NMJ_2013_2.ppt_Modo_de_Compatibilid

Prévia do material em texto

Neuromuscular Junction 
Simulation
NMJ
2013
Junção neuromuscular
• Junção neuroefetuadora
• Sinapse química
Axônios de nervos periféricos
Célula efetuadora não neuronal
Célula muscular esquelética
Célula muscular cardíaca
Célula muscular lisa
JMN somática
JMN visceralGlândulas
- Transmissão neuromuscular
- Liberação de acetilcolina
- Ligação ao receptor ionotrópico
- Abertura do canal
- O canal é de Na+ (excitatório)
Transmissão neuromuscular
P
o
t
e
n
c
i
a
l
 
e
l
é
t
r
i
c
o
 
d
a
s
 
m
e
m
b
r
a
n
a
s
 
b
i
o
l
ó
g
i
c
a
s
Transmissão neuromuscular
P
o
t
e
n
c
i
a
l
 
e
l
é
t
r
i
c
o
 
d
a
s
 
m
e
m
b
r
a
n
a
s
 
b
i
o
l
ó
g
i
c
a
s
Amplificador
Oscilóscopio
-84mV
Eletrodo
estimulador
Eletrodo
registrador
Sem droga
Nervo
Amplificador
Oscilóscopio
-84mV
Eletrodo
estimulador
Eletrodo
registrador
Sem droga
Músculo
Aplicação das drogas
Curva concentração-efeito
in vitro
Órgão isolado
Tecido isolado
Célula isolada
Mol/L
mM
nM
µM
Curva dose-resposta
in vivo
Animal
Ser humano
mg/Kg de peso corpóreo
Fármacos bloqueadores da junção neuromuscular
Bloqueio da JMN em 2 níveis
Pré-sináptico
Síntese ou 
liberação de
ACh
Pós-sináptico
Bloqueio da
ação da ACh
Local de ação dos fármacos 
clinicamente importantes
Ponto de vista clínico: 
Bloqueio da JNM somente como adjuvante da anestesia com ventilação artificial.
Não é intervenção terapêutica.
Bloqueadores não-despolarizantes
Bloqueadores despolarizantes
Fármacos bloqueadores da junção neuromuscular
ACh
Tubocurarina Succinilcolina
Dessensibilização por 
despolarização persistente
Fármacos bloqueadores da junção neuromuscular
Os bloqueadores da transmissão colinérgica nos receptores
nicotínicos na JNM são análogos estruturais da Ach, sendo 
usados em cirurgias para induzir o relaxamento muscular, 
sem a necessidade de altas doses de anestésicos.
Há um grupo de relaxante muscular de ação central que 
também regula o tônus muscular:
Diazepan:
Benzodiazepínico: sedativo e ansiolítico. Agonista do receptor GABAA
(receptor ionotrópico pós sináptico – canal de cloreto).
Bacoflen:
tratamento da espasticidade e distúrbios motores. Agonista do 
receptor GABAB (receptor metabotrópico pré & pós-sináptico) 
↓adenilato ciclase►↓gCa & ↑gK.
Curare
“veneno da flecha”
Claude Bernard, 1856
Bloqueador nicotínico
na placa motora
Mistura de alcalóides naturais 
obtidos de plantas da Am. do Sul
Tubocurarina
Pancurônio*
Vecurônio
Atracúrio**
Bloqueadores
neuromeusculares 
de uso clínico
Hipotensão
Broncoconstrição
Análogos sintéticos
Amplamente utilizados
Pouco absorvidos 
Rapidamente eliminados
Bloqueadores não despolarizantes
Antagonistas competitivos
Bloqueio dos receptores de acetilcolina
Bloqueio ganglionar
Liberação de histamina
dos mastócitos
*Bloqueio de receptor muscarínico cardíaco – M2
Taquicardia
** Liberação de histamina
Antagonistas
da ACh
Bloqueio da JNM
Paralisia motora
Bloqueadores não despolarizantes
Antagonistas competitivos
Tubocurarina
• Início da ação – 5 minutos
• Adjuvante na anestesia cirúrgica, relaxando a musculatura esquelética
• Duração da ação – 1à 2 horas
• Paralisia muscular inicialmente seletiva e gradual:
– Músculos elevadores das pálpebras
– Músculos da mastigação
– Músculos dos membros
– Músculos abdominais
– Músculo da glote 
– Músculos intercostais 
– Músculos diafragma. 
Não exerce efeito sobre o nível de consciência.
Não exerce efeito sobre o músculo liso.
Recém-nascidos são muito sensíveis a essa droga.
Eliminação: urina e suco biliar
Tubocurarina 10-7 mM
Sem estímulo
Tubocurarina 10-7 mM
Nervo
Tubocurarina 10-7 mM
Músculo
Tubocurarina 10-6 mM
Sem estímulo
Tubocurarina 10-6 mM
Nervo
Tubocurarina 10-6 mM
Músculo
Tubocurarina 10-5 mM
Sem estímulo
Tubocurarina 10-5 mM
Nervo
Tubocurarina 10-5 mM
Músculo
Tetrodotoxina
• Bactéria marinha do peixe baiacu
• Molécula hidrofílica – aloja-se no canal de Na+
• Bloqueador de canal de Na+ voltagem dependente 
de neurônios – Bloqueia a condução do potencial 
de ação – [nM]
• Sensibilidade: Nervo
• Insensibilidade: Músculo cardíaco e neurônios 
sensoriais periféricos.
• Fraqueza – Paralisia - Morte
Tetrodotoxina
No drugs
No drugs
No drugs
TTX 10-7 mM
Sem estímulo
TTX 10-7 mM
Nervo
TTX 10-7 mM
Músculo
TTX 10-6 mM
Nervo
TTX 10-6 mM
Músculo
Conotoxina
Peptídos neurotóxicos, isolados a partir do veneno de molusco marinho
predatório Conus.
*
*
* Inibem canais de K voltagem-dependentes
Conotoxina
Classificação Atividade biológica
Gama-conotoxina Bloqueio inespecífico de canais
iônicos
Psi-conotoxina Bloqueador de receptor nicotínico
Sigma-conotoxina Antagonista de receptores 5HT
Uso experimental e terapêutico em desordens neurológicas: epilepsia, Parkinson,
Alzheimer e síndromes neuropáticas de dores crônicas.
Sem droga
Sem estímulo
Sem droga
Nervo
Sem droga
Músculo
µ-CTX 10-7 mM
Sem estímulo
µ-CTX 10-7 mM
Nervo
µ-CTX 10-7 mM
Músculo
µ-CTX 10-6 mM
Sem estímulo
µ-CTX 10-6 mM
Nervo
µ-CTX 10-6 mM
Músculo
µ-CTX 10-5 mM
Sem estímulo
µ-CTX 10-5 mM
Nervo
µ-CTX 10-5 mM
Músculo
µ-CTX 10-4 mM
Sem estímulo
µ-CTX 10-4 mM
Nervo
µ-CTX 10-4 mM
Músculo
Neostigmina
• Anticolinesterásico
• Via oral no tratamento da miastenia grave
• Via intravenosa – reverter os efeitos dos agentes
bloqueadores neuromusculares não despolarizantes
no final da cirurgia.
Miastenia Grave
Doença autoimune com componente humoral
� Extrema fraqueza muscular;
� Mortalidade superior a 90% com ausência de
tratamento;
� Ocorre em 4 de 10.000 indivíduos;
� Razão 3:1 de mulheres para homens.
Miastenia Grave
Sem droga
Sem estímulo
Sem droga
Nervo
Sem droga
Músculo
Neostigmina 10-5M 
Sem estímulo
Neostigmina 10-5M 
Nervo
Neostigmina 10-5M 
Músculo
Neostigmina 10-4M 
Sem estímulo
Neostigmina 10-4M 
Nervo
Neostigmina 10-4M 
Músculo
Neostigmina 10-3M 
Sem estímulo
Neostigmina 10-3M 
Nervo
Neostigmina 10-3M 
Músculo
3,4 Diaminopiridina
• Melhora a liberação de acetilcolina na fenda,
através da inibição dos canais de potássio pré-
sinápticos.
• Tratamento da síndrome miastênica de Eaton
Lambert – comprometimento dos canais de Ca+2.
• A dose varia entre 5 e 25mg, 3 a 4 vezes por dia.
Sem droga
Sem estímulo
Sem droga
Nervo
Sem droga
Músculo
DAP 10-5M 
Sem estimulo
DAP 10-5M 
Nervo
DAP 10-5M 
Músculo
Suxametônio
• Succinilcolina
• Agonista do receptor de acetilcolina na placa
motora.
• Inicialmente produz contrações musculares
transitórias, seguidas pela inibição da transmissão
neuromuscular.
• Perda da excitabilidade.
• Rápida hidrólise: acetilcolinesterase pancreática.
• Paralisia do músculo esquelético por bloqueio da
transmissão nervosa na junção neuromuscular.
• Intubação traqueal
Suxametônio
Sem droga
Sem estímulo
Sem droga
Nervo
Sem droga
Músculo
SUX 10-5M
Sem estímulo
SUX 10-5M
Nervo
SUX 10-5M
MúsculoSUX 10-4M
Sem estímulo
SUX 10-4M
Nervo
SUX 10-4M
Músculo
SUX 10-3M
Sem estímulo
SUX 10-3M
Nervo
SUX 10-3M
Músculo
SUX 10-2M
Sem estímulo
SUX 10-2M
Nervo
SUX 10-2M
Músculo