MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL

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MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL 
 
AMPc 
 O hormônio, uma vez ligado a um receptor específico localizado na membrana celular de uma 
célula-alvo, provoca a ativação de uma enzima intracelular (adenilciclase). 
Esta enzima converte parte do ATP intracelular em AMP-cíclico. 
O AMP-cíclico, enquanto presente no interior da célula, ativa a proteína cinase dependente de 
AMP-cíclico, que fosforila uma série de outras proteínas, ativando-as ou inibindo-as. 
Assim, o AMP-cíclico, direta ou indiretamente, executa na célula uma série de alterações 
fisiológicas como: ativação de enzimas; alterações da permeabilidade da membrana celular; 
modificações do grau de contração de músculo liso; ativação de síntese proteica; aumento na 
secreção celular. 
Após algum tempo AMP-cíclico é transformado em sua forma não cíclica pela 
enzima fosfodiesterase ficando disponível para produção de ATP e cancelando seu efeito 
sinalizador naquele momento. 
Pode ser estimulada ou inibida por proteínas G – Gs ou Gi, essas estão ativadas quando ligadas 
a GTP e inativas quando ligadas a GDP (GDP vira GTP por ação da GEF). 
1. Gs 
Gs está inativa quando ligada a GDP, quando acontece interação hormônio-receptor, 
ocorre a fosforilação do GDP em GTP torando Gs ativa. A Gs ativa se desloca até uma 
molécula de adenilciclase ativando-a. 
 
2. Gi 
Se liga à GTP para ativar-se, porém atua inibindo adenilatocliclase. 
Hormônios que utilizam dessa ação: glucagon, catecolaminas. 
 
GMPc 
Atua nas células intestinais, coração, vasos sanguíneos, cérebro e dutos coletores renais. 
É produzido através da ativação de guanilcilase que converte GTP em GMPc que ativa PKG que 
causará diversas ações de fosforilação e Desfosforilação. 
Guanilcilase pode ser estimulada por ação de somatostatina, angiotensina e prostaglandinas – 
assim aumentando a produção de GMPc. 
Existem várias substancias que atuam através do GMPc como: 
ANF = que quando se liga a receptores ativa guanilcilase que irá produzir GMPc e irá atuar nos 
rins, coração e vasos sanguíneos para a redução do volume sanguíneo. 
NO = O aumento de NO estimula a enzima guanilcilase a catalisar a conversão de GTP em GMPc. 
O GMPc, em grandes quantidades, ativa a PKG que começa uma série de fosforilações que 
inibem o influxo de Ca+ dentro das células musculares lisa, levando a diminuição no estimulo de 
MLCK por calmodulina e Desfosforilação da MLC. 
→ Esses eventos resultam numa diminuição geral do Ca2+ intracelular e no consequente 
relaxamento muscular levando a vasodilatação. 
Esse processo é revertido pela ação das fosfodiesterase, que transformam o GMPc em GMP, 
dando chances, portanto, à reativação dos canais IP3 e L, e à inibição das bombas de cálcio do 
reticulo endoplasmático. Com isso, aumenta-se novamente os níveis de cálcio dentro da célula. 
As ações de GMPc podem parar com ação de fosfodiesterase que transforma GMPc em sua 
forma não cíclica. 
 
ANF 
Quando se tem aumento do volume sanguíneo, os átrios vão se distender e isso vai estimular os 
miócitos a produzir e excretar ANF que irá promover a redução do volume sanguíneo. 
Sua ação depende da ligação com seus receptores ANF1 E ANF2, ambos vão ativar guanilcilase 
que irá produzir GMPc a partir de GTP. 
GMPc irá desempenhar papel nos rins, vasos sanguíneos e coração 
1. Nos rins 
Irá aumenta a TFG (para deixar o sangue mais filtrado e irá eliminar mais líquidos nessa 
filtração). 
Diminuir a reabsorção de sódio dos túbulos contorcidos distais, aumentando excreção 
de Na e água. 
Diminuir a produção de renina e aldosterona (participam na reabsorção de sódio). 
 
2. Vasos Sanguíneos 
Promover a vasodilatação. 
 
3. Coração 
Diminuir a capacidade hipertrófica do coração. 
Secreção de ANF é aumentada por ativadores de PKC (como Ca+ e GMPc). 
Secreção de ANF é diminuída por ativadores de PKA (como AMPc). 
 
ÓXIDO NÍTRICO – NO 
1. Síntese 
Resulta da oxidação de um dos N da L-arginina, que é convertida a L-citrulina catalisado 
pela NOS (NO-sintase). 
 
Há 2 formas de NOS = NOSI (neural), NOSII (indutivel) e NOSIII (endotelial). 
Todas essas formas de NOS podem ser inibidas por análogos de arginina. Esses análogos 
competem com a L-arginina e agem inibindo as NOS. 
 
 
2. Ação 
O aumento de NO estimula a enzima guanilcilase a catalisar a conversão de GTP em 
GMPc. O GMPc, em grandes quantidades, ativa a PKG que começa uma série de 
fosforilações que inibem o influxo de Ca+ dentro das células musculares lisa, levando a 
diminuição no estimulo de MLCK por calmodulina e Desfosforilação da MLC. 
→ Esses eventos resultam numa diminuição geral do Ca2+ intracelular e no consequente 
relaxamento muscular levando a vasodilatação. 
Esse processo é revertido pela ação das fosfodiesterase, que transformam o GMPc em 
GMP, dando chances, portanto, à reativação dos canais IP3 e L, e à inibição das bombas 
de cálcio do reticulo endoplasmático. Com isso, aumenta-se novamente os níveis de 
cálcio dentro da célula. 
 
A vasoconstrição requer influxo de Ca+ que se liga a calmodulina e ativa MLCK que 
fosforila MLC causando contração. 
 
CÁLCIO 
O cálcio é armazenado no Retículo endoplasmático das células. 
Atua como mediador intracelular, cumprindo uma função de segundo mensageiro como, por 
exemplo, o íon Ca2+, que intervém na contração dos músculos. 
Um hormônio (adrenalina) se liga a um receptor acoplado a uma proteína Gq que ativa uma 
enzima fosfolipase C que irá degradar PiP2 em DAG E IP3. DAG ativa proteína quinase e IP3 abre 
canais de cálcio liberando Ca+ que irá se ligar a uma PKC que irá causar ações de fosforilação. 
Assim aumenta a concentração de cálcio, levando a contração. 
→ O íon cálcio, para exercer a ação de segundo mensageiro, necessita da presença de proteínas 
ligantes como a troponina C e calmodulina. 
A calmodulina (CaM) regula a concentração intracelular do cálcio em vários tecidos e medeia 
múltiplas funções do íon atuando em enzimas-chave de sistemas de transporte (proteína-cinase 
e fosfatases). A ligação do íon Cálcio à calmodulina induz alterações conformacionais. 
1. Fosfolipase A2 
 
A fosfolipase A2 é uma enzima que catalisa a hidrolise de ácido graxo e fosfolipídios de 
membrana, liberando ácido araquidônico e iniciando a cascata do ácido araquidônico 
que vai formar prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos, importantes no processo 
inflamatório. 
 
A ação da fosfolipase A2 depende da sua fosforilação e das concentrações de Ca+ 
intracelular. Assim, estímulos externos que promovam a liberação de cálcio do retículo 
endoplasmático, e a fosforilação da fosfolipase A2 são potenciais ativadores da cascata 
do Ácido araquidônico 
 
INSULINA 
1. Síntese 
 
A insulina é um hormônio produzido nas células β 
Dentro dessas células, antes de virar insulina, é produzida uma pré-pró-insulina. 
Essa pré-pró-insulina é clivada no retículo endoplasmático em pró-insulina. A pró- 
insulina é formada por três cadeias peptídicas, A, B e C. No complexo de Golgi, essa 
pró-insulina é clivada e surgem a insulina, formada pela glicosilação da cadeia A com a 
B, e o peptídeo C, que se liga proteínas de membrana como a Na+/K+ ATPase e NOSIII 
que se ativam a proteína G (segundo mensageiro). A insulina é então liberada no 
sangue, e após 10-15 minutos na corrente sanguínea ela é degrada pela enzima 
insulinase (evitar hipoglicemia). 
 
2. Mecanismo de ação da insulina 
A principal ação da insulina é levar glicose para dentro de células dependente de 
insulina. 
Nessas células-alvo, a insulina se liga a receptores de insulina. Quando a insulina se liga 
a esses receptores, eles passam a se autofosforilar, ativando assim umaproteína 
denominada tirosina-cinase, que irá interagir com substratos do IRS-1. O IRS-1 
fosforilado associa-se a domínios SH2 e SH3 da enzima PI3K, transmitindo, desta 
maneira, o sinal insulínico. 
 
3. Função 
Funções na célula, como: aumento da internalização da glicose, aumento dos 
transportadores de glicose na membrana (GLUT), aumento da expressão gênica, 
aumento da síntese proteica e lipídica, e aumento da permeabilidade da membrana 
(aminoácidos). 
 
4. RAS 
RAS é uma proteína G e possui atividade GTPase. 
RAS só é ativo ligado a GTP e para isso precisa da GEF para troca de GDP por GTP. GEF é 
ativada quando forma um complexo com Grb2. 
Quando ocorre a hidrolise do GTP pela GAP, inativa a ação de RAS. 
 
Insulina, EGF e tirosina quinase receptora de NGF ativam a cascata de RAF e RAS. 
 
A. Ação de RAS (Fator de crescimentos) 
GEF promove a troca de GDP por GTP ativando RAS. 
RAS + GTP forma um complexo com RAF e é alostéricamente ativada 
RAF (uma proteína serina/tirosina quinase) catalisa a fosforilação de MEK ativando. 
MEK catalisa a fosforilação de ERK (MAP) 
ERK faz a fosforilação dos fatores de transcrição como Jun e Fos. 
 
Raf/MEK/Erk: representam uma cascata de proteínas quinases importantes na 
transdução de sinais  Rotas das MAP quinases 
 
5. Insulina 
A insulina estimula a glicogênese no fígado desfosforilando a glicogênio sintase e 
tornando-a ativa. 
A insulina fosforila a glicogênio fosforilase tornando-a inativa para que ela não faça 
glicogenólise. 
 
A Desfosforilação do glicogênio sintase é catalisada pela subunidade C da fosfoproteina 
fosfatase I (uma serina/treonina fosfatase). 
A epinefrina tem ação contrária da insulina, ela promove a fosforilação e inativação do 
glicogênio fosforilase. 
 
A. Como ocorre a Desfosforilação da glicogênio sintetase 
A fosfoproteina fosfatase I é ligada ao glicogênio por um GBP. A GBP contém dois 
centros de fosforilação. O centro 1 e o 2. 
 A fosforilação do centro 1 da GBP, estimulado por RSK, ativa a fosfoproteina 
fosfatase I. A fosfoproteina fosfatase I ativada desfosforilação da glicogênio sintase 
ativando-a e a desfosforilação da glicogênio fosfatase inativando-a. 
 
B. Como ocorre a fosforilação da glicogênio fosfatase 
A epinefrina tem ação contrária da insulina, ela ativa fosforila glicogênio fosfatase 
ativando-a e fosforila glicogênio sintase inativando-a. 
Epinefrina ativa PKA que catalisa a fosforilação do centro 2 de GBP. Como resultado 
a fosfoproteina fosfatase I dissocia-se do GBP e é inativada, diminuindo a 
fosforilação de glicogênio sintase e fosforilase. Como resultado fosforila e ativa 
glicogênio fosfatase e fosforila e inativa glicogênio sintase. 
 
6. Transporte de glicose 
É transportada na maioria das células por difusão facilitada, através de proteínas 
transportadoras presentes na membrana plasmática. Está caracterizada a existência de 
urna família de transportadores (GLUT1-GLUT7), com características funcionais e 
distribuição tecidual distintas. 
 
GLUT-4 é sensível a insulina e está presente no musculo e em adipócitos