 50% e 5% respectivamente, e parte é reabsorvido pelo organismo, 50% e 95%, e retorna ao fígado. A finalidade desta circulação é evitar o gasto energético para a produção de ácidos e sais biliares, através da reabsorção dos mesmos.
Quando há um aumento da ingestão de gordura animal, o fígado transforma-os em lipoproteínas.
O aumento da ingestão de pectina ou de vegetais folhosos faz com que seja eliminada mais bile no trato gastrointestinal. Isso permite que menos colesterol seja reabsorvido, eliminando-os nas fezes. A colestiramina possui mesmo efeito que a pectina e vegetais folhosos, agindo como um sequestrador da bile e de seus componentes.
O catabolismo de colesterol é realizado pela enzima 7-α-hidroxilase, transformando-o em um colesterol mais hidrossolúvel, devido a inserção de 2 grupos hidroxila e um grupo carboxila no carbono final, e assim transformando-o em sais e ácidos biliares.
As lípides biliares excretadas é dada por: 24 g de sais biliares, 11 g de fosfolípides e 2 g de colesterol. A quantidade máxima de absorção pela alimentação de colesterol é de 400 mg por dia. No caso de hipercolesterolemia, há a produção de colesterol endógeno, que pode ser agravado por fatores genéticos e ambientais.
As estatinas são fármacos que bloqueiam parcialmente a biossíntese de colesterol endógeno. O bloqueio é parcial pois o bloqueio total afetaria toda a produção hormonal e das membranas celulares. A estatina atua sobre a produção da enzima HMG-CoA redutase, reduzindo a produção de ácido mevalônico, precursor do colesterol endógeno.
O aumento da ingestão de ácidos graxos trans faz com que aumente a produção de colesterol atípico (aterogênico) que aumenta em 4 vezes o risco de patologia cardiovascular (efeito cardiogênico negativo).
O HDL-c possui alta porcentagem proteica e o LDL-c possui alta porcentagem de colesterol e colesterol-éster.
A HMG-CoA redutase é o marca-passo da produção de colesterol. Ela é regulada por uma expressão que possui um fator transicional que se liga a uma proteína ligadora de resposta a esteróis (PLERE). A utilização de esteróis exógenos faz com que a proteína PLERE aja sobre a HMG-CoA redutase, fazendo com que a produção de colesterol aumente.
A aceleração da degradação enzimática do colesterol acontece devido ao aumento da sua produção, através da ACAT (acil-colesterol acil-transferase), que faz o aumento da HMG-CoA redutase, aumentando os níveis de colesterol intracelulares.
Os níveis de colesterol podem ser regulados através da fosforilação/defosforilação de esteróis, regulação hormonal, inibição farmacológica através de estatinas (LDL-c)
As lipoproteínas são subdivididas em relação ao diâmetro, densidade, composição e função (apoproteínas). As apoproteínas são responsáveis por dar funcionalidade as lipoproteínas. O LDL-c é a única lipoproteína que possui uma molécula de apo B-100 para cada molécula de LDL-c. O HDL-c pode ter apo A-I, A-II, A-III, A-IV. O IDL pode ter apo B-100, apo E. o VLDL pode ter apo B-100, apo E, apo C-II e apo C-III. O quilomícron pode ter apo B-48, apo E, apo C-II, apo C-III, apo A-I, A-II, A-IV.
O quilomícron é grande, pouco denso, e está envolvido no transporte de gordura da alça intestinal para o sistema porta. Ele é menos denso devido a quantidade de TAG (triacilglicerol ou triglicérides), que por sua estrutura ocupa mais espaço devido à pouca capacidade de compactação. Os remanescentes são fragmentos do quilomícron.
O LDL-c possui em sua estrutura um núcleo hidrofóbico formado por TAG e colesterol-éster, e ao seu redor a apo B-100 equimolares. O HDL-c possui várias apoproteínas ao seu redor e um núcleo de TAG e colesterol. O colesterol possui alta capacidade de compactação, por isso o HDL é menor, pois possui pouco TAG e relação ao colesterol-éster.
As lipoproteínas possuem funções limitadas pela suas apoproteínas e as lípides constituintes.
Os quilomícrons, VLDL-c, IDL-c e LDL-c são potencialmente pró-inflamatórios. O HDL-c é potencialmente anti-inflamatório.
Durante o processo de eletroforese, a mobilidade eletroforética depende da quantidade de proteínas em sua composição. Assim, o quilomícron é o que possui maior mobilidades e o HDL-c é o que possui menor mobilidade (explicação para o efeito aterogênico).
O processo de absorção dos lípides na alça intestinal é resultante da saponificação, através das lipases e de ácidos biliares. Para que o sistema imunológico/linfático reconheça a lipoproteína há as apoproteínas. A apo B-48 faz com que o sistema imunológico reconheça o quilomícron como parte da micela.
Para que o quilomícron seja internalizado no fígado, aquele é metabolizado por lipases extra-hepáticas, que transformam o quilomícron em quilomícrons remanescentes. As lipases possuem cofatores para que possa atuar sobre o quilomícron, sendo esses cofatores produzidos durante a absorção entérica.
Após o período pós-prandial, o pré-β-HDL é produzido, mantendo uma relação estrutural com o quilomícron, se encontrando e interagindo entre eles, com a ativação da lipase pelo HDL nascente. Nesse encontro, o quilomícron fornece ao pré-β-HDL a apo A, concluindo a maturação do pré-β-HDL em HDL nascente; em troca, o pré-β-HDL fornece ao mesmo tempo a apo C ao quilomícron. Essa troca permite que o quilomícron se ligue a apensos proteicos no endotélio, ativando e facilitando a ação das lipases lipoproteicas (LLP ou LPL), que fatiam o quilomícron dando origem aos quilomícrons remanescentes e TAG livres. Esses quilomícrons remanescentes podem ir para o fígado ou tecido adiposo. Os que vão para o fígado são reestruturados, internalizados e estocados. Quando há quilomícrons na corrente sanguínea fora do período pós-prandial, em um jejum de 8 a 12 horas, pode indicar que o paciente possa ter obesidade, problemas cardiovasculares, devido ao processo inflamatório do endotélio (endotelite) decorrente da presença de ácidos graxos e TAG no sangue, ficando com uma forma áspera, levando a formação de trombos, podendo levar a um infarto do miocárdio (processo crônico e evolutivo, sem manifestação clínica). A relação entre o quilomícron e o HDL-cé inverso. A hipoalfalipoproteinemia familiar está relacionada com uma grande quantidade de quilomícron no sangue (baixa quantidade de HDL-c funcional). As altas quantidades de quilomícron pode significar que os enterócitos não estão fornecendo apo A suficiente para o quilomícron, não havendo quantidade suficiente de pré-β-HDL no sangue para receber essa apo A. se há HDL-c baixo, haverá menos quilomícrons remanescentes e o acúmulo de quilomícron, que provocará a inflamação endotelial.
A quantidade de insulina no organismo influencia a quantidade de colesterol endógeno. As altas quantidade de glicose no sangue fazem com que o organismo produza mais insulina para internalizá-los nas células. A glicólise da glicose produz piruvato, e a descarboxilação deste produz acetato, que é precursor da acetil-CoA, que por sua vez é a base da produção de colesterol endógeno.
O LDL-c pode ser produzido a partir das substâncias adquiridas no ducto torácico pelo fígado, além da degradação de VLDL-c. O fígado, a partir de LRP receptores, determina (regula) a produção de LDL-c endógeno.
O pré-β-HDL fornece apo C (C-II ou C-IV) ao quilomícron, que facilita a ação de LPL para a formação de quilomícrons remanescente, processo auxiliado por apensos proteicos do endotélio, estando os quilomícrons ligados fisicamente ao endotélio. O “fatiamento” libera ácidos graxos livres que podem se ligar a proteínas, tornando-os hidrossolúveis (albumina) onde sofre o processo de internalização no tecido adiposo.
Normalmente as pessoas que possuem um período pós-prandial longo tendem a: engordar mais facilmente, tendência a ter resistência periférica a insulina (RPI), e maior risco cardiovascular.
No hepatócito, o quilomícron remanescente é catabolizado através de receptores B/E e receptores LRP. O ácido graxo liberado no metabolismo pode ser internalizado nos adipócitos ao se unir ao glicerol, formando TAG’s.
As lipases intestinais são bloqueadas parcialmente por uso de Orlistat, utilizado juntamente com estatinas, inibindo a absorção de gordura na alça intestinal.
A apo E tem sua vinculação de produção com o genoma, diz estudo que se expressada influencia o aumento do risco de doenças coronarianas (alelos E2, E3, E4 do cromossomo 19).
Na hipercolesterolemia tipo II não há a expressão da produção de receptores de LDL-c, aumentando consideravelmente os níveis de colesterol no sangue.
O VLDL-c, que possui função de transportar TAG do fígado para o tecido adiposo (estocagem) ou o contrário (metabolismo, transporte reverso indireto), também possui relação com o HDL-c, que influencia o catabolismo de VLDL-c. O VLDL-c é “fatiado” por lipases extra-hepáticas (devido a apo E), sendo transformado em IDL-cm que é metabolizado em LDL-c, sendo que ambos podem ser internalizados no fígado pelos receptores B/E.
Quando o pré-β-HDL recebe a apo A, ele sofre a ação da LCAT (lecitina-colesterol acil-transferase), se transformando em HDL-c “maduro”. O HDL-c, por “tirar” colesterol das células, reduz o risco de aterogênese, reduzindo o risco de doenças arteriais coronarianas.
O transporte reverso possui uma relação de redução do risco aterogênico, por que o aumento de 1 mg de HDL-c diminui o risco aterogênico em 2% nos homens e 3% nas mulheres. As altas quantidade de HDL-c diminui a capacidade de transporte reverso (HDL-c não referenciais e disfuncionais). O HDL-c e dividido em 5 subgrupos, tendo em vista que cada grupo possui função específica, como a anti-inflamatória. O HDL-c elevado pode ocorrer devido ao envelhecimento de apo A-I; assim, ela não pode ser capturada pela enzima “scavenger” (SRB1).
O estrógeno é um derivado do colesterol que aumenta a proteção arterial nas mulheres Ele possui efeitos rápidos (vasodilatação, produção de óxido nitroso) e efeitos longos (redução da aterosclerose, redução dos danos vasculares, aumento da regeneração do endotélio)
O quilomícron, antes de sofrer ação das LPL, troca com o pré-β-HDL a apo A pela apo C. Essa apo A permite o amadurecimento do pré-β-HDL em HDL-c. Para isso, o colesterol da membrana celular é absorvido pelo pré-β-HDL, que possui forma discoide, e é esterificado pela LCAT, assumindo uma forma mais esferoide. O HDL-c de um hemograma é dado pela quantidade total dos diferentes tipos de HDL-c. o HDL-c possui 92 proteínas que confere aos diferentes tipos de HDL-c diferentes funções e características. O HDL-c possui função antioxidante, porque diminui a ação dos peróxidos livres, que oxidam os ácidos graxos.
A membrana das células dos esquimós, quando sofrem lesões, ao invés de gerar um processo inflamatório geram um substância anti-inflamatória, devido à alta ingestão de ômega-3.
O HDL-c tem relação com as proteínas/enzimas LLP, LCAT, CETP (troca de colesterol-éster entre HDL-c e outras lipoproteínas), SRB1 (retira o HDL-c da circulação), e ABCA1 (retira o colesterol). Há cinco vias de regulação do HDL-c: regulação genética da apo A-I, apo A-II, SRB1, ABCA1 e LPL. O controle de HDL pode ser feito pelo aumento da demanda de gordura, que faz com que o aumento da quantidade de VLDL-c na corrente sanguínea aumente a quantidade de LPL.
O transporte reverso pode ocorrer de forma direta ou indireta. No transporte direto, o HDL-c retira colesterol dos adipócitos periféricos e leva para o fígado. No transporte indireto, o HDL-c retira colesterol da periferia, porém ao invés de levar para o fígado, ele cede colesterol para o VLDL-c e recebe em troca TAG, processo esse auxiliado pela enzima CETP. Assim, o VLDL-c leva colesterol para o fígado enquanto o HDL-c retorna ao tecido periférico.
O processo aterosclerótico é influenciado pela dislipidemia (aterotrombose). O lípide (LDL-c) atravessa o endotélio e se acumula no espaço subendotelial. Quando o LDL-c referencial atravessa a malha endotelial em direção ao espaço subendotelial, a apo B-100 sofre reconformação/modificação transformando-se em LDL-c atípico, passando a ser reconhecido pelo sistema imunológico como “invasor”, principalmente por monócitos que, através de quimiotaxia, atravessam as junções endoteliais, processo denominado diapedese, e infiltram no espaço subendotelial, se transformando em macrófagos residentes, e não conseguindo voltar à luz vascular. No espaço subendotelial, os macrófagos fagocitam o LDL-c atípico, porém, como esse macrófago está equipado de fagossomos com substâncias de valor proteico (colágeno), ele não possui lipases, acumulam colesterol-éster e colesterol livre, adquirindo característica de célula espumosa. Essas células espumosas se agrupam, formando estrias lipídicas, passando a ser reconhecidas como lixo celular. Assim, elas são envolvidas por uma matriz proteica, estimulado a partir dos macrófagos com as células vizinhas. A partir disso, o núcleo proteico pode ser envolvido por uma camada de cálcio (ateroma estável ou cold plaques), como também pode sofrer mecanismos inflamatórios como fissura, devido à alta atividade metabólica (hot plaques), podendo liberar substância para a luz do vaso, e causar um coagulação (por plaquetas ou fibrinas), formando trombos, que podem obstruir parcial ou totalmente a luz desse vaso. Esses trombos podem ser destruídos por tromboquinases.
O uso de esteróis aumenta a quantidade de testosterona livre exógena, fazendo com que o testículo diminua a produção de testosterona endógena, causando hipotrofia testicular. Nesse período há o aumento de LDL-c, para atender a demanda periférica de colesterol.
	Lipoproteína
	Quilomícron
	VLDL-c
	IDL-c
	LDL-c
	HDL-c
	Subtipo
	
	
	
	1, 2, 3
	2, 3
	Diâmetro
	500
	43
	27
	27, 26.6, 26
	9.5, 6.5
	Composição
	
	
	
	
	
	Proteína
	2%
	10%
	18%
	25%
	55%
	TAG
	85%
	50%
	26%
	10%
	4%
	Colesterol
	1%
	7%
	12%
	8%
	2%
	Colesterol-éster
	3%
	13%
	22%
	37%
	15%
	Fosfolipídios
	9%
	20%
	22%
	20%
	24%
	Apo’s
	C-I, C-II, C-III, B-48, E, A-I, A-II
	C-I, C-II, C-III, B-100, E, A-I, A-II
	B-100, B-48, E
	B-100
	C-I, , C-III, D, E, A-I, A-II