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BIOQUIMICA FISIOLOGICA (5110) 2008/01 DISTURBIOS NO METABOLISMO DO COLESTEROL E SAIS BILIARES Prof. Andreza Fabro de Bem E-mail: andrezadebem@ccb.ufsc.br DISTURBIOS NO METABOLISMO DO COLESTEROL E SAIS BILIARES Roteiro: • Conceito • Estrutura • Fonte • Função biológica • Absorção • Digestão • Excreção • Biossíntese do colesterol • Regulação da biossíntese • Concentração plasmática • Distúrbios do metabolismo • Sais biliares Lipoproteínas Colesterol Membranas Colesterol Hormônios esteróidesÁcidos Biliares Colesterol Colesterol Precursor da vitamina D ESTRUTURAESTRUTURA É constituído de um núcleo esteróide: 4 anéis planares , 3 com 6 carbonos e 1 com 5 carbonos 146-147 °CPonto de fusão [57-88-5]Número CAS 386,65 g/molMassa molecular C27H46OFórmula química 10,13-dimetil-17- (6-metilheptan-2-yl)- 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahidro-1H- ciclopenta[a]phenanthren-3- ol Nome químico Formas do Colesterol Colesterol Éster de colesterol (colesterol + ácido graxo) Origem do colesterol Colesterol da dieta Colesterol sintetizado pelo corpo Família de proteínas ABC Colesterol da dieta Colesterol da dieta Major pathways in the absorption and intracellular traffic of cholesterol and plant sterols in the mucosa cell. ABCG5/G8 = adenosine triphosphate-binding cassette G5/G8; ACAT = acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase; apo = apolipoprotein; CE = cholesterol esters; LXR = liver X receptor; MTP = microsomal triglyceride transfer protein; NPC1L1 = Niemann-Pick C1-Like 1 protein; TG = triglycerides. Síntese de colesterol Fígado glândulas adrenais Intestino Gônadas Retículo endoplasmático Citosol Céluas nucleadas Momento metabólico, fontes de carbono e energia para a síntese de colesterol Fonte de Carbono ATP e Acetil-CoA Energia GLICOSE Poder redutor Piruvato OxaloacetatoMalato Via das Pentoses NADPH Biossíntese do Colesterol 3 etapas: 1. Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) 2. Síntese do ácido mevalônico 3. Síntese do colesterol 1° Etapa da síntese de colesterol Síntese do HMG CoA A síntese de 3- hidroxi-3 metilglutaril CoA é a associação de três moléculas de acetil CoA 2° Etapa da síntese de colesterol Síntese de mevalonato Principal enzima regulatória Síntese do ácidomevalônico (mevalonato) é a perda da coenzima A e a formação de um ácido Isoprenos ativados - Esqualeno3° Etapa Formação e ativação do Isopreno Isoprenos ativados - Esqualeno3° Etapa Esqualeno - a partir de seis unidades de isopreno Esqualeno Síntese do Colesterol4° Etapa Colesterol Geranil pirofosfato Farnesil pirofosfato Prenil Transferase ∆∆∆∆3-Isopentilpirofosfato 10 C 15 C Esqualeno sintase ESQUALENO 30 C NADPH + H+ NADP+ Esqualeno em núcleo esteróide4° Etapa ESQUALENO Linear LANOSTEROL O2 H2O Esqualeno monoxigenase 30 C 27 CCOLESTEROL NADPH + H+ NADP+ Post-squalene cholesterol biosynthesis disorders in human and mouse models Síndrome Smith-Lemli-Opitz Destino do colesterol Colesterol livre (bile, VLDL) Colesterol esterificado Ácidos Biliares Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT) Colesterol Éster do colesterol Acil-CoA graxo CoA-SH ACAT Regulação da Síntese de Colesterol Regulação da Síntese de Colesterol 1- Regulação da expressão génica 2- Fosforilação / desfosforilação independente de esteróis 3- Degradação proteolítica 4- Regulação hormonal 5- Inibição por drogas 3-Hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase Insulina Regulação da transcrição gênica mediada por esterol: Regulação da Síntese de Colesterol A estabilidade da HMG-CoA redutase e de seu mRNA é afetada pelo colesterol e as sais biliares + Smith et al., 2004 Regulação por degradação proteolítica Regulação hormonal / Fosforilação Smith et al., 2004 + + Os análogos do mevalonato inibem a atividade da HMG-CoA redutase Inibição por fármacos Os análogos do mevalonato inibem a atividade da HMG-CoA redutase Eliminação do Colesterol 1g de colesterol /dia é eliminado nas fezes Eliminação do colesterol Síntese de Sais Biliares Secreção de Colesterol na Bile + 50% Colestanol Parte do colesterol biliar é modificado por bactérias intestinais nos esteróis neutros fecais colestanol e coprostanol Secreção de colesterol na bile Coprostanol Principal esterol das fezes Síntese de ácidos biliares Ácidos biliares primários • 24 C • 2 / 3 grupos hidroxila • pKa ~ 6 • Agentes emulsificadores: com face polar e polar Os ácidos biliares são sintetizadas no fígado e armazenadas na vesícula biliar Emulsificação dos lipídeos da dieta Síntese de ácidos biliares HMG-CoA redutase Síntese de ácidos biliares Importância da conjugação dos ácidos biliares pKa ~ 2 Taurina Glicina pKa ~ 4 Ácido taurocólico Ácido glicocólico Ácido cólico Conjugação acontece no peroxissoma Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares secundários Circulação entero-hepática Colesterol 7-α-hidroxicolesterol 7-α-hidroxilase Sais Biliares Regulação da Síntese de ácidos biliares HMG-CoA redutase também regula a síntese de sais biliares HMG-CoA redutase + -Etapa limitante 1) Regulada por fosforilação 2) HMG-CoA redutase primários secundários Estrutura de ácidos biliares desconjugados e desidroxilados Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Precipitação do colesterol na vesícula biliar formando cálculos de colesterol = colelitíase Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile Malabsorção de sais biliares do intestino Obstrução do trato biliar Disfunção hepática severa, etc. Colelitíase Alto conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes) Colelitíase COMPOSIÇÃO QUÍMICA Cálculos biliares Colesterol (98%) Sais de cálcio da bilirrubina Traços de ácidos graxos Fosfolipídios ácidos biliares glicoproteínas Bile Colesterol não esterificado Fosfolipídeos (lecitina, lisolecitina) Àcidos biliares (desoxicólico e litocólico) www.iladiba.com.co Tratamento Medicamentoso na Hipercolesterolemia 1) ESTATINAS� Inibidor da HMG-CoA redutase ↓ [Col intracelular] ↑® LDL-Col 2) EZETIMIBA� inibidor da absorção do colesterol ↓ [LDL-Col] 3) RESINAS DE TROCA� reduzem absorção intestinal de sais biliares. Colestiramina única resina empregada no Brasil. ↓ [Col intracelular] Pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis. 4) FIBRATOS� provocam um aumento na síntese de lipoproteína lipase e de Apo-AI ↑HDL-Col 5) ÁCIDO NICOTÍNICO� inibe a atividade da lipase tecidual � diminue a síntese de TG pelo fígado � ↓ [VLDL] e ↓ [LDL-Col] Hipercolesterolemia Colestiramina na redução do colesterol sangüíneo Hipercolesterolemia Colestiramina Sais Biliares Sais Biliares Sais Biliares Colesterol Colesterol sangüíneo Eliminados nas fezes Captado via receptor LDL - Hipercolesterolemia Annual Review of Physiology (2007) 69: 221-248 Regulation of Intestinal Cholesterol Absorption EZETIMIBA ESTATINA Hipercolesterolemia Tratamento Não Medicamentoso na Hipercolesterolemia Ácidos Graxos Saturados Estimulam a síntese de colesterol total ↑ [Colesterol total], ↑ [LDL-Col] Ácido graxo saturado forma VLDL mais pequenas Que serão usadas mais lentamente do que as maiores Ácidos GraxosInsaturados CIS Poli-insaturados ω-3 e (ácido linolênico: óleos vegetais de soja, canola e linhaça, peixes de águas frias cavala, sardinha, salmão) ω-6 (ácido linoléico: óleos vegetais de soja, milho, e girassol) Mono-insaturados ω-9 e (ácido oléico: óleos de oliva, canola, abacate e oleaginosas como amendoim, castanhas, nozes, amêndoas) Reduzem VLDL e colesterol total. Aumenta excreção intestinal. Ácidos Graxos Insaturados TRANS Não são sintetizados no organismo humano Gordura vegetal hidrogenada (sorvetes cremosos, chocolates, sobremesas cremosas, biscoitos recheados, margarinas duras, bolos industrializados, etc) Elevam o colesterol total e o LDL-Col. Reduzem o HDL-Col 18:1 (9) ou 18:1 (∆9) ou 18:1-∆9 ou 18:1;9 Número de carbonos Número de ligas duplas Posição da liga dupla Os Ácidos Graxos: Notação Simplificada • A partir do C1 (carboxila) 18:0 • A partir do Cω (último carbono) 18:1 ω9 Fibras Solúveis Diminuem o tempo de trânsito gastrintestinal e a absorção enteral do colesterol Pectina (frutas) Goma (aveia, cevada e leguminosas: feijão, lentilha, ervilha) Insolúveis Aumentam a saciedade diminuindo a ingesta calórica Celulose (trigo) Hemicelulosa (grãos) Lignina (hortaliças) Fitosteróis Reduzem a absorção do colesterol
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