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Resumo de Farmacologia (Pré prova)

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I - Princípios gerais
1) História da Farmacologia
A Farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos das substâncias químicas
sobre a função dos sistemas biológicos. (1)
Surge como ciência em meados do século XIX, baseada mais em princípios de experimentação
do que em dogma, assim como as outras ciências novas que surgem neste período.
Entretanto, desde o início da civilização, remédios à base de ervas sempre foram
utilizados, farmacopéias foram redigidas, mas nada que se utilizasse embasamento
cientifico. Registros escritos encontrados na China e na Egito citam muitos tipos de remédios
utilizados na época, incluindo alguns que são utilizados até hoje.
Os primeiros acervos terapêuticos eram documentos que refletiam as tradições místicas,
religiosas e médicas da sociedade antiga.
O ímpeto para a farmacologia surgiu da necessidade de melhorar a qualidade da
intervenção terapêutica dos médicos que, naquela época eram proficientes na observação
clínica e diagnóstico, porém amplamente incompetentes quando se tratava de terapia. (1)
Por volta do final do século XVII, a observação e a experimentação começaram a substituir
a teorização em medicina, seguindo o exemplo das ciências físicas. Quando o valor desses
métodos no estudo das doenças tornou-se claro, os médicos na Grã-Bretanha e em outras
regiões da Europa passara a aplicá-los aos efeitos de medicamentos tradicionais utilizados
em sua própria prática clínica. Assim, a matéria médica - isto é, a ciência da preparação e do
uso clínico de medicamentos - começou a desenvolver-se como precursora da farmacologia. (2)
O primeiro ensaio clinico do qual se tem noticia teria sido conduzido pelo cirurgião James
Lind, da marinha Real Britânica, utilizando-se de metodologia descrita em livros sagrados.
Zimmermann em 1774 publicou o Tratado sobre a Experiência em Medicina, porém, vários
foram os nomes de contribuintes aos estudos, nomes como São Tomás de Aquino, Galileu
Galilei, Francis Bacon e René Descartes, mas sem dúvidas foi Claude Bernard quem mais
contribuiu para tais estudos.
No final do século XVIII e início do século XIX, François Magendie e seu aluno Claude
Bernard começam a desenvolver métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em
animais. Baseado no princípio de prova e contraprova, Claude Bernard tentou trabalhar
deixando o enfoque da pesquisa o mais restrito possível. O conceito de randomização,
elaborado por Fisher em 1926 foi logo utilizado na terapêutica nos ensaios clínicos.
Os avanços na química e o desenvolvimento da fisiologia nos séculos no séculos XVIII,
XIX e início do século XX formaram as bases para o entendimento da atuação dos
medicamentos nos tecidos e órgãos.
Em seus primórdios, antes do advento da química orgânica sintética, a farmacologia
ocupava-se exclusivamente com a compreensão dos efeitos das substâncias naturais,
principalmente extratos vegetais.(1) Somente com o avanço das técnicas de química orgânica
pode-se identificar e purificar as estruturas químicas das drogas vegetais usadas na época.
Langley, em 1905 propõe pela primeira vez o conceito de receptores para os mediadores
químicos, e desencadeia o desenvolvimento de novos métodos, que possibilitaram melhores
conhecimentos sobre mecanismos de ação dos fármacos, e abriram caminho para novas
moléculas.
Com o século XX, inicia-se o período da química sintética, e junto com ela vêm novas
classes de fármacos, e novos integrantes de classes antigas. É nesse período que se iniciam
a quimioterapia antimicrobiana e o tratamento de distúrbios psiquiátricos, verdadeiras
revoluções no tratamento de enfermidades.
Novas tecnologias de síntese, caracterização e planejamento de novas moléculas
possibilitaram o aparecimento de fármacos cada vez mais aprimorados, mais específicos,
e com menos efeitos adversos.
A evolução das buscas terapêuticas coincide, provavelmente, com a história da inteligência
do homem, superpondo-se à própria medicina. A observação do alívio da dor após fricção da
área corporal traumatizada terá contribuído provavelmente para a primeira atitude terapêutica.
A busca incessante através dos tempos foi, certamente, pontilhada pelo uso de métodos
nada ortodoxos, e até recentemente não contava com qualquer balizamento ético, formal ou
mesmo cientifico.
A exemplo de outras disciplinas biomédicas, as fronteiras da farmacologia não estão
claramente definidas e tampouco são constantes. (1) Com o advento da biotecnologia, da
genética e da nanotecnologia, novas mudanças estão por vir, tornando o estudo da
Farmacologia cada vez mais interessante.
 Figura 1: Mural do Ed. Leal do Prado - Escola Paulista de Medicina da UNIFESP
2) Conceitos
2.1 Conceitos básicos
Fármaco – Uma substância química definida, com propriedades ativas, produzindo efeito
terapêutico e que é o princípio ativo do medicamento (Portaria Nº 3916/98)
Droga – Qualquer substância capaz de produzir alteração em uma determinada função
biológica através de suas ações químicas (KATZUNG, 2005).
Medicamento – produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos. É uma forma farmacêutica
terminada que contém o fármaco, geralmente, em associação com adjuvantes
farmacotécnicos. (Resolução – RDC nº 84/02).
Remédio - são cuidados que se utiliza para curar ou aliviar os sintomas das doenças,
como um banho morno, uma bolsa de água quente, uma massagem, um medicamento,
entre outras coisas (Cuidado com os medicamentos. Eloir Paulo Schenkel, 4 ed., UFSC,
2004).
2.2 Divisões da farmacologia (PENILDON, 2006)
Farmacologia Geral: Estuda os conceitos básicos e comuns a todos os grupos de
drogas.
Farmacologia Aplicada: Ou Farmacologia Especial, ocupa-se dos fármacos
reunidos em grupos de ação farmacológica similar.
Farmacodinâmica: Atende aos estudos sobre: Local de ação, mecanismo de ação,
ações e efeitos, efeitos terapeuticos e efeitos tóxicos de uma droga. Considerada a base
da farmacoterapia.
Farmacocinética: Atende aos estudos sobre: Vias de administração, absorção
distribuição, metabolismo ou biotransformação e excreção de uma droga.
Farmcotécnica: Ocupa-se da preparação de das formas farmacêuticas sob as quais
os medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos, suspenções etc.
Farmacognosia: Estuda a origem, as características,a estrutura, e composição
química das drogas no seu estado natural sob a forma de órgãos ou organismos vegetais
e animais, assim como seus extratos.
Farmacoterapia (assistência farmacêutica): orientação do uso racional de
medicamentos.
Farmacologia Clínica: preocupa-se com os padrões de eficácia e segurança da
administração de medicamentos ao homen, atravésdo conhecimento das caracteírsticas
farmacológicas dos fármacos.
2.3 Farmacologia Clínica
A farmacologia Clínica é uma disciplina médica, devotada ao aperfeiçoamento, em
todos os níveis de atuação, dos padrões de eficácia e segurança da administração de
medicamentos ao paciente, atravez do conhecimento das características farmacológicas,
farmacêuticas, toxicológicas e bioquímicas dos fármacos e dos aspéctos
farmacodinâmicos e farmacocinéticos da sua interação com o organismo humano, são
ou doente.
E assim, segundo o Grupo Científico para os Princípios de Avaliação Clínica de Drogas
da OMS, num informe tecnico de 1970, Farnacologia Clínica seria: „estudo científico de
drogas no homen“ e conclue ainda que:
O uso efetivo e seguro de medicamentos é seriamente impedido pela carência de
Farmacologistas Clínicos;
A necessidade de desenvolvimento da farmacologia Clínica se deve principalmente:
a) ao número crescente de medicamentos;
b) à conclusão de que o uso efetivo e seguro dos medicamentos pode ser bastante
melhorado pelo estudo e ensino científico; e
c) à ocorrencia de diversos desastres terapêuticos.
2.4 Desenvolvimento de novos Fármacos
Adescoberta de uma nova molécula promissora, será previamente testada em seus
aspectos de segurança e de eficácia em diversas espécies animais na chamada Fase dos
ensaios Pré-Clínicos, que se dividem em, grosso modo, em farmacológico e toxicológico.
Os estudos farmacológicos abordam os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos,
os toxicológicos deverão abordar ensaios de toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas,
toxicidade subcrônica, toxicidade crônica,onde este deve abordar mutagenicidade,
teratogenicidade, alterações de fertilidade, carcinogenicidade e indução de dependência.
São obrigatórios antes de iniciar a Farmacologia Clínica:
Duração: 1 a 6 anos.
a) físico-químico (estrutura, PM, solubilidade, estabilidade).
b) toxicidade aguda: Experimentos realizados em pelo menos 3 espécies animais, sendo
um não roedor.
dose letal 50% (DL50).
 DL50
Índice terapêutico IT = ————
 DE50
c) toxicidade subaguda: 3 doses/dia diferentes, durante 12 a 24 semanas; Experimentos
realizados em pelo menos 3 espécies animais, sendo um não roedor.
 Procura-se avaliar a reação adversa medicamentosa.
d) toxicidade crônica: 3 doses/dia diferentes, durante 6 meses;
Experimentos realizados em pelo menos 3 espécies animais, sendo um não roedor.
e) teratogenia / embriotoxicidade: 3 doses/dia diferentes, durante mais de 6 meses;
animais: 3 espécies, 1 roedor.
b) Ensaios clínicos
Uma vez evidenciada, principalmente, a segurança do fármaco em animais, passa-se
ao ensaio clinico propriamente dito, dividido em quatro fases, logo esquematicamente
podemos separar:
Fase I - Farmacocinética (forma farmacêutica, absorção, distribuição,
biotransformação, excreção, biodisponibilidade, nível sérico), doses diferentes, RAM,
interações. Voluntários sadios; 20 a 100 pessoas; 1 ano.
Fase II - Eficácia na doença, dose eficaz, posologia (dose e freqüência de dose),
outros efeitos, mecanismo de ação. Voluntários doentes; 100 a 300 pessoas; 2 anos.
Fase III - Definição da dose, posologia, eficácia na doença, segurança.
Voluntários doentes; 1000 a 3000 pessoas; 2 a 4 anos.
Fase IV - Farmacovigilância - Confirmação na prática, com informações reais de
médicos especialistas por meio de tratamentos individuais. Possíveis ajustes
posológicos, conforme dados obtidos.
Grande número de pacientes. Análise dos relatórios pelo órgão competente. Licença
de comercialização em grande escala.
Tipos de ensaios clínicos:
- Não-controlado: sem grupo controle (fármaco de referência ou placebo).
- Controlado: grupos „fármaco novo“, „padrão“ e „placebo“.
-Entre pacientes:
Aberto - médico e paciente sabem o que estão usando.
Simples cego - paciente não sabe.
Duplo cego - médico e paciente não sabem
 - Inter pacientes:
Duplo cego - todos os pacientes recebem fármaco novo, fármaco padrão e placebo,
em intervalos de tempo diferentes, por técnica de randomização.
Critérios de inclusão de pacientes:
- Diagnóstico da doença.
- Peso, idade, sexo, raça.
- Gravidade da doença.
- Tempo de doença.
- Crises anteriores da doença.
- Cooperação do paciente.
Critérios de exclusão de pacientes:
- Gravidez
– Lactente e lactante
– Drogadicto
- Distúrbios hepático, renal, cardíaco
Ética da pesquisa clínica (Declaração de Helsinque, Finlândia – Associação
Médica Mundial, 1964):
- Dados prévios in vitro e in vivo.
- Qualificação científica do pesquisador.
- Protocolo de pesquisa aprovado.
- Segurança sobre riscos.
- Relação risco / benefício.
- Não uso de placebo em doenças graves.
- Fidelidade aos resultados.
- Respeito aos direitos do indivíduo.
- Consentimento por escrito.
- Declaração de obediência às normas éticas.
2.4 Farmacovigilância
Definição: É o „conjunto de atividades destinadas a identificar e avaliar os efeitos do
uso agudo e crônico, dos tratamentos farmacológicos na população ou em subgrupos de
pacientes expostos a tratamentos específicos“(Laporte & Carné, 1993).
Nasceu após as atenções que foram dispensadas à alguns desastres da terapêutica,
como por exemplo o caso da Talidomida, no início da década de sessenta. Em vários países
as legislações e leis foram modificadas e atualizadas, para a inserção de novos
medicamentos no mercado. Era claro a necessidade de maiores provas de eficácia e
segurança, Assim também foi reconhecido as limitações dos testes clínicos de fase III (
participação de poucos pacientes, exclusão de alguns grupos como crianças, pouca
diversidade étnica, etc.), e se buscou então a identificação precoce de reações adversas
raras, graves ou fatais, na pós-cormecialização.
Principais objetivos:
a) identificar os efeitos indesejáveis desconhecidos;
b) quantificar o risco destes efeitos associados ao uso de determinados fármacos;
c) identificar fatores de risco e mecanismos subjacentes aos efeitos indesejáveis;
d) informar e educar os profissionais sanitários e a população e,
e) subsidiar as autoridades sanitárias na regulamentação dos medicamentos,
facilitando o saneamento do mercado farmacêutico.
Uma leitura crítica, entretanto é necessária: a detenção de dados como estes da Fase
IV, podem dar garantias as indústrias farmacêuticas, quando descobrirem que as causas
das reações adversas podem ter sido devido a „falhas“ das fases que precedentes a esta,
de se reaverem sobre os desastres, e inibirem indenizações. Como foi o caso de alguns
coxibes.
II - Farmacodinâmica
1) Definições
A farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de uma droga e a estrutura
alvo, bem como o respectivo mecanismo de ação.
No que concerne ao mecanismo de ação, os fármacos podem ser classificados em
dois grandes grupos:
a) Fármacos estruturalmente inespecíficos, cuja atividade resulta da interação com
pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. As ações dessas drogas dependem,
em última análise, de suas propriedades físico-químicas tais como a solubilidade, o pKa, o
poder oxirredutor e a capacidade de adsorção. Exemplo: O Manitol, um diurético osmótico,
é administrado via endovenosa, e quando chega à alça de Henle dos rins, não é reabsorvido,
por questões de solubilidade, e dificulta a absorção de água pela alça e sua posterior
eliminação.
b) Fármacos estruturalmente específicos, cuja atividade resulta da interação com
sítios bem definidos, apresentando um alto grau de seletividade. As drogas desse grupo
também apresentam uma relação definida entre sua estrutura e a atividade exercida.
São classificados de acordo com o local em que atuam:
I - Fármacos que interagem com enzimas
Exemplo: Inibição da Enzima Conversora de Angiotensina pelo Captopril
Figura 2: Inibição da ECA pelo captopril. Fonte: www.pharmgkb.org
II - Fármacos que interagem com proteínas carregadoras
Exemplo: Bloqueio do armazenamento de dopamina pela reserpina (mediado por uma
proteína carregadora)
Figura 3: Síntese, armazenamento e atuação da Noradrenalina.
A reserpina atua em A Fonte: http://www.courses.vcu.edu/ptxed/phtx603/
III - Fármacos que interagem com canais iônicos
Exemplo: Bloqueio do canal de potássio sensível ao ATP das células β do pâncreas
pelas sulfoniluréias (hipoglicemiantes)
Figura 4: Mecanismo de liberação da insulina. As sulfoniluréias atuam
bloqueando o influxo de potássio, que leva a uma despolarização da membrana
e entrada de Ca2+, que atua nos grânulos de insulina induzindo a sua liberação.
IV - Fármacos que interagem com receptores
2) Receptores
„Receptores são estruturas moleculares altamente especializadas, que tem no
organismo afinidade de interar-se com substâncias endógenas com função fisiológica, e
que podem também reagir com substâncias exógenas, que tenham características
químicas e estruturais comparáveis às substâncias que ocorrem naturalmente no
organismo.“
(Profª Drª W.P.B. Ramos – Apostila de Farmacologia – Unesp)Os receptores ligados diretamente ao canal iônico são constituídos por macromoléculas
contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem, formam um canal central
(ionóforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento
de ligantes ou de fármacos.
Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo
de transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em cascata de
sistemas enzimáticos. Constituem a maior família de receptores.
Os receptores ligados a proteínas de transdução são receptores de membrana que
incorporam um domínio intercelular de proteína quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua
estrutura. Podem fazer um acoplamento direto ou indireto.
Os receptores nucleares são receptores que regulam a transcrição de genes. Alguns
deles na verdade se localizam no citosol e migram para o compartimento nuclear na presença
da ligante, mas a maioria se localiza no núcleo.
Figura 5: Tipos de ligação receptor-efetor (R, receptor; G, proteína G; E, enzima; Ach, acetilcolina).
Extraído de: RANG, HP, et al. Farmacologia. 5 ed. 2004
3) Segundos mensageiros
Muitos ligantes extracelulares atuam ao aumentar as concentrações intracelulares de
segundos mensageiros, como o 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), o íon Ca+2
e os fosfoinositídios. (2)
Na maioria das vezes, o ligante específico atua no receptor, que ativa uma proteína G
localizada do lado citoplasmático da membrana. Essa proteína ativada, atua geralmente
sobre uma enzima ou um canal iônico, que modifica a concentração intracelular de um
segundo mensageiro.
As proteínas G atuam por um mecanismo relacionado à hidrólise do GTP (Figura 6).
Esse mecanismo possibilita uma amplificação do sinal produzido pelo ligante.
Figura 5: Mecanismo de atuação de uma proteína G na formação de cAMP
Muitas vezes o contato de um ligante com o seu receptor dura apenas alguns
milissegundos, mas se houver a ativação do complexo proteína G-GTP, o sinal gerado pelo
ligante é enormemente ampliado, pois permite a ação de segundos mensageiros.
São segundos mensageiros:
a) Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
O cAMP atua como segundo mensageiro intracelular, mediando vários processos no
organismo.
Exerce a maioria dos seus efeitos pela estimulação de proteínas cinases cAMP-
dependentes.
Essas cinases, quando ativadas, ganham a capacidade de fosforilar enzimas
intracelulares, e podem originar diferentes efeitos.
Entre outras coisas, o cAMP está envolvido na mobilização de energia armazenada;
(degradação de carboidratos no fígado e triglicerídeos nas células adiposas) conservação
de água pelos rins; aumento na freqüência e força de contração do coração, todas por meio
da ativação de enzimas pelas cinases cAMP-dependentes.
As ações do cAMP, quando o estímulo é cessado, são interrompidas por uma cascata
enzimática e o cAMP é degradado.
Figura 6: Atuação do cAMP. Extraído de: RANG, HP, et al. Farmacologia. 5 ed. 2004
b) Cálcio e fosfoinositídios
Alguns neurotransmissores, hormônios e fatores de crescimento podem originar essa
via de segundos mensageiros.
Pode ser desencadeada por receptores ligados à proteína G ou ligados à tirosina-cinase,
que leva à estimulação de uma enzima de membrana, a fosfolipase C (PLC).
Essa enzima atua em um componente da membrana plasmática, o fosfatidilinositol-4,5-
bifosfato (PIP2), clivando-o em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que são
segundos mensageiros.
O diacilglicerol atua somente na membrana, onde ativa uma proteína cinase sensível a
fosfolipídeos e ao cálcio, proteína cinase C. Essa proteína, uma vez ativada pode atuar em
outras enzimas e desencadear vários processos.
Já o IP3 atua no citoplasma (devido a sua maior hidrossolubilidade) e desencadeia a
liberação de Ca2+ de suas vesículas de armazenamento. O Ca2+ em alta concentração pode
se ligar à calmodulina, e este complexo pode ativar novas proteínas.
c) Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
Apresenta um mecanismo muito semelhante ao cAMP, mas desempenha seu papel
somente em alguns tipos específicos de células.
Atua estimulando proteínas cinases cGMP-dependentes.
É o mecanismo que medeia as respostas ao óxido nítrico (NO), e alguns agentes
vasodilatadores utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos.
Os mecanismos de sinalização nem sempre ocorrem isoladamente. Pode haver
interação entre esses mecanismos, de maneira antagônica ou sinérgica.
Por exemplo, fármacos vasopressores, que contraem o músculo liso do endotélio, atuam
pela liberação de Ca2+, mediada pelo IP3, e fármacos que levam ao relaxamento da
musculatura lisa atuam através do aumento do cAMP (ação antagônica).
Na liberação da glicose pelo fígado, há uma atuação conjunta de cAMP e fosfoinositídios
(ação sinérgica).
4) Interação fármaco-receptor
Tipos:
- Ligações covalentes: São ligações onde se quer causar um efeito prolongado ou
até irreversível, é uma ligação forte.
- Forças fracas: São as ligações que geralmente acontecem entre o fármaco e o
receptor, em conseqüência as ligações são reversíveis e normalmente é o que se
deseja, tais ligações são:
- Ligação iônica
- Ligações de H ou pontes de H
- Ligações dipolo-dipolo ou dipolo-ion
- Ligações de Van der Walls
- Ligações de transferência de carga
- Ligação hidrofóbica
A ligação covalente é uma ligação forte e estável, muitas vezes irreversível; as outras
ligações não são permanentes, e são as mais observadas. Isso interfere no intervalo e na
regularidade das doses. Assim tem-se:
- Uma molécula de fármaco combina-se reversivelmente com um único receptor.
- Todos os receptores de um determinado tipo são idênticos e acessíveis ao fármaco.
- Somente pequena fração do fármaco participa da formação de complexos.
- A resposta biológica é proporcional ao grau de ocupação.
2.3) Conseqüências da ligação fármaco-receptor
A afinidade de uma droga por algum componente macromolecular específico da célula
e sua atividade estão intimamente relacionados a sua estrutura química. A configuração
espacial, o arranjo atômico, e a disposição da molécula determinam especificidade e encaixe
com o receptor farmacológico.
Se a estrutura do fármaco for específica ao receptor ocorrerá uma interação
farmacológica à situação, podendo ou não decorrer em atividade intrínseca.
Chama-se agonista o fármaco que apresenta afinidade pelo receptor e atividade
intrínseca na célula; agonista parcial é aquela que possui afinidade e atividade intrínseca
reduzida; o agonista inverso é a droga que apresenta afinidade e atividade intrínseca
contrária à ação original da mesma. O antagonista possui afinidade, mas não apresenta
mesma atividade intrínseca.
O conhecimento da localização e função do receptor de fármacos permite ao
farmacologista prever com segurança os efeitos colaterais e interações que possam ocorrer
com o uso clínico dos medicamentos.
O estudo do mecanismo de ação da droga é de grande importância, não só para o uso
racional adequado e consciente da droga, como para a elucidação de fenômenos fisiológicos
e bioquímicos nos diversos níveis da estrutura do organismo.
III - Farmacocinética
O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de bases
farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma científica e
racional. Mais do que escolher o fármaco adequado („certo“) visando reverter, atenuar ou
prevenir um determinado processo patológico; o clínico, ao prescrever, também precisa
selecionar o mais adequado às características fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal
e raça do paciente. Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos
medicamentos depende da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário
garantir que o medicamento escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou
sistema suscetívelao efeito benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que
garantam a chegada e a manutenção das concentrações terapêuticas junto aos sítios
moleculares de reconhecimento no organismo, também denominados sítios receptores. Se
quantidades insuficientes estão presentes no sítio receptor, o medicamento pode parecer
ser ineficaz mesmo sendo o „certo“, falsiando, assim, a eficácia do fármaco escolhido; em
uma situação como esta, o fármaco pode ser descartado erroneamente, sendo que o sucesso
terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou o intervalo de administração (posologia)
corretos fossem prescritos. Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados podem
produzir concentrações excessivas no sítio receptor, o que acarretaria a produção de
toxicidade e, mais uma vez, o medicamento „certo“ pode erroneamente ser descartado, por
apresentar excessivas concentrações no organismo.
O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes na presença
de situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente (tabagismo,
ingestão de alcool) e algumas doênças (insuficiência renal e hepática) é orientado por
informações provenientes de uma importante subdivisão da farmacologia, a
FARMACOCINÉTICA.
O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética é a
disciplina que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade dos
medicamentos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças nestas
quantidades com o tempo. A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do
desenvolvimento temporal dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e
excreção dos fármacos. Nestes estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos
(produtos da biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção
de importantes dados sobre estas substâncias, tais como:
• Condições para seu uso adequado, pela determinação da via de
administração, posologia (doses e intervalo entre as doses) e variações correlatas
em função de patologias como insuficiência renal, alterações hepáticas e outras.
• Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo,
no caso de acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo);
ou ainda os oriundos de interações medicamentosas a nível dos processos de
absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
• Determinação dos principais sítios de biotransformação.
• Determinação das vias de excreção.
Assim sendo, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos
princípios farmacocinéticos podem freqüentemente auxiliar no estabelecimento e manutenção
de quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no organismo; isto por permitir
uma escolha racional da dose, freqüência e via de administração. Além disso, como supra
referido, em muitos casos as características dos pacientes são reconhecidamente
responsáveis por alterações do movimento do fármaco naquele organismo, ou seja das
propriedades farmacocinéticas desta substância em particular (Tabela 2). Ajustes
apropriados na dose ou freqüência de administração podem ser realizados, para compensar
estas mudanças, evitando, assim, os problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou
toxicidade. Em uma ampla visão, a compreensão da farmacocinética pode favorecer as
chances de segurança e eficácia da terapêutica medicamentosa.
A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes áreas do
estudo farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou resposta terapêutica,
é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes
dependem, por sua vez, das características do fármaco, das características do indivíduo e,
o mais importante, da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo.
Existem conceitos básicos na farmacocinética cuja compreensão é fundamental para a
utilização dos medicamentos. O primeiro deles refere-se ao que é chamado de
biodisponibilidade: a quantidade de uma substância que, introduzida no organismo, ganha
a circulação e, portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica. Com a
via intravenosa a biodisponibilidade é de 100%, pois toda substância alcança a corrente
circulatória. Mas no caso da via oral (ou outra via que não a intravenosa), a absorção nunca
é total e, portanto, a substância não ficará 100% disponível, pois é certo que parte não
conseguirá chegar à corrente sangüínea.
 A atividade terapêutica, ou uma eventual toxicidade, de um medicamento depende da
permanência no organismo. O estudo de seu trajeto no organismo constitui, portanto, uma
etapa indispensável do conhecimento do perfil do fármaco e também para a eleição da
melhor forma farmacêutica que se adapte à obtenção dos efeitos terapêuticos requeridos.
Um fármaco só pode exercer seu efeito farmacológico nos tecidos, depois de ter sido
transportado para o sangue. A circulação sistêmica é responsável pela trajetória do fármaco
no organismo. A absorção assegura sua chegada no sangue, o qual o conduzirá aos diferentes
tecidos e órgãos, lugares estes de ação farmacológica, armazenamento, biotransformação
e eliminação.
O fármaco, na sua absorção, distribuição ou atravessa membranas biológicas sob
influência das características físico-químicas de ambos. Assim sendo devemos relembrar
as características destas „barreiras“ biológicas, bem como os mecanismos que regem a
passagem dos fármacos através delas.
Os fármacos em geral passam através das células e não dos espaços intercelulares
que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água , sais e compostos de baixo peso
molecular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem
de diferentes substâncias. Seu comportamento funcional é bastante variável no organismo,
o que explica as diferenças observadas na velocidade, quantidade e tipo de substâncias
transportadas pelas diversas membranas celulares.
A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com suas
cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase hidrófoba
contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de lipídeo na camada
dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade,
grande resistência elétrica e relativa impermeabilidade à moléculas altamente polarizadas.
As proteínas da membrana embutidas na dupla camada exercem muitas vezes a função de
receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos
para a ação de fármacos. Constituintes da membrana, sua inter-relação, polaridade e
diâmetro dos poros conferem seletividade à esta estrutura celular.
Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos
que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana.
• Transporte através de Membranas
Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão
simples e a difusão por poros e a filtração.
1 . difusão simples seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua
solubilidade na camada lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente
de concentração através da membrana. A explicação física para o fenômeno da difusão é
que cada partícula de soluto possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de
agitação térmica molecular e que, além disso, sofre choques constantes de outras partículas
adjacentes; assim, nas regiões onde a concentração de soluto é inicialmente maior, esses
eventos de choque ocorrem em maior proporção que naquelas regiões onde a concentração
de soluto é baixa ou nula. Desta forma, embora cada partícula se mova ao acaso, o
movimento global médio do soluto se direciona para „invadir“ áreas de menor concentração
e o transporte do soluto é realizado na região de maior para a de menor concentração
através da membrana, sem interferênciae gasto de energia pela mesma.
Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da molécula:
esta se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto menor for seu
tamanho; porém o elemento mais importante para a permeabilidade de uma molécula através
de uma determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a
lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua
difusão. Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases
lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo,
pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.
2 . A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água) e
estas podem transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos
formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças
de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos.
O diâmetro dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem diâmetro
ainda menor, 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular
muito pequeno. Já as células endoteliais dos capilares, tem poros de diâmetro maior, cerca
de 30 a 40 Å, permitindo a passagem de moléculas maiores mas, impedindo a passagem
de moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas
plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de
difusão por poros é muito importante nos tecidos renal e hepático.
3 . A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos
poros da membrana, no entanto, aqui soluto e solvente movem-se juntos através da
membrana, a favor do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto energético
pela célula. O solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de
pequeno tamanho, polares através dos poros da membrana; o tamanho e a carga elétrica
do soluto e dos poros, influem diretamente neste processo. Capilares e o glomérulo renal
são os principais locais de ocorrência deste processo de transporte por membranas; as
forças responsáveis pela filtração são pressão osmótica e hidrostática.
Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho
molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos . Deslocam-
se mediante a complexação com carreadores, componentes da membrana celular
(proteínas) que a atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, liberando o substrato
no outro lado e retornando a posição original. Os carreadores tem especificidade pelo
substrato e são saturáveis.
4 . Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão
facilitada o carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com
velocidade superior a da difusão simples. Na difusão por troca o carreador após transportar
o fármaco, retorna ao lado original, ligado a outra molécula. Já no transporte ativo o
movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou
uma combinação de ambos, com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por
hidrólise do ATP ou de outras ligações altamente energéticas. Estes sistemas de transporte
especializados são passíveis de competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco,
endógenas ou exógenas, podem competir pelo mesmo carreador da membrana.
Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a endocitose e a exocitose.
A endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são
englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento,
formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da célula. Na
exocitose („vômito celular“), após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar
para o exterior.
A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é influenciada
pela espessura e área permeável da membrana, bem como por características do fármaco,
como tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante de
dissociação (pKa) da substância ativa e a concentração hidrogeniônica (pH) do meio onde
se encontra (compartimentos corporais), também influenciam potencialmente sua velocidade
de transporte por membranas biológicas. Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases
fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de
dissociação em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana
dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.
O grau de ionização portanto, é dependente de dois fatores relacionados pela equação
de Henderson – Hasselbach:
• A constante de dissociação da substância ou pKa
• O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre
os lados da membrana.
O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a
concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada. Qualquer
pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não ionizada. Assim,
ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em
forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. Na expressão
geral para ácidos, abaixo, há predomínio do primeiro termo da equação:
HA = H+ + A-
Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.
No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão, predominantemente,
em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com maior dificuldade para transpor
membranas. Na expressão geral para bases, abaixo, há predomínio do segundo termo da
equação:
B = +H + BH+
Onde, BH+ = Forma protonada da base, ionizada.
Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. O equilíbrio entre os dois
lados da membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. Assim, uma
membrana que separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de um fármaco
ácido no lado alcalino e vice-versa.
Esta teoria tem extrema importância em toda a farmacocinética: no processo de absorção
através do trato gastrintestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as variações de pH ( 1
a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível do íleo); ou ainda no tratamento
de certas intoxicações medicamentosas, onde a modificação do pH do meio permite a
liberação da substância ativa a partir dos locais de fixação tisssular e sua eliminação;
exemplificando: a alcalinização urinária acelera a excreção renal de um barbitúrico, ácido
orgânico fraco, que por estar em sua forma ionizada no pH alcalino, terá dificuldade em
sofrer reabsorção tubular, o que favorece o controle da intoxicação.
O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque especial em nosso estudo,
tendo em vista que, segundo Lei n0 9.787 de 10/02/99 e Resolução n0 391 de 09/08/99
(publicada no Diário oficial da União(DOU) de 10/08/99 e que regulamenta a referida lei), a
implantação do uso de medicamentos genéricos em nosso país é „prioridade política de
medicamentos do Ministério da Saúde“ e, tendo também em conta, a necessidade de
assegurar a qualidade, eficácia e segurança destes medicamentos, garantindo sua
intercambialidade com o medicamento referência.
A biodisponibilidade, é uma característica do medicamento administrado à um sistema
biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e segundo que proporção
um fármaco alcança a circulação geral a partir da dose contida no medicamento
administrado. A partir deste conceito, podemos observar que a biodisponibilidade
compreende dois aspectos distintos e importantíssimos: velocidade e intensidade.O
estudo da biodisponibilidade, portanto, consiste em uma avaliação das características
quantitativas e cinéticas de um medicamento administrado a um organismo concreto,
excluindo a utilização de estudos in vitro.
A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento nasceu da
observação de não-eqüivalência terapêutica entre formulações contendo o mesmo fármaco,
em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas substituíveis. Vários
incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a causa desta observação.
Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de
intoxicação por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi investigado em
Brisbane, onde todos os pacientes afetados estavam tomando um medicamento à base de
fenitoína e nos quais a redução da dose aboliu os sintomas. Observou-se que o excipiente
nas cápsulas de fenitoína implicadas havia sido mudado de sulfato de cálcio para lactose
alguns meses antes do surto, e que tal mudança podia resultar numa biodisponibilidade
alterada do fármaco e, consequentemente, em toxicidade.
Em 1971, pesquisadores filandeses mostraram que os níveis sangüíneos de digoxina,
resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram
pronunciadamente diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar alguns
pacientes, supostamente recebendo uma quantidade da preparação com maior
biodisponibilidade, equivalente a uma dose anteriormente demonstrada como suficiente
para a manutenção. Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente
pequena no processo de fabricação do Lanoxin (preparação de digoxina feita na Inglaterra
pela Wellcome) resultou em perda de potência conseqüente à baixa biodisponibilidade.
Essas alterações chamaram a atenção para a não equivalência dos comprimidos de digoxina
disponíveis no Reino Unido e alertaram os médicos para a toxicidade potencial do tratamento
com diferentes formulações de digoxina. Sabe-se hoje, que as marcas de digoxina variam
pronunciadamente entre si e, até mesmo, de um lote para o outro quando da mesma
fabricação.
Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de
biodisponibilidade, deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou toxicidade com
o uso de determinados medicamentos que, até então, eram tidos como substituíveis. Desde
então, estudos no sentido de garantir ao paciente eficácia terapêutica vem sendo
amplamente realizados mundialmente. Em nosso país trabalhos tem sido efetivamente
realizados pelo Governo Federal neste sentido, através de seus órgãos competentes como
a agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS); bem como no sentido de garantir ao
paciente um menor custo do medicamento.
Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de
biodisponibilidade, são freqüentemente confundidos ou trocados e, por isto, devem aqui
ser esclarecidos.
Equivalentes farmacêuticos - São medicamentos contendo a mesma substância
ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica. Devem cumprir com as mesmas
especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com a de
outros códigos autorizados pela legislação.
Bioequivalência é o aspecto no qual comparamos a biodisponibilidade de dois
medicamentos, isto é, como ambos se comportam no organismo em termos de
disponibilidade para exercer sua ação terapêutica. Caso ambos tenham Cmax e Tmax
semelhantes, ou seja, AUC equiparáveis, são considerados bioequivalentes. Assim tem-se
um medicamento genérico, caso tenha passado pela prova da bioequivalência, sendo sua
biodisponibilidade semelhante àquela do medicamento padrão ou de referência.
Problemas de bioineqüivalência têm sido observados entre vários produtos, o que justifica
a importância dos estudos comparativos de diferentes preparações quanto à
biodisponibilidade, denominados estudos de bioequivalência, no intuito de garantir ao
paciente equivalência terapêutica entre os diferentes medicamentos comercializados
principalmente, em terapias de risco, onde as substituições entre formulações podem resultar
em falhas graves.
Em geral os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos :
– Realizar estudos de bioequivalência
 – Avaliar medicamentos que contem novas substâncias ativas em terapêutica
 – Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas
 – Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas
farmacêuticas de liberação controlada, em relação às formulações normais
 – Avaliar medicamentos com vários fármacos
 – Avaliar mudanças na formulação
 – Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico
• Concentração plasmática máxima (C
máx)
Este parâmetro representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco
após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma,
depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade
de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo.
Esta medida não deve ser avaliada por si só, pois pode conduzir a conclusões errôneas.
Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva
de concentração. sangüínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva(CME) e a
concentração máxima tolerada (CMT)
• Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (T
máx)
Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode
ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de entrada do
fármaco na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e distribuição; absorção
não pode, portanto, ser considerada completa neste estágio.
• Área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo(ASC)
Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos administrados
cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de absorção. É considerado o
mais importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade, sendo expressado em
quantidade/volume x tempo (m g/mL x h) e pode ser considerado representativo da quantidade
total de fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância ativa.
ASC é proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e
independe da velocidade.
 Para ilustrar, usaremos um paciente que toma um comprimido de diclofenaco
(Cataflam®):
Cinética:
Ele é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sangüínea
onde é transportado até o local da inflamação.
Dinâmica:
Lá o diclofenaco atua inibindo a atividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui
a produção de prostaglandinas as quais, por serem vasodilatadores potentes, aumentam a
permeabilidade vascular e causam as reações inflamatórias, ou seja, o diclofenaco diminue
a produção de prostaglandinas e a inflamação.
Cinética:
Depois de exercer sua função o diclofenaco é metabolizado pelo fígado e depois
eliminado pelos rins.
3.1) Absorção e distribuição das drogas
Para alcançar o local de ação o fármaco atravessa membranas biológicas, como o
epitélio gástrico e intestinal, ou o endotélio vascular, ou ainda as membranas plasmáticas
celulares. Quando esta travessia se dá do local de administração do fármaco ao sangue,
temos o processo de absorção, primeiro movimento de aproximação do sítio de ação, uma
vez que permite a passagem desta substância ao meio circulante. Assim, o processo de
absorção tem por finalidade transferir o fármaco do local onde é administrado para o plasma
pelo sangue. Por exemplo, um fármaco injetado no músculo terá que se difundir a partir do
local de injeção e atravessar o endotélio dos vasos sangüíneos mais próximos, para alcançar
a circulação sistêmica e, portanto, ser absorvido.
A importância deste processo de absorção reside essencialmente, na determinação do
período entrea administração do fármaco e o aparecimento do efeito farmacológico, bem
como na determinação das doses e escolha da via de administração do medicamento.
Vários são os fatores que podem influenciar este processo de absorção e devem, por
isto, serem aqui apresentados e analisados.
Figura 7: Vias de adminstração de medicamentos. Extraído de LÜLLMANN, H.,
 Atlas de Farmacologia
Vias de Administração de Fármacos
1) Tópicas:
2)Sistêmicas:
2.1) Enterais:
a-) Administração sublingual
É necessária uma resposta rápida, uma vez que a região sublingual é extremamente
irrigada e conectada aos vasos de bom calibre, especialmente se o fármaco é instável ao
pH gástrico ou é metabolizado rapidamente pelo fígado.
b-) Administração oral
Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e engolidos. Via de regra cerca
de 75% de um fármaco oralmente administrado são absorvidos em 1-3 h. Deve-se
considerar a motilidade gastrintestinal, o fluxo sanguíneo esplâncnico, o tamanho das
partículas, a formulação e fatores físico-químicos.
As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes
são simples e práticos, conferindo comodidade ao usuário.
Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são formuladas
normalmente de modo a produzir as características de absorção desejadas.
Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo a permanecerem intactas por algumas
horas após a ingestão, para retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter um
revestimento resistente com a mesma finalidade. Pode-se ter incluído numa cápsula uma
mistura de partículas de liberação lenta e rápida , para produzir absorção prolongada.Essas
preparações podem reduzir a frequência de administração necessária, e diminuir os efeitos
adversos relacionados com elevadas concentrações plasmáticas logo após a administração.
c-) Administração retal
A administração retal é utilizada para fármacos que têm, necessariamente, produzir um efeito
local, ou para a produção de efeitos sistêmicos. A absorção por via retal muitas vezes não é confiável,
mas esta via pode ser útil em pacientes incapazes de tomar medicações pela boca (apresentando
vômitos, crianças, idosos, portadores de transtornos psiquiátricos ou em estado de coma).
2.2) Parenterais:
a) Administração cutânea
Esta é utilizada principalmente quando se quer um efeito local sobre a pele. A absorção
é considerável, podendo levar aos efeitos sistêmicos. Muitas drogas são mal absorvidas
pela pele devido à baixa solubilidade das mesmas.
Tem-se aumentado o uso de formas de administração transdérmica, em que o fármaco
é incorporado a uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de pele fina. Essas
embalagens adesivas produzem um estado de equilíbrio estável e têm diversas vantagens,
especialmente a facilidade de retirada no caso de efeitos indesejáveis. Contudo, o método
só é adequado para certos fármacos relativamente lipossolúveis, e essas preparações são
caras.
b) Administração por inalação
A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos ou em medicamentos
utilizados na asma. Para esses agentes o pulmão serve como via de administração e
eliminação, e as trocas rápidas que são possíveis em conseqüência da grande área de
superfície e do grande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes rápidos na
concentração plasmática.
c) Administração por injeção
A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para administração de um
fármaco. A concentração máxima eficaz que chega aos tecidos depende fundamentalmente
da rapidez da injeção. Na administração endovenosa não ocorre absorção, apenas
distribuição.
A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz geralmente um efeito mais
rápido que a administração oral, mas a taxa de absorção depende muito do local de injeção
e de fatores fisiológicos , especialmente do fluxo sangüíneo local. Os fatores que limitam a
velocidade na absorção a partir do local de injeção são: difusão através do tecido, remoção
pelo fluxo sangüíneo local, formação de complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina,
benzilpenicilina) ou injeções oleosas (para hormônios).
As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e portanto
essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar, embora isso possa ser
modificado pela extensão de ligação da droga às proteínas plasmáticas como a albumina.
Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a atividade
farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular e por processos
ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como reservatório de fármaco. Uma
droga extensamente ligada às proteínas plasmáticas pode ser deslocada de forma
competitiva por outra droga que também apresente ligação extensa.
Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos corporais podendo ser armazenado
nos tecidos, metabolizado ou excretado diretamente. O volume de distribuição é um volume
aparente, pois a distribuição não se dá de forma homogênea nos líquidos corporais, e este
parâmetro é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total
do fármaco no corpo na mesma concentração presente no plasma.
Figura 8: Principais vias de absorção e eliminação de fármacos.
 Extraído de: RANG, HP, et al. Farmacologia. 5 ed. 2004
3.2) Distribuição de fármacos no organismo
O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a outro
dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco requer seu
doseamento nos diferentes tecidos. Estes foram obtidos em animais, mas são difíceis de
se obter em humanos. Desta forma, a maioria dos dados sobre velocidade e extensão da
distribuição de fármacos em humanos foi derivada de observações das variações da
concentração destes no plasma.
Depois de absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco pode distribuir-se
para os líquidos intersticial e celular. Os padrões de distribuição de um fármaco, refletem
alguns fatores fisiológicos, como fluxo sangüíneo tecidual e características da membrana
de transporte, bem como de suas propriedades físico-químicas.
Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da
membrana endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão. Assim os
fármacos se distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos, como o pulmão;
o contrário ocorre nos de baixa perfusão, como o músculo em repouso.
Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam
seu transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição é limitada pela
taxa de difusão. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do fármaco às proteínas
do plasma, em especial à albumina para fármacos ácidos e à alfa1-glicoproteína ácida no
caso de fármacos de característica básica. Uma substância ativa extensa e fortemente ligada
à estas proteínas tem pouco acesso aos locais de ação intracelulares e pode ser lentamente
biotransformada e eliminada.
Os fármacos podem acumular nos tecidos em concentrações maiores que as esperadas
a partir do equilíbrio estável de difusão, como resultado dos gradientes de pH, da ligação
aos componentes intracelulares ou da distribuição nos lipídeos. O acumulo de um fármaco
em determinado tecido, pode atuar como um reservatório que prolonga sua ação nesse
mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulação.
Em relação à pequena diferença de pH entre os líquidos intracelular e extracelular (7,0
vs. 7,4), resulta em um gradiente de concentração também relativamente pequeno do fármaco
através da membrana plasmática.
• Ligação às proteínas plasmáticas e teciduais
Fármacos ao alcançarem a circulação sangüínea podem se ligar, em diferentes
proporções às proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidadedo fármaco
pelas proteínas do plasma, especialmente, pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida.
Também pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas
circulantes, leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina
transportadora de tiroxina e a transferrina.
Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do
fármaco às proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A fração
do fármaco não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para
interações com receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim,
chamada de fração farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada
farmacologicamente inerte.
Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente
reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos,
mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há
concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação
dinâmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas
as formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente
sangüínea retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando
a ligação à proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade
máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima
atingida no receptor, alterando, assim sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição
da ligação pode aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com
fração livre maior que 0,25% , as conseqüências da ligação protéica são pouco importantes.
Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A
medida que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre,
porque a capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa ampla margem de
concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação; a
saturação na verdade só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.
A relação entre fração livre/fração ligada pode ser influenciada por situações onde ocorre
variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as situações de
hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia; na gestação,
em que há hemodiluição e em idosos, onde, muitas vezes por menor capacidade de
produção de proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor.
Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado o
que tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente, com a fração livre
aumentada no plasma. Também pode ocorrer que, ao ligar-se à proteína, altere a estrutura
terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por outras substâncias. O ácido
acetilsalicílico(AAS), por exemplo altera a ligação de fármacos à albumina através da
acetilação do resíduo lisina da molécula de albumina. Isto modifica a ligação de algumas
substâncias ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos
resultam num aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de
1% da ligação protéica de um fármaco que liga-se 99% à proteína, terá duplicada a
percentagem da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um
aumento de sua atividade farmacológica. Em geral, podemos dizer que a importância
quantitativa e clínica do deslocamento das proteínas plasmáticas depende da quantidade
total de fármaco ligado à proteína, bem como de seu índice terapêutico.
A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também
entre fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de
suas proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clínica. Já
o deslocamento de bilirrubina da ligação protéica no neonato, conseqüente à administração
de sulfonamidas, é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes
são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia
(Kernicterus) e lesão cerebral.
Diferenças individuais na ligação à proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir
significativamente para a variabilidade na resposta clínica aos fármacos. Por exemplo, a
fração livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a 21,0% o que
pode explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos
com a resposta clínica. As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle
genético, podendo porém ser afetadas por patologias e idade.
Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como as
proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídeos e polisacarídeos. Estas
ligações podem igualmente influenciar a distribuição.
Figura 9: Ligação às proteínas plasmáticas.
Extraído de LÜLLMANN, H., Atlas de Farmacologia
• Compartimento farmacocinético e Volume de distribuição
Como já foi dito, em humanos, geralmente, não é possível determinar quantitativamente
a distribuição de um fármaco nos diversos tecidos; assim o que normalmente se faz é
acompanhar a concentração do fármaco no sangue ou plasma, considerando a existência
de uma relação constante entre as quantidades do fármaco no plasma e no restante do
organismo após a completar-se a distribuição.
O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi desenvolvido para
fornecer as bases para quantificação dos processos farmacocinéticos; ele representa uma
maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem dos processos de distribuição
dos medicamentos no organismo.
O compartimento é um espaço imaginário matemático, usualmente representado na
literatura farmacológica como uma „caixa“ reservatório; quando o medicamento é introduzido
em um compartimento ele é rapida e homogeneamente distribuído em todo o espaço. Os
compartimentos são freqüentemente designados como compartimento „vascular“ ou
compartimento „tecidual“, mas estas correlações são frágeis e não devem ser literalmente
aceitas. A estes compartimentos também podem ser atribuídos volumes reais (em litros,
por exemplo), mas estes volumes também são fictícios e não correspondem ao volume real
de nenhum dos tecidos ou órgãos corporais. Devemos sempre ter em mente que a
interpretação dos modelos farmacocinéticos devem ser feitos com cautela, por serem
derivados de modelos matemáticos e não da anatomia e fisiologia.
O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado, através do conceito
de compartimento através do volume de distribuição, que avalia a extensão da distribuição
da substância ativa, além do plasma. Assumindo que o corpo consiste de um único
compartimento, e conhecendo-se a dose administrada por via endovenosa e sua
concentração dosada no sangue, o volume do compartimento, denominado „volume
aparente de distribuição“ (Vd).
Então, o volume de distribuição é simplesmente uma constante de proporcionalidade
fictícia, um conceito matemático, utilizado para explicar as concentrações observadas dos
medicamentos com base na quantidade de fármaco conhecida presente no organismo. Ele
fornece uma estimativa da extensão do tecido extravascular que faz a captação dos
medicamentos; descreve a relação entre a quantidade de fármaco em todo o organismo e
a quantidade existente no plasma. Domingues, criador deste conceito define-o como o
volume no qual o fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se iguale a do
plasma. Nesta definição a concentração plasmática do fármaco é aquela observada após
a absorção e distribuição e antes da eliminação.Quando Vd é pequeno, a captação pelos
tecidos é limitada; já valores grandes para Vd, indicam uma ampla distribuição para os
tecidos. Como muitos fármacos são relativamente lipofílicos, a captação tecidual é extensa,
e grandes volumes de distribuição são comuns.
A determinação do Vd de diversos fármacos, em litros, mostra, muitas vezes números
irreais, quando comparados ao volume real de distribuição do organismo, representado
pelo volume de água corporal total, 60% do peso corporal de um indivíduo. Considerando-
se um homem padrão de 70 kg, teremos um volume real total aproximado de 42-43 litros de
líquido corporal; sendo 2-3 litros de plasma, 12 litros do líquido intersticial e 28 litros do
líquido intracelular. No entanto, ao relacionarmos o volume de distribuição aparente de um
fármaco com o volume real de distribuição do organismo, teremos uma previsão da
distribuição deste fármaco (Tabela 3). Volumes de distribuição muito grandes, como o do
diazepam (tabela 4) que é 140 litros, indicam que este fármaco possui grandes
concentrações teciduais (por acúmulo em tecido adiposo) em comparação com a
concentração plasmática.
Vd calculado 
(Litros) 
Provável local de 
distribuição 
3 a 5 Plasma – Sistema 
circulatório 
10 a 20 Fluido extracelular 
25 a 30 Fluido intracelular 
40 a 70 Fluido total do organismo 
> 70 Acúmulo em território 
extravascular 
Tabela 3 - Provável relação existente entre Vd e local distribuição no organismo
Fonte: FUCHS, F.D. e WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica – Fundamentos
da Terapêutica Racional, 2 ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998
A tabela 4 mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três agentes
ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo pesando 70 kg,
baseado nos dados representativos de estudos clínicos em que se utilizou uma única dose.
Para tornar estes volumes mais aplicáveis, eles são usualmente corrigidos para o peso
corporal e expressos em unidades de litro/Kg.
Fármaco 
Ansiolítico Dose intravenosa (mg) 
Concentração 
sangüínea após 
administração estar 
completa (mg/ml) 
Volume 
aparente de 
distribuição 
(Litros)
Volume aparente de 
distribuição corrigido 
pelo peso (L/kg)
Clordiazepóxido 0,05 1,8 28 0,4
Lorazepam 2 28,6 70 1
Diazepam 10 71,4 140 2
Tabela 4 – Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos após dose única (DU) IV.
É importante enfatizar que os valores tabelados de Vd, são normalmente valores médios.
Como outros valores biológicos os valores de Vd para um dado fármaco podem variar
consideravelmente de uma pessoa para outra, e podem ser também influenciados por fatores
como os listados na tabela 1. Além disso, também deve ser claro o fato de quer o
conhecimento do Vd não fornece nenhuma informação específica sobre sítios de distribuição.
Os sítios anatômicos de distribuição somente podem ser determinados por análises diretas
das concentrações nos tecidos, as quais, por sua vez só são usualmente possíveis em
estudos em animais.
Em farmacocinética clínica, o Vd é um importante parâmetro, empregado para
determinação de doses e intervalos de doses dos medicamentos.
• Meia-vida biológica (t1/2)
A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza
considerada reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética ela representa o tempo gasto
para que a concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo
se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a
concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é
operacionalizado pela observação da concentração no plasma. Para a maioria dos fármacos,
a meia vida é constante em uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime
a duração média da concentração e não sua meia vida.
O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A caracterização
de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma estimativa da rapidez
com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos efeitos
terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime
posológico adequado.
O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a
concentração plasmática média no equilíbrio (C
ss
), após doses repetidas em intervalos que
representam a meia-vida; a C
ss
 é a concentração do estado de equilíbrio, orientadora do
regime posológico e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas,
a intervalos regulares. Tal repetição permite a manutenção desse platô de concentração
constante, por reposição da parte do fármaco que esta sendo eliminado. Diz-se que a
concentração do estado de equilíbrio (C
ss
) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o
paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de
equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro
meias-vidas (Figura 4).
A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de
eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta „meia vida de eliminação“, freqüentemente
abreviada na literatura como t1/2b, indica como será a velocidade de desaparecimento do
fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de
terapia; normalmente esta também ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6
meias-vidas do fármaco.
Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de Vd)
são usualmente valores médios representativos, que como outros eventos fisiológicos e
farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos
fatores, como os listados na tabela 1. O t1/2 para um dado fármaco pode variar temporalmente
mesmo em um mesmo indivíduo.
3.3) Fatores que influenciam na absorção e distribuição das drogas
Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas do organismo que
interferem na sua absorção.
Sabe-se que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra, não ionizada, uma vez que
as membranas celulares são essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias moléculas
protéicas que regulam a homeostasia celular. Dessa forma o pH do local no qual a droga
desintegra-se e dissolve-se, determina a fração da mesma na forma não ionizada que pode
se difundir através das membranas celulares. Um conceito útil é o de que as substâncias
tendem a existir na forma ionizada quando expostos a ambientes que apresentam pH oposto
ao seu. Portanto as drogas ácidas são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou
seja, em locais básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas
com a diminuição do pH, em locais ácidos.
O coeficiente de partição pode exercer papel importante na absorção da droga, pois
reflete a solubilidade da molécula em um solvente lipídico em relação à sua solubilidade em
água ou em um tampão fisiológico.
Outros fatores devem ser considerados:
. Natureza química da molécula
. Peso molecular
. Motilidade gástrica
. Área da superfície de absorção
. Fluxo sangüíneo
. Eliminação pré-sistêmica
. Ingestão com ou sem alimentos
4) BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
A biotransformação submete o fármaco às reações químicas, geralmente mediadas por
enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente administrado
(metabólito). As reações mais comuns da biotransformação de fármacos são: oxidação,
redução, hidrólise e conjugação ou acetilação. Freqüentemente, a mesma substância pode
sofrer biotransformação por diversas vias competitivas; a fração de formação de cada um
dos metabólitos é dependente da velocidade relativa de cada uma destas vias. Um metabólito
pode, por sua vez, também sofrer biotransformação; por exemplo, oxidação, redução e
hidrólise são freqüentemente seguidasde uma reação de conjugação. Estas reações
ocorrem em série e são ditas seqüenciais; didaticamente, as reações de oxidação, redução
e hidrólise, são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação, como de fase
II do processo de biotransformação. Conjugações se fazem normalmente com ácido
glicurônico e sulfúrico e podem ocorrer sem reações da fase I. Já a velocidade das
acetilações depende de traço herdado que se denomina „fenótipo acetilador“; a toxicidade,
sobretudo hepática, tende a ser maior nos acetiladores lentos, entretanto o efeito terapêutico
não costuma ser diferente entre acetiladores rápidos ou lentos.
Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de
fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins,
pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal. Várias destas reações ocorrem no retículo
endoplasmático do fígado e de alguns outros tecidos; após homogeneização destes tecidos,
o retículo endoplasmático é rompido, formando-se pequenas vesículas denominadas
microssomas. Por esta razão, enzimas biotransformadoras do retículo endoplasmático são
chamadas enzimas microssomais; desta forma a biotransformação de fármacos pode ser
classificada como microssomal e não microssomal.
As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de fármacos
pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta superfamília catalisa uma
ampla variedade de reações oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de
substrato quimicamente diferentes; o único aspecto estrutural comum do grupo diverso de
xenobióticos oxidados pelas enzimas do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade.
Foram identificadas 12 famílias de genes do citocromo P450 nos seres humanos, e, com
freqüência, existem várias enzimas do citocromo P450 em uma única célula. As famílias do
citocromo P450 dividem-se em subfamílias, que possuem semelhança superior a 55% em
suas seqüências de proteínas individuais. As famílias 1,2 e 3 de citocromo P450 (CYP1,
CYP2 e CYP3) codificam as enzimas que participam na maioria das biotransformações de
fármacos em humanos. Como resultado da especificidade por substrato relativamente
pequena entre as proteínas do citocromo P450, duas ou mais enzimas geralmente podem
catalisar uma determinada reação de biotransformação. A CYP3A4 participa da
biotransformação na maioria dos fármacos e se expressa em níveis significativos fora do
fígado.
São várias as conseqüências da biotransformação de fármacos; ela é um mecanismo
através do qual o organismo se desfaz de compostos estranhos e fármacos (xenobióticos);
consiste em carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais,
não seja reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado. Esse
processo, em geral, inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua
estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis. A biotransformação
de fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é, portanto, essencial
para o término de sua atividade biológica, bem como para sua eliminação.
A biotransformação também pode ser um meio de produção de compostos ativos. São
conhecidos inúmeros exemplos onde o fármaco administrado (denominado „pró-fármaco“)
é um produto inativo, o qual é, in vivo, convertido na forma farmacologicamente ativa.
Freqüentemente, a biotransformação pode também originar metabólitos ativos. A duração
e a intensidade da resposta variam com o tempo de duração destas substâncias no
organismo. Assim, para a terapêutica é de extrema importância tanto a farmacocinética
dos compostos administrados, quanto a de seus metabólitos ativos.
a-) Metabolismo de fase 1
Oxidação:
Grande parte do metabolismo oxidativo das drogas é catalisada pelos citocromos
P-450, que constituem uma superfamília de isoformas enzimáticas das proteínas.
As enzimas do citocromo são susceptíveis à indução enzimática.
Os fármacos são catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem
N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de
sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e
substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração).
A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas
estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas
principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex
adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga.
Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase
(DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A
MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus
inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas. A DAO metaboliza
histamina.
Redução:
As reações de redução são muito mais raras que as de oxidação, mas algumas delas
são importantes, por exemplo, as que envolvem a conversão de um grupo cetona em hidroxila.
Os glicocorticóides são administrados como cetonas que devem ser reduzidas a compostos
hidroxilados correspondentes.
Existem reações de redução que também envolvem enzimas microssômicas. O fármaco
warfarina é inativado por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila.
Hidrólise:
As reações hidrolíticas podem envolver enzimas microssômicas hepáticas, ou ocorrerem
no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligações éster, como amida são susceptíveis à
hidrólise, as primeiras mais facilmente que as últimas.
As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na
aplicação terapêutica.
b-) Metabolismo de fase 2
Conjugação:
Se houver um sítio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela já pode possuir
naturalmente, a molécula do fármaco é susceptível à conjugação, isto é, a fixação de um
grupo substitutivo.
Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato,
metil, acetil, glicil, e glutamil.
 Exemplo:
Ácido acetilsalicílico por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui
atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando,
portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais
hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins.
Figura 10: Metabolismo do ácido acetilsalicílico.
 Extraído de: RANG, HP, et al. Farmacologia. 5 ed. 2004
5) INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis elevados
do fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência da de toxicidade
do fármaco, principalmente durante administração crônica. A competição de dois ou mais
fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir a biotransformação de um
destes agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas
afinidade pela enzima.
A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas
de biotransformação, por formarem um complexo muito forte com o ferro hêmico do citocromo
P450. A depleção de co-fatores necessários à atividade de algumas enzimas da fase II, é
um mecanismo comum de inibição enzimática.
A inibição das enzimas microssomais:
- Diminui a velocidade de produção de metabólitos
- Diminui a depuração total
- Aumenta a meia vida da droga no soro
- Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total
- Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:
• Exposição aguda ao etanol
• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
• Cimetidina
• Dissulfiram
• Propoxifeno
• Metronidazol
O dissulfiram

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