Resumo Ansiolíticos e hipnóticos

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ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Usados nos transtornos de ansiedade generalizada( cte ansiedade sem razão)
	em transtorno do pânico(crises ansiedade intensa+ manifestações clínicas)
	Transtorno de Estresse Pós Traumático( crise por lembrança)
	Fobias (situações específicas)
	Transtorno Obsessivo Compulsivo (ritual compulsivo + ansiedade irracional)
Tratamento: abordagem psicológica + antidepressivos e anti psicóticos
 		CLASSIFICAÇÃO DOS ANSIOLÍTICOS
Benzodiazepínicos (efeito ansiolítico p ansiedade e hipnótico)
Buspirona (agonista parcial de 5HT1a da serotonina- uso em ansiedade generalizada)
Antagonistas de Receptores B-adrenérgicos (anti hipertensivos com efeitos ansiolíticos- ansiedades com manifestação física por bloquear resposta simpática periférica)
Zolpidem (usado como hipnótico e msm local de ação que benzoadiazepínicos)
*Barbitúricos: NÃO são mais usados como ansiolíticos pois podem causar intoxicação aguda.Usados pro tratamento da epilepsia e anestésico)
Anti-Histamínicos sedativos(reduzem estado de vigília e induzem sono por agirem como antagonistas de receptor H1).
Fármacos sedativos tem como função diminuir a atividade, moderar excitação e acalmar
Fármacos hipnóticos tem como função produzir sonolência e facilitar início e manutenção sono.
	 BENZODIAZEPÍNICOS
Os mais usados
Atuam em Receptor GABAa (transmissão sináptica inibitória do SNC)
Intensificam resposta a GABA atuando em sítio alostérico ->aumentam a afinidade do sítio ativo do receptor GABAa por GABA, potencializando a transmissão simpática inibitória.Isso ocorre porque há uma maior abertura dos canais de cloreto, aumentando a difusão de cloro para dentro= HIPERpolarização(diminui transmissão nervosa)
Receptor GABAa= canal iônico dependente de ligante(tipo1) ionotrópico
NÃO ativam diretamente o receptor GABAa(dependem da liberação pré sináptica de GABA)
Apenas modulam os efeitos de GABA,pois aumentam a frequência de abertura dos canais de Cloreto.
	Propriedades farmacológicas
Maior parte da ação no SNC, mas 2 ações são periféricas
Efeitos no SNC: Sedação e indução do sono (menos tempo para dormir e maior duração total)*
		Redução ansiedade e agressividade (-estado agudo)
		Redução do tônus muscular e da coordenação ( por uma ação central, independe do efeito sedativo)
		Amnésia anterógrada (anulam memórias de eventos enquanto sob influência)
		Anticonvulsivante: Potencializam ação GABA, estimulando resposta inibitória (Clonazepam e Clorazepato:evitar epilepsia(VO) e Diazepan e Lorazepan:em crises convulsivas)
Efeitos periféricos: vasodilatação coronária(apenas em IV)
			bloqueio neuromuscular (apenas em grandes doses IV)
Exemplo: Alprazolam: efeito ansiolítico+ ANTIDEPRESSIVO(exceção)
Midazolam para efeito pré anestésico pela meia vida curta
*Efeitos declinam com o uso após 1-2semanas.Uso prolongado leva a tolerância, dependência e ressaca
EFEITOS NEGATIVOS: 
	Podem piorar desordens respiratórias: afetam controle músculos das vias respiratórias
						 diminuem resposta ventilatória ao CO2 (Hipoventilação ou hipoxemia em DPOC)
	Reduz tônus muscular das vias respiratórias superiores em potes com AOS
	Cautela com potes que roncam(obstrução parcial VR)
EFEITOS SOBRE A RESPIRAÇÃO
	Doses hipnóticas ou terapêuticas: não são danosas.Cautela com crianças,indivíduos com função hepática reduzida(ex alcoólatras) pelo metabolismo ser mais lento.
	Doses altas(pré anestésicas ou para endoscopia): diminui ventilação alveolar->retenção de CO2(acidose respiratória). Em pctes com DPOC,doses terapêuticas geram hipóxia alveolar e narcose por CO2.
	Durante anestesia ou em uso de opióides(por serem depressores do centro resp): gera apneia
	Pctes gravemente intoxicados:só requer assistência respiratória qnd ingerir um outro fármaco depressor pois tampem atuarão no receptor GABAa,potencializando a transmissão inibitória (Etanol).
EFEITOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR
	Doses terapêuticas: não são danosas em indivíduos saudáveis
	Doses pré anestésicas: diminuem Parterial e aumentam FC como resposta reflexa
Ex: Diazepam(efeitos por diminuir trabalho VE)
 Midazolam (efeito por diminuir a resistência vascular periférica)
EFEITOS NO SISTEMA GASTROINTESTINAL
	Melhoram desordens gastrointestinais relacionadas com a ansiedade
	Proteção(parcial) contra úlceras de estresse
Diazepam reduz secreção gástrica noturna(evita desenvolv de úlceras)
			EFEITOS FARMACOCINÉTICOS
ADM: VO: completamente absorvidos*
	VI -> diazepam(crises epiléticas) e midazolam(anestesia)
	IM: absorção mais lenta para efeito prolongado
*Clorazepato é exceção,pois precisa ser descarboxilado pelo suco gástrico
	A concentração plasmática más é atingida após uma hora (EXCETO Oxazepam e Lorazepam)
	Benzodiazepínicos se ligam à proteinas plasmáticas, dependendo da solubilidade em lipídeos(qnt mais lipossoluvel, mais se liga,favorecendo transporte)
	Metabolização: no fígado por enzimas citocromo P450 (CYP3A4 e CYO2C19) (EXCETO Oxazepam e Lorazepam-> diretamente conjulgadas com gliuronídeos.Ou seja, reação de fase 2.Vatagem de sofrer interação medicamentosa em menor intensidade).
		Alguns fármacos diminuem o metabolismo dos benzo pq inibem as CYP,prolongando seu tempo de ação. Ex: Eritromicina, Claritromicina(antibiótico) e Citoconazol (antifungico).
	Eliminação: Via renal após a conjugação com ác glicurônico (reação de fase 2)
	Atravessam barreira planetária são secretados pelo leite (pq são lipossulúveis)
	Duração da ação: curta(6h), média(6-24h) e longa (acima de 24h)
		efeito hipnótico: farmacos de meia vida mais curta
		efeito ansiolítico: meia vida mais longa
	Metabólitos ativos de alguns Benzo são biotransformados mais lentamente.
		Ex: Flurazepam : meia vida 1h, metabolito ativo: meia vida de 50-60h.
	Fármacos com meia vida longa devem ser evitados pois há acúmulo no tecido adiposo(lipofílicos), de modo que há a liberação lenta na corrente sanguínea.
	NÃO induzem a síntese de enzimas do citocromo P450-> essa é a diferença entre benzo e barbitúricos.Por isso que não há interação com vários medicamentos.
	Contraceptivos e Cimetidina(inibem reações catalisadas por enzimas CYP): diminuem o metabolismo,prolongando a ação do benzo.
	Idosos ou doentes hepáticos crônicos: maior meia vida, aumentando período de ação pela diminuição do metabolismo.
	EFEITOS ADVERSOS
Efeitos tóxicos(superdosagem aguda)
Efeitos adversos (uso terapeutico)
EFEITOS TÓXICOS (por superdosagem aguda):
Sonolência prolongada
Confusão
Amnésia anterógrada
Comprometimento da coordenação
Delírio
Maior tempo de reação
Comprometimento das funções mentais e motoras(compromete capacidade de dirigir)
Fraqueza
Visão Borrada
Vertigem
Aumento de convulsões (pela dessensibilização de receptores)
Náuseas, vômitos, desconforto epigástrico e diarreia
*Flumazenil:antagonista competitivo reversível de receptor de benzo,revertendo efeito da superdosagem(se liga ao sítio alostérico do receptor GABAa,aonde os benzo se ligam)
	TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
Tolerância a nível de receptor dessensibilizado
Suspensão imediata gera síndrome de abstinência (suspensão gradual)
	insônia e irritabilidade
	Disforia,ansiedade e suores
	Sonhos desagradáveis,tremores,anorexia
	Tontura
			USO TERAPÊUTICO
Efeito anticonvulsivante: fármacos de meia vida longa e que atravessem rapidamente a barreira hematoencefálica. EX: Diazepam e Clonazepam
Efeito hipnótico: meia vida curta(propensão ao uso abusivo) EX: Midalozam e Triazolam
Ansiedade:meia vida longa(para o efeito permanecer durante o dia)EX:Flurazepam e Clonazepam
			SEGURANÇA
	Efeitos dependem da liberação pré sinaptica de GABA
	Efeitos sedativos e comportamentais dependem da potencialização das vias gabaérgicas, que regulam o disparo de neurôniosmonoaminérgicos
	Doses altas raramente fatais
	Doses terapêuticas dificultam respiração em pctes com DPOC ou AOS
	Gdes doses no parto podem gerar no RN: hipotermia,hipotonia e leve depressão respiratória e durante a gestação:abstinência no RN
	Etanol aumenta taxa de absorção e depressão do SNC
			ANTAGONISTAS DOS BENZODIAZEPÍNICOS
Flumazenil: liga-se a GABAa no sítio alostérico, IV porque por VO é mt metabolizado pelo fígado(só 25% atigne circulação sistêmica).Meia vida de 1h e forma prod inativos.Reverte superdosagem dos benzo.Pode ser usado para impedir depressão respiratório em pctes pós procedimentos cirúrgicos.
				BARBITÚRICOS
	Depressores do SNC
	NÃO são usados como ansiolíticos e hionóticos
	Em gdes doss: depressão respiratória e cardiovascular EX: Pentobarbital
Em uso: Fenobarbital : tratamento crônico da epilepsia
	 Tiopental: anestésico
	Em concentrações baixas: intensificam efeitos de GABA
	Em gdes concentrações: ativam diretamente GABAa,aumentando a duração da abertura dos canais de cloro, causando depressão respiratória e cardiovascular fatal. (BENZO AUMENTAM A FREQUÊNCIA).
	Induzem dependência e tolerância, induzem síntese de enzimas CYP e de conjulgação (gera interação medicamentosa,por aumentar metabolismo ao diminuir tempo de ação).
				BUSPIRONA
	Tratamento de ansiedade generalizada
	Agonista parcial
	Se liga a receptor 5HT1a de serotonina(autoreceptores inibitórios).Qnd buspirona se liga aos receptores, diminui prcialmente a liberação de serotonina.
	Também se liga a receptores de dopamina,diminuindo a liberação desta
	Inibição de neurônios noradrenérgicos
TUDO isso diminui estado de alerta e de vigília.
	Efeito não é imediato!->isso sugere que as alterações secundárias são as responsáveis pela melhora do pcte.
	EFEITOS COLATERAIS: náusea,tontura,cefaleia e agitação
			ZALEPLONA E ZOLPIDÉM
	Agosnistas sobre os locais dos benzodiazepínicos no receptor GABAa, potencializando a transmissão sináptica inibitória.
	Eficazes para alívio da insônia
	Uso curto (7-10 dias)
	Eficácia hipnótica prolongada
	Não causam insônia rebote
	Indicados para situações passageiras e não crônicas
	
ZOLPIDÉM: meia vida de 2h; adm ao deitar e não no meio da noite; EC: sedação matutina, retardo tempo de ação e amnésia anterógrada.
ZALEPLONA: meia vida de 1h,dose mais segura se adm no meio da noite; pode ser usada ao deitar ou com dificuldade de conciliar sono dps de deitar.Pode ser usado até 4h antes da hora de acordar.Se tomar em intervalo menor, causa efeitos colaterais iguais aos do Zolpidem.
	INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA
Fluoxetina,Sertralina e Paroxetina
Tratamento da depressão e também ansiedade( TOC,Pânico e fobias)
Doses menores: efeito ansiolítico
Doses maiores: efeito antidepressivo
			OUTROS FÁRMACOS ANTIEPILÉTICOS
Gabapentina e Valproato
Usados como ansiolíticos por potencializar o efeito de GABA
G: aumenta liberação não vesicular
V: aumenta conteúdo de GABA, pois estimula síntese e inibe degradação.Aumenta por ativação da descarboxilase(enzima que transforma glutamato->GABA) e inibe a gaba transaminase.
		 ANTIPSICÓTICOS
Olanzapina e Risperidona
Ansiedade generalizada e Transtorno do estresse pós traumático
			HIPNÓTICOS VENDIDOS SEM PRESCRIÇÃO
Difenidramina (DRAMIM) e Prometazina
Geralmente seguros e eficazes sem receita
Sonolência residual noturna pela meia vida longa