Estresse oxidativo - 2009-2 - PB
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Estresse oxidativo - 2009-2 - PB


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S Æ S
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Glu-Ciys-Gli

A FamA Famíília das Glutationa lia das Glutationa PeroxidasesPeroxidases

\u201cAs GPxs (1957) removem HH22OO22 acoplando sua
redução em H2O à oxidação da glutationaglutationa\u201d

H2O2 + 2GSH Æ 2H2O + GSSG
Também podem catalisar a redução de perperóóxidos xidos
de lipde lipíídeosdeos em seus respectivos áálcooislcoois \u2013 produtos
de peroxidação do ác. Linoléico, Linolênico.

LOOH + 2GSH Æ LOH + H2O + GSSG

PeroxidaPeroxidaççãoão LipLipíídicadica

Estrutura da Estrutura da GPxGPx (GPx1)(GPx1)

\u2022 Tetrâmero, cada subunidade contendo um átomo
de selênioselênio (Se) no sítio ativo (selenocisteína);

\u2022 Selênio (Se) \u2245 Enxofre (S) \u2013 Grupo VI, calcogênios

\u2022\u2022 LocalizaLocalizaççãoão:

Matriz mitocondrial
e citoplasma

Durante a catDurante a catááliselise

Selenol (-Se-/-SeH) gera um ácido selenínico (-SeOH)

a) Prot-Se- + ROOH + H+ \u21d2 ROH + Prot-SeOH

Vem a primeira GSH

b) Prot-SeOH + GSH \u21d2 + Prot-SeSG + H2O

Vem a segunda GSH

b) Prot-SeSG + GSH \u21d2 + Prot-Se- + H+ + GSSG

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Durante a catDurante a catááliselise A famA famíília das lia das peroxidasesperoxidases

\u2022 GPx clcláássicassica (intracelular - GPx1)

\u2022 GPx3 plasmplasmááticatica (glicoproteína \u2013 tetrâmero)

\u2022 FosfolipFosfolipíídio dio hidroperhidroperóóxidoxido GPx4GPx4 (monomérica)

- Age em lipídios de membrana peroxidados

\u2022 GPx2 do trato gastrintestinaltrato gastrintestinal (tetrâmero)

- Metabolismo de peróxidos ingeridos ou gerados
no trato gastrintestinal

A razão GSH/GSSGA razão GSH/GSSG

\u2022 É geralmente altaalta nas células

\u2022 Fígado humano: > 100

\u2022 Rim humano: > 100

\u2022 Eritrócito humano: > 100

Deve existir um mecanismo de redureduçção da ão da
GSSGGSSG gerada pela oxidação da GSHGSH

Glutationa RedutaseGlutationa Redutase

\u2022 Contém duas
subunidades contendo FAD

\u2022 O NADPH reduz o FAD
que reduz as pontes
dissulfeto de duas cistinas
do sítio ativo

\u2022 Os grupos tióis formados
reduzem a GSSG

Glutationa Redutase (GR) Glutationa Redutase (GR) -- ReaReaççãoão

Antioxidantes de baixo peso molecularAntioxidantes de baixo peso molecular

ÁÁcido asccido ascóórbico (vitamina C) e Tocoferol (vitamina E) rbico (vitamina C) e Tocoferol (vitamina E)

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Defesas Antioxidantes de baixo PMDefesas Antioxidantes de baixo PM
Atividade antioxidante via

\u2022 \u201cScavenger\u201d de radicais livres

\u2022 Impedimento da propagação (param as reações em cadeia da
lipoperoxidação)

\u2022 Ligam metais.

Antioxidantes de
baixo peso molecular

Sintetizados in vivo Adquiridos na dieta

ÁÁcido Asccido Ascóórbicorbico

Proveniente da dieta em humanos:

\u2022 Possui dois grupos -OH ionizáveis

\u2022 pK1 = 4,25

\u2022 pK2 = 11,8

\u2022 Mono-ânion ascorbato

\u2022 Solúvel em água

SSííntesentese

\u2022 Plantas e alguns animais podem sintetizá-lo a
partir da glicose, mas não os humanos;

Glicose Æ Æ Æ L-gulonolactonaÆ L-ascorbato + H2O2
gulonolactona oxidase

Humanos, primatas,

\u201cguinea pig\u201d

\u2022 Os humanos têm o gene da gulonolactona, mas
é mutante (inativo) - Erro inato do metabolismo*

SSííntesentese

FunFunçções ões -- \u201c\u201cnão antioxidantesnão antioxidantes\u201d\u201d

\u2022 Acúmulo tecidual e absorção intestinal: Na-dependente

\u2022 Cofator das enzimas:

\u2022 Prolina hidroxilase (prolina \u21d2 hidroxiprolina)
\u2022 Lisina hidroxilase (lisina \u21d2 hidroxilisina)
\u2022 Dopamina hidroxilase (dopamina \u21d2 norepinefrina)

ESCORBUTO

FunFunçções ões -- antioxidantesantioxidantes

Agente redutorAgente redutor

\u2022 Redução do Fe (III) para Fe (II)

\u2022 Reduz espécies reativas, como OH\u25cf e O2\u25cf-;

\u2022 O ascorbato doa elétrons \u21d2 semi-
dehidroascorbato (SDA) ou radical ascorbil.

\u2022 Assim, reduz ERO e ERN (radicais peroxil, hidroxil,
superóxido e peroxinitrito).

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FunFunçções ões -- antioxidantesantioxidantes

Ascorbato Radical Ascorbil

Radical Ascorbil Dehidro-ascorbato

- Pouco-reativo

FunFunçções ões -- antioxidantesantioxidantes

\u201cA pobre reatividade do radical ascorbil é a essência

de muitos de seus efeitos antioxidantes\u201d

\u2022 O radical ascorbil não é um forte oxidante nem um

forte redutor: não reduz O2 a O2\u25cf-,

\u2022 Um radical livre altamente reativo interage com o

ascorbato e forma-se um radical muito menos reativo

2 radicais ascorbil \u21d2 ascorbato + dehidro-ascorbato

Ascorbato como antioxidante Ascorbato como antioxidante in vivoin vivo

Várias ações

\u2022 \u201cScavenger\u201d de:

\u2022 O2\u25cf, HO2\u25cf, OH\u25cf , R-S\u25cf

\u2022 Inibe a peroxidação lipídica induzida por hb/H2O2

\u2022 Coopera com a vitamina E (regenera o tocoferol)

\u2022 Protege contra a lipoperoxidação induzida pelo

fumo - 30 a 100 \u3bcM no plasma humano

Estudos Estudos in vivoin vivo

\u2022 Deficiência dietética induzida em guinea pig:

\u2022 \u21d3 dos níveis de vitamina E nos tecidos
\u2022 \u21d1 da exalação de pentano e etano (lipoperoxidação)

\u2022 Humanos:

\u2022 \u21d1 8-OH-desoxiguanosina (dano oxidativo no DNA)
em esperma de adultos com deficiência de vitamina C
na dieta - melhora após suplementação

\u2022 \u21d1 dos níveis de DHA no líquido sinovial de pacientes
com artrite reumatóide (inflamação).

Vitamina EVitamina E

Proveniente da dieta em humanos:

\u2022 \u201cScavenger\u201d de radicais peroxil (ROO\u25cf): O mais
importante inibidor das reações em cadeia de
radicais livres da peroxidação de lipídeos em
animais;

Alfa- tocoferol

Vitamina E Vitamina E -- QuQuíímica dos tocofermica dos tocoferóóisis

\u2022 Tocoferóis são substâncias com atividade
\u201cvitamina E like\u201d - O mais ativo é o alfa-tocoferol.

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Atividade antioxidanteAtividade antioxidante

\u2022 Tocoferóis e tocotrienóis inibem a peroxidação

lipídica porque neutralizam o radical peroxil antes

que ele reaja com ácidos graxos adjacentes;

\u3b1-TocH + LOO\u25cf \u21d2 \u3b1-Toc\u25cf + LOOH
\u2022 Constante de reação 106 M-1s-1, ou seja, 4 ordens

de magnitude mais rápida que a reação de radicais

LOO\u25cf com lipídios - 102 M-1s-1

Seqüência Básica da Reação de Peroxidação Lipídica

Atividade antioxidanteAtividade antioxidante

\u2022 Além disso, o radical \u3b1-Toc\u25cf pode reagir com outro
radical LOO\u25cf, gerando um produto não-radicalar

\u3b1-Toc\u25cf + LOO\u25cf \u21d2 \u3b1-TocOOL
\u2022 Assim, 1 molécula de \u3b1-Toc pode terminar 2
reações em cadeia de peroxidação.

Reciclando o Reciclando o
\u3b1\u3b1--TocoferolTocoferol

Principalmente via Principalmente via
ascorbato:ascorbato:

Outras vias:

- Ubiquinol

- GSH

Transferência de Radicais entre as fases aquosa e lipídica:

Membrana Citoplasma

LOO\u2022

LOOH

TocH

Toc\u2022 Asc

SDA\u2022 NADH/GSH

NAD+/GSSG

Remoção de
Radicais da
Membrana

Outros antioxidantes de baixo PMOutros antioxidantes de baixo PM

Existe uma grande variedade de antioxidantes de
baixo PM sintetizados no próprio organismo humano:

\u2022 Bilirrubina: \u201cscavenger\u201d de radical peroxil e oxigênio
singlet;

\u2022 Melatonina: agente redutor doador de hidrogênio;

\u2022 Ácido úrico: \u201cscavenger\u201d de radical hidroxil e
quelante de íons metálicos (Fe e Cu) em formas
menos reativas