Terapia Farmacológica para a Hipercolesterolemia e Dislipidemia

Prévia do material em texto

Terapia Farmacológica para a Hipercolesterolemia e Dislipidemia
Estatinas:
Agentes mais efetivos e tolerados objetivo de diminuir colesteróis totais e LDL, podem diminuir triglicerídeos e podem aumentar HDL;
Mecanismo de ação:
Atuam na primeira etapa de síntese de colesterol;
Inibidor competitivo da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) enzima responsável pera conversão do substrato (HMG CoA) em mevalonato;
Etapa chave pois é irreversível uma vez formado o mevalonato, este será usado para a síntese de colesterol;
HMG: porção semelhante ao ácido mevalônico;
Inibem a síntese hepática de colesterol diminuição dos níveis de colesterol hepático;
Aumentam a expressão do gene do receptor LDL mais receptores de LDL ligam-se nas apo B100 e apo E reconhecimento endocitose na célula hepática diminuição dos níveis plasmáticos de LDL;
Também se liga as apo nos precursores de LDL;
LDL apo B100;
VLDL apo B100 e apo E;
IDL apo B100 e apo E;
Fígado produz VLDL corrente sanguínea sofre hidrólise para liberar glicerol e ácido graxo IDL sofre hidrólise LDL;
HDL transporte reverso de colesterol;
Aumentam a remoção de precursores de LDL diminuição na circulação sanguínea;
Diminuem a síntese hepática de VLDL;
Diminuem a síntese de triglicerídeos (pela menor formação de VLDL);
Efeito cardioprotetor;
Melhora função endotelial estimulam a formação de NO;
Diminuem os níveis de PCR (na arteriosclerose aumenta-se níveis de PCR);
Diminuem suscetibilidade das LDL à oxidação LDL na luz do vaso é oxidada agregação plaquetária inflamação captura por macrófagos favorece a conversão nas células espumosas diminui a agregação plaquetária;
Diminuem a agregação plaquetária (diminuem o depósito de trombos plaquetários);
Absorção, metabolismo e excreção:
Administração: oral;
Absorção: intestino delgado (30 a 85%);
-hidroxiácido forma ativa, que inibe o HMG CoA redutase;
Lovastatina e Sinvastatina: administradas na forma inativa lactonas inativas;
Ocorre captação hepática de 1a passagem: catalisada por transportadores;
Atorvastatina, Provastatina e Rosuvastatina: transportador de ânions orgânicos 2 transportados até os hepatócitos;
Sinvastatina e Lovastatina: transportadas por difusão simples;
Extenso metabolismo hepático de 1a passagem;
Biodisponibilidade: 5 a 30%;
Metabólitos: alguma atividade inibitória, conseguem inibir HMG CoA redutase em menor grau;
Exceção: Fluvastatina e Pravastatina;
95% delas e de seus metabólitos são ligados às proteínas;
Exceção: Provastatina e seus metabólitos 50% ligada às proteínas;
Menor interação medicamentosa com medicamentos que ligam-se a proteínas – vantagem;
[ ] plasmática máxima: 1 a 4h;
Meia-vida: 1 a 4h (maioria);
Atorvastatina e Rosuvastatina: meia-vida de 20h (maior eficácia na redução do colesterol);
Eliminação: mais de 70% nas fezes sofrem transporte biliar;
Efeitos adversos: quanto maior a dose maior o risco;
Hepatotoxicidade (aumento de transaminases – exames);
Pacientes (doses mais elevadas): determinar ALT (exames) após 3 meses antes de fazer uso de estatina, medir dosagem basal para comparação com o uso do fármaco;
Exames: TGO – AST e TGP – ALT;
Miopatia: geralmente em doses mais altas;
Mialgia intensa (braços e pernas, depois se propagando para todo o corpo), fraqueza e fadiga;
Mioglobinúria (devido ao dano muscular que causa liberação de mioglobina), insuficiência renal e morte;
Exame: níveis de CK – creatino quinase, também presente no músculo esquelético em casos de miopatia, seus valores estarão 10x mais altos que o normal (não é exame de rotina, mas pode ser adicionado como de rotina se o paciente usar medicamentos que interferem no metabolismo da Estatina) metabolizadas principalmente pela CYP3A4;
Uso de fármacos que diminuem o catabolismo de estatinas;
Interações medicamentosas: aumentam a [ ] plasmática de Estatinas;
Fibratos (genfibrozila);
Digoxina;
Varfarina;
Antibióticas macrolídeos (Eritromicina);
Antifúngicos azóis (Itraconazol);
Niacina;
Inibidores da protease do HIV;
Amiodarona;
Exceções: 
Pravastatina não é metabolizada significativamente pelo sistema CYP. Eliminada em grande parte inalterada na urina;
Fluvastatina CYP2C9, metabolizada muito pouco pela CYP3A4;
Esses fármacos diminuem as chances de desenvolver miopatia;
Gravidez:
Segurança não estabelecida;
Não usar durante a amamentação;
Uso terapêutico:
Dose inicial: diminui LDL em 20 a 30%;
Iniciar com dose que atingirá o alvo de redução;
Não começar com a dose mais baixa possível;
Valor limítrofe até 200 a 240 mg/dL;
Acima de 240 dieta, exercício e medicamentação;
Triglicerídeo: ideal inferior a 150mg/dL;
LDL: ideal menor que 100 mg/dL;
HDL: ideal acima que 45 mg/dL;mmeçar gbsjdsdsinaimunes.er 3A4na se o paciente usar mediacemntos que interferem no metabolismo da estatinaimunes.
Ex.: LDL 150mg/dL (100mg/dL) redução de 33%;
Síntese hepática de colesterol: a noite, entre meia noite e 2 horas;
Estatinas são indicadas a noite;
Atorvastatina e Rosuvastatina: podem ser tomadas em qualquer período, uma vez que suas meia-vidas é muito maior;
Tratamento: quase sempre mantido por toda a vida;
Monitoramento e exames:
ALT/AST:
Determinação basal;
Repetição: 3 a 6 meses;
ALT?AST normal: monitorar em 6 a 12 meses;
CK:
Estatina + fármaco que diminua o metabolismo da estatina (levando ao aumento da [ ] plasmática): miopatia;
Avaliar perfil lipídico: colesterol total, LDL, triglicerídeo e HDL;
Uso em crianças:
Hipercolesterolemia familiar heterozigota;
Atorvastatina, Lovastatina e Sinvastatina: a partir dos 11 anos;
Pravastatina: a partir dos 8 anos;
Estatinas X Outros Fármacos (que diminuem os lipídeos):
Resinas (sequestradores de ácidos biliares): Colestiramina e Colestipol;
Diminuem o LDL em 20 a 30%;
Estatinas + Niacina: 
Miopatia (doses de estatina maiores que 25% da dose máxima);
Se usar Estatinas com dose de até 25%, diminuem-se as chances de miopatia;
Estatinas + Fibratos:
Hipertrigliceridemia e aumento do LDL;
Miopatia;
Usar Fibrato (dose máxima) e Estatina (dose não maior que 25% da dose máxima) para diminuir as chances de miopatia;
Fenofibrato: mais seguro em não aumentar as chances de miopatia em associação com Estatinas;
Terapia Tríplice:
Estatina + Resina + Niacina: diminui LDL (até 70%);
Sequestradores de Ácidos Biliares: Resinas
Colestiramina e Colestipol:
Não são absorvidas pelo intestino (não causam miopatia pois não interferem no metabolismo);
Recomendados: 11 a 20 anos;
Mais usados como segundos agentes – pois não diminuem tanto o LDL sozinhas;
Quando utilizadas como Estatinas, usar dose submáxima;
Na dose máxima: diminui LDL em 25%;
Efeitos colaterais: gastrintestinais;
Colesevelam: 
Diminui LDL em 18%;
Não usar em crianças e mulheres gravidas;
Mecanismo de ação:
Possuem carga positiva conseguem se ligar aos ácidos biliares, formando um complexo grande que não consegue ser absorvido pelo intestino ácidos biliares complexados a elas serão eliminados nas fezes;
Depleção do reservatório de ácido biliares aumento da síntese hepática de ácido biliares (colesterol) diminuição dos níveis hepáticos de colesterol e aumento da expressão do receptor LDL receptor se liga ao LDL e o tira da corrente sanguínea, levando-o para a célula hepática;
Efeito parcialmente compensado: aumento da síntese hepática de colesterol (efeito negativo);
A longo prazo diminui a expressão do receptor de LDL;
Outro efeito negativo: aumento da produção de triglicerídeos (usar com cautela em pacientes com hipertrigliceridemia maior que 250mg/dL);
Colesevelam: mais recomendado para impedir a síntese se triglicerídeos;
Efeitos sobre lipoproteínas:
Doses máximas diminui LDL em até 25% e aumenta HDL de 4 a 5%;
Contra-indicação: Hipertrigliceridemia grave (acima de 500mg/dL);
Efeitos adversos: Colestiramina e Colestipol (mais causam);
Sintomas gastrintestinais (dispepsia, distensão abdominal);
Prisão de ventre;
Administração:
Colestiramina:Envelopes individuais (em pó) e a granel (ambas em dose de 4g);
Para evitar dispepsia e distensão fármaco suspenso em água por várias horas;
Colestipol:
Envelopes individuais e a granel (amebas em dose de 5g);
Comprimido (dose de 1g);
Colesevelam:
Cápsula dura;
Menor tendência a causar dispepsia, distensão e prisão de ventre;
Nunca devem ser tomadas na forma seca;
Pó misturado com líquido;
Tomar antes do desjejum e antes do jantar;
Preparações light: adoçantes artificiais;
Interações medicamentosas:
Colestiramina e Colestipol ligam-se a muito fármacos: (Colesevelam se liga muito pouco);
Furosemida;
Propranolol;
Tiroxina;
Digoxina;
Varfarina;
Algumas Estatinas;
Cuidar com os horários da administração (para não favorecer a excreção): não tomar uma hora antes da administração da resina (tomar duas horas antes ou mais), ou somente três horas depois do uso da resina;
Niacina (ácido nicotínico – ácido piridino-3-carboxílico)
Afeta todos os parâmetros lipídicos;
Vitamina do complexo B hidrossolúvel;
Conversão em NAD e NADP (nicotinamida): para ter função de vitamina;
Niacina e Nicotinamida: via oral (vitamina);
Somente a Niacina afeta os lipídeos;
Melhor agente: 
Aumento de HDL em 30 a 40%. Em pacientes com HDL abaixo de 35mg/dL, aumentam em 15 a 30%;
Diminui triglicerídeos em 35 a 45%;
Diminui LDL em 20 a 30%;
Diminui Lipoproteína A (Lp[a]);
Mecanismo de ação:
Tecido adiposo:
Inibe lipólise menos substratos no fígado para a síntese de triglicerídeos;
Inibe adenilato ciclase diminui síntese de AMPc diminui proteína cinase A diminui fosforilação da enzima lipase continua em baixa atividade (inibida) menos lipólise;
Inibe enzima diacilglicerol acetiltransferase 2 (enzima chave de síntese de triglicerídeos);
Fígado:
Inibe síntese de triglicerídeos hepático e diminui a esterificação dos ácidos graxos (impede que o ácido graxo se liga ao glicerol para formar triglicerídeo);
Diminui síntese de triglicerídeos diminui VLDL (diminui o transporte de VLDL para o sangue, diminuindo assim a síntese de LDL);
Aumento do HDL: diminui depuração apoA-1 (impede a captura da apoA-1 pela célula hepática);
Absorção, destino e excreção:
Absorção quase completa (pelo TGI);
[ ] plasmática máxima: 30 a 60min após administração;
Meia-vida: 60min;
2 a 3 doses/dia;
Doses mais baixas: captação fígado;
Maior parte é eliminada na forma de metabólito;
Metabólito principal: ácido nicotinúrico (urina);
Doses mais altas: eliminada na forma de metabólito e de ácido nicotínico inalterado;
Efeitos adversos:
Rubor e dispepsia;
Efeitos cutâneos: rubor, prurido (face, parte superior do tronco), exantemas cutâneos;
Prostaglandinas;
Rubor: início da terapia ou com aumento da dose;
Ácido acetilsalicílico ou outro AINE para impedir a produção de prostaglandinas;
Ressecamento da pele;
Dispepsia;
Náuseas, vômitos e diarreia;
Tomar com as refeições: para evitar;
Não é recomendada em pacientes com história de úlcera péptica;
Hepatotoxicidade (avaliada por): 
Aumento de transaminases;
Diminuição de albumina;
Preparação de liberação prolongada (1x ao dia) para evitar/diminuir hepatotoxicidade;
Hiperglicemia: pacientes com diabetes (cautela);
Niacina causa aumento da resistência à insulina;
Miopatia: Niacina + Estatina;
Estatina não deverá ser usada mais que 25% da dose máxima;
Hiperuricemia: favorece o aparecimento de gota;
Usar Aloporinol para inibir a produção de ácido úrico;
Niacina (nas doses usadas em humanos) causa efeitos congênitos em animais de laboratório contra-indicada na gravidez;
Usos: Hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia com aumento do LDL ou hipertrigliceridemia com baixo HDL;
Formas disponíveis:
Niacina cristalina (liberação imediata e regular);
Niacina de liberação prolongada em um período de 6 a 8h;
Causa menos hepatotoxicidade;
Começar com dose baixa (100mg/2x ao dia);
Para evitar rubor e prurido associados à dose;
A cada 7 dias: aumentar 100 a 200mg;
Até 1,5 a 2g/dia após 2 a 4 semanas: exames;
Perfil lipídico;
Triglicerídeo, HDL, LDL;
Glicose;
Ácido úrico;
Transaminases;
Albumina;
Monitorar: 3 a 6 meses;
Derivados do Ácido Fíbrico (ver nomes dos remédios)
Mecanismo de ação:
Interação com receptores (tipo IV) ativados pelo proliferador peroxissômico (PPAR);
Receptor na forma de isótopos: , , ;
Ligam-se ao PPAR:
Presente em grande quantidade no fígado, tecido adiposo marrom;
Presente em menor quantidade no rim, coração e musculo esquelético;
Diminuem triglicerídeos:
Estimulação PPAR aumenta expressão de enzimas estimula oxidação ácidos graxos (utiliza ácido graxo como fonte de energia) estimula a síntese de LPL e diminui expressão da apoC-III (benéfico pois favorece a depuração hepática de VLDL) menos VLDL menos IDL menos LDL na corrente sanguínea;
LPL atua na hidrólise de triglicerídeos;
Aumentam HDL (pouco):
Estimulação PPAR aumentam expressão das enzimas responsáveis pela síntese de apoA-I e apoA-II (principais apo proteínas de HDL);
Fenofibrato: o que mais está associado ao aumento dos níveis de HDL;
Diminuem LDL pois aumenta a depuração de VLDL);
Efeito antitrombóticos pela diminuição dos níveis de LDL, diminuição da oxidação de LDL
Inibe coagulação;
Absorção, destino e excreção:
Absorção rápida (maior que 90%): deve ser administrado com refeição (melhor absorvido);
[ ] plasmática máxima: 1 a 4h;
Meia-vida variável: 1,1h (Genfibrozila) a 20h (Fenofibrato);
Distribuição: ampla;
Genfibrozila atravessa a placenta;
Excreção: 60 a 90% urina (conjugado glicoronídeo), pequena quantidade excretada nas fezes;
Insuficiência renal: tomar cuidado;
Contra-indicação:
Insuficiência renal;
Disfunção hepática;
Efeitos adversos:
Gastrintestinais;
Raramente podem causar: impotência, queda de cabelo, cefaleia, fadiga, mialgia, anemia, exantema, urticária;
Formação de cálculos biliares;
Miopatia quando associados as Estatinas (Estatina não deverá ser usada mais que 25% da dose máxima);
Interações medicamentosas:
Clofibrato, Fenofibrato, Bezafibrato ligam-se à albumina e deslocam a Varfarina, aumentando sua [ ] livre potencializam ação dos anticoagulantes orais;
Redução de dose da Varfarina;
Ezetimiba
Diminui colesterol total e LDL;
Terapia adjuvante: Estatinas;
Mecanismo de ação:
Inibe proteína transportadora responsável pela captação de colesterol do lúmen do TGI pelos enterócitos jejunais;
Suposta proteína de transporte: NPC1L1;
Diminui absorção de colesterol em 54%;
Compensação: aumento da síntese hepática (efeitos negativos);
Pela grande diminuição, estimula (de forma compensatória) a síntese hepática;
Diminui colesterol na forma de Quilomícrons chega na corrente sanguínea (Quilomícrons com menos colesterol) hidrolisada remanescente de quilomícrons (Quilomícrons com menos colesterol);
Diminui colesterol (remanescente de QM) capturado pela célula hepática célula entende que precisa produzir mais colesterol, aumentando a atividade da enzima HMG-CoA redutase;
Para evitar: usada em associação com Estatinas;
Diminui absorção intestinal de colesterol (efeitos positivos):
Estimulação de genes hepáticos aumento da expressão do receptor LDL (favorece a retirada e LDL da corrente sanguínea);
Diminui LDL em 15 a 20%;
Diminui triglicerídeos em 5%;
Aumenta HDL em 1 a 2%;
Terapia de combinação:
Estatinas e Ezetimiba:
Comprimido de combinação;
10mg de Ezetimiba + doses de Sinvastatina (10, 20, 40 e 80mg);
Excreção:
Eliminação: 70% nas fezes, 10% na urina (conjugado glicoronídeo);
Interações medicamentosas:
Sequestradores de ácidos biliares: esses, quando associados à Ezetimiba, ligam-se a ela, levando a sua perda;
Efeitos adversos:
Reações alérgicas raras;
Segurança na gravidez não estabelecida;
Administração:
Comprimidos (10mg);
Com ou sem alimento (qualquer hora);
Usados com qualquer outra medicação exceto com Sequestradores de ácidos biliares.