Buscar

Metabolismo do Colesterol

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 3, do total de 54 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 6, do total de 54 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Você viu 9, do total de 54 páginas

Faça como milhares de estudantes: teste grátis o Passei Direto

Esse e outros conteúdos desbloqueados

16 milhões de materiais de várias disciplinas

Impressão de materiais

Agora você pode testar o

Passei Direto grátis

Prévia do material em texto

BIOQUIMICA FISIOLOGICA (5110) 2008/01
DISTURBIOS NO METABOLISMO DO 
COLESTEROL E SAIS BILIARES
Prof. Andreza Fabro de Bem
E-mail: andrezadebem@ccb.ufsc.br
DISTURBIOS NO METABOLISMO DO 
COLESTEROL E SAIS BILIARES
Roteiro:
• Conceito
• Estrutura
• Fonte
• Função biológica
• Absorção
• Digestão
• Excreção
• Biossíntese do colesterol
• Regulação da biossíntese
• Concentração plasmática
• Distúrbios do metabolismo
• Sais biliares
Lipoproteínas
Colesterol
Membranas
Colesterol
Hormônios esteróidesÁcidos Biliares
Colesterol
Colesterol
Precursor da vitamina D
ESTRUTURAESTRUTURA
É constituído de um 
núcleo esteróide:
4 anéis planares , 3 com 
6 carbonos e 1 com 5 
carbonos
146-147 °CPonto de fusão
[57-88-5]Número CAS
386,65 g/molMassa molecular
C27H46OFórmula química
10,13-dimetil-17-
(6-metilheptan-2-yl)-
2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-
dodecahidro-1H-
ciclopenta[a]phenanthren-3-
ol
Nome químico
Formas do Colesterol
Colesterol
Éster de colesterol
(colesterol + ácido graxo)
Origem do colesterol
Colesterol da dieta
Colesterol sintetizado pelo corpo
Família de proteínas ABC
Colesterol da dieta
Colesterol da dieta
Major pathways in the absorption and intracellular traffic of cholesterol and plant sterols in the mucosa cell. 
ABCG5/G8 = adenosine triphosphate-binding cassette G5/G8; ACAT = acyl coenzyme A:cholesterol 
acyltransferase; apo = apolipoprotein; CE = cholesterol esters; LXR = liver X receptor; MTP = microsomal
triglyceride transfer protein; NPC1L1 = Niemann-Pick C1-Like 1 protein; TG = triglycerides. 
Síntese de colesterol
Fígado
glândulas 
adrenais
Intestino
Gônadas
Retículo 
endoplasmático
Citosol
Céluas nucleadas
Momento metabólico, fontes de carbono e 
energia para a síntese de colesterol
Fonte de Carbono
ATP e Acetil-CoA
Energia
GLICOSE
Poder redutor
Piruvato OxaloacetatoMalato
Via das
Pentoses
NADPH
Biossíntese do Colesterol
3 etapas: 
1. Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
(HMG CoA)
2. Síntese do ácido mevalônico
3. Síntese do colesterol
1° Etapa da síntese de colesterol
Síntese do HMG CoA
A síntese de 3-
hidroxi-3 metilglutaril
CoA é a associação de 
três moléculas de 
acetil CoA
2° Etapa da síntese de colesterol
Síntese de mevalonato
Principal enzima 
regulatória
Síntese do ácidomevalônico
(mevalonato) é a perda da
coenzima A e a formação de
um ácido
Isoprenos ativados - Esqualeno3° Etapa
Formação e ativação 
do Isopreno
Isoprenos ativados - Esqualeno3° Etapa
Esqualeno - a partir de 
seis unidades de 
isopreno
Esqualeno
Síntese do Colesterol4° Etapa
Colesterol
Geranil pirofosfato
Farnesil pirofosfato
Prenil
Transferase
∆∆∆∆3-Isopentilpirofosfato
10 C
15 C
Esqualeno
sintase
ESQUALENO 30 C
NADPH + H+
NADP+
Esqualeno em núcleo esteróide4° Etapa
ESQUALENO Linear
LANOSTEROL
O2
H2O
Esqualeno
monoxigenase
30 C
27 CCOLESTEROL
NADPH + H+
NADP+
Post-squalene cholesterol biosynthesis 
disorders in human and mouse models
Síndrome Smith-Lemli-Opitz
Destino do colesterol
Colesterol livre
(bile, VLDL)
Colesterol esterificado
Ácidos Biliares
Acil-CoA Colesterol 
Aciltransferase (ACAT)
Colesterol
Éster do colesterol
Acil-CoA graxo
CoA-SH
ACAT
Regulação da Síntese de Colesterol
Regulação da Síntese de Colesterol
1- Regulação da expressão génica
2- Fosforilação / desfosforilação independente de esteróis
3- Degradação proteolítica
4- Regulação hormonal
5- Inibição por drogas
3-Hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase
Insulina
Regulação da transcrição gênica mediada por 
esterol:
Regulação da Síntese de Colesterol
A estabilidade da HMG-CoA redutase e de seu 
mRNA é afetada pelo colesterol e as sais biliares
+
Smith et al., 2004
Regulação por degradação proteolítica
Regulação hormonal / Fosforilação
Smith et al., 2004
+
+
Os análogos do 
mevalonato inibem a 
atividade da HMG-CoA
redutase
Inibição por fármacos
Os análogos do mevalonato inibem a 
atividade da HMG-CoA redutase
Eliminação do Colesterol
1g de colesterol /dia é eliminado nas fezes 
Eliminação do colesterol
Síntese de 
Sais Biliares
Secreção de 
Colesterol na Bile
+ 50%
Colestanol
Parte do colesterol biliar é modificado por bactérias intestinais nos 
esteróis neutros fecais colestanol e coprostanol
Secreção de colesterol na bile
Coprostanol
Principal esterol das fezes
Síntese de ácidos biliares
Ácidos biliares primários
• 24 C
• 2 / 3 grupos hidroxila
• pKa ~ 6
• Agentes emulsificadores:
com face polar e polar
Os ácidos biliares são sintetizadas no 
fígado e armazenadas na vesícula biliar
Emulsificação dos lipídeos da dieta
Síntese de ácidos biliares
HMG-CoA redutase
Síntese de ácidos biliares
Importância da conjugação dos ácidos biliares
pKa ~ 2
Taurina Glicina
pKa ~ 4
Ácido taurocólico Ácido glicocólico
Ácido cólico
Conjugação acontece no peroxissoma
Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo 
degradados em ácidos biliares secundários
Circulação entero-hepática
Colesterol
7-α-hidroxicolesterol
7-α-hidroxilase
Sais Biliares
Regulação da Síntese de ácidos biliares
HMG-CoA redutase também 
regula a síntese de sais biliares
HMG-CoA
redutase
+
-Etapa limitante
1) Regulada por fosforilação
2) HMG-CoA redutase
primários secundários
Estrutura de ácidos biliares desconjugados e desidroxilados
Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais
Precipitação do colesterol na vesícula biliar formando cálculos 
de colesterol = colelitíase
Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile
Malabsorção de sais biliares do intestino
Obstrução do trato biliar
Disfunção hepática severa, etc.
Colelitíase
Alto conteúdo de colesterol na bile 
(superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes) 
Colelitíase
COMPOSIÇÃO QUÍMICA
Cálculos biliares
Colesterol (98%)
Sais de cálcio da bilirrubina
Traços de ácidos graxos
Fosfolipídios
ácidos biliares
glicoproteínas
Bile
Colesterol não esterificado
Fosfolipídeos
(lecitina, lisolecitina)
Àcidos biliares
(desoxicólico e litocólico)
www.iladiba.com.co
Tratamento Medicamentoso 
na Hipercolesterolemia
1) ESTATINAS� Inibidor da HMG-CoA redutase
↓ [Col intracelular] 
↑® LDL-Col
2) EZETIMIBA� inibidor da absorção do colesterol
↓ [LDL-Col] 
3) RESINAS DE TROCA� reduzem absorção intestinal de sais 
biliares. Colestiramina única resina empregada no Brasil.
↓ [Col intracelular] 
Pode diminuir a absorção de vitaminas lipossolúveis.
4) FIBRATOS� provocam um aumento na síntese de 
lipoproteína lipase e de Apo-AI
↑HDL-Col
5) ÁCIDO NICOTÍNICO� inibe a atividade da lipase tecidual
� diminue a síntese de TG pelo fígado � ↓ [VLDL] e
↓ [LDL-Col] 
Hipercolesterolemia
Colestiramina na redução do colesterol sangüíneo
Hipercolesterolemia
Colestiramina
Sais Biliares
Sais Biliares Sais Biliares
Colesterol
Colesterol
sangüíneo
Eliminados nas 
fezes
Captado via 
receptor LDL
-
Hipercolesterolemia
Annual Review of Physiology (2007) 69: 221-248 
Regulation of Intestinal Cholesterol Absorption
EZETIMIBA
ESTATINA
Hipercolesterolemia
Tratamento Não Medicamentoso 
na Hipercolesterolemia
Ácidos Graxos Saturados
Estimulam a síntese de colesterol total
↑ [Colesterol total], ↑ [LDL-Col]
Ácido graxo saturado forma 
VLDL mais pequenas
Que serão usadas mais lentamente
do que as maiores
Ácidos GraxosInsaturados CIS
Poli-insaturados
ω-3 e (ácido linolênico: óleos vegetais de soja, canola e 
linhaça, peixes de águas frias cavala, sardinha, salmão) 
ω-6 (ácido linoléico: óleos vegetais de soja, milho, e girassol)
Mono-insaturados
ω-9 e (ácido oléico: óleos de oliva, canola, abacate e 
oleaginosas como amendoim, castanhas, nozes, 
amêndoas)
Reduzem VLDL e colesterol total. 
Aumenta excreção intestinal.
Ácidos Graxos Insaturados TRANS
Não são sintetizados no organismo humano 
Gordura vegetal hidrogenada (sorvetes cremosos, chocolates, 
sobremesas cremosas, biscoitos recheados, margarinas duras, 
bolos industrializados, etc) 
Elevam o colesterol total e o LDL-Col. Reduzem o HDL-Col
18:1 (9)
ou 
18:1 (∆9)
ou
18:1-∆9
ou
18:1;9
Número de carbonos
Número de ligas duplas
Posição da liga dupla
Os Ácidos Graxos: Notação Simplificada
• A partir do C1
(carboxila)
18:0
• A partir do Cω
(último carbono)
18:1 ω9
Fibras
Solúveis
Diminuem o tempo de trânsito gastrintestinal e a absorção enteral
do colesterol
Pectina (frutas)
Goma (aveia, cevada e leguminosas: feijão, lentilha, ervilha)
Insolúveis
Aumentam a saciedade diminuindo a ingesta calórica
Celulose (trigo)
Hemicelulosa (grãos)
Lignina (hortaliças)
Fitosteróis
Reduzem a absorção do colesterol

Outros materiais