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Capítulo 44 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico Cesar Costa e Roberto C. Manfro INTRODUÇÃO MECANISMOS DE AÇÃO USO CLÍNICO Doenças edematosas Edema cardíaco Edema renal Edema hepático Doenças não-edematosas Hipertensão arterial sistêmica (HAS) Diabete insípido nefrogênico, acidose tubular renal e hipercalciúria idiopática Hipercalcemias Síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético Outras indicações e vias de administração EFEITOS COLATERAIS E REAÇÕES ADVERSAS Interações com outros fármacos Diuréticos de ação prolongada Diuréticos de alça Diuréticos poupadores de potássio RESISTÊNCIA E TOLERÂNCIA AO USO DE DIURÉTICOS CONTROVÉRSIAS NO USO DE DIURÉTICOS Reposição de potássio Diuréticos e/ou betabloqueadores no tratamento inicial das HAS leves e moderadas Uso em grávidas Uso em edema idiopático Diuréticos e câncer O FUTURO BIBLIOGRAFIA SELECIONADA ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET INTRODUÇÃO Os diuréticos são substâncias que aumentam o fluxo urinário. Determinam, ao nível de néfron, redução da ca- pacidade tubular de reabsorção de sódio e água e, em al- gumas circunstâncias, incremento da taxa de filtração glo- merular. Sua história teve início efetivo na primeira clínica mé- dica universitária de Viena, a Clínica Wenckebach, em 1919. Alfred Vogl, em depoimento informal publicado em 1950, relata a seqüência de acasos, erros e coincidências que culminou na descoberta das propriedades diuréticas dos organomercuriais, usados na época para o tratamento da sífilis. Os personagens centrais desta epopéia foram o pró- prio Vogl, então terceiranista de medicina, uma paciente com sífilis congênita, chamada Joana, e um grupo de en- fermeiras cujo orgulho consistia em “fazer prontuários bonitos, com tudo registrado e listado em várias cores”, inclusive a diurese de 24 horas de todos os pacientes. Por volta de 1938, foi constatado que a sulfanilamida possuía propriedades natriuréticas, basicamente por inibi- ção da anidrase carbônica tubular. Pesquisas subseqüentes nesta área resultaram na identificação de outros diuréticos, entre os quais a acetazolamida, a benzolamida e, finalmen- te, em 1957, os benzotiazídicos. A estes acrescentaram-se, posteriormente, inúmeros fármacos, hoje conhecidos gene- ricamente como “derivados sulfamídicos correlatos” ou não- tiazídicos: clortalidona, furosemida, bumetanida, torazemi- da, metolazona, piretanida, indapamida etc. Entre 1960 e 1966 surgiu um grupo de diuréticos que, ao contrário dos demais, não espolia o organismo de po- 776 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico tássio: espironolactona (antagonista da aldosterona), triam- terene (derivado da pteridina) e amilorida (derivado da pirazina). Atualmente, os benzotiazídicos e derivados sulfamídi- cos correlatos, os novos diuréticos, encontram-se entre os fármacos mais prescritos em todo o mundo. Outros, como os mercuriais, a acetazolamida, as xantinas e os diuréticos osmóticos, os velhos diuréticos, caíram em desuso, sendo utilizados somente em situações especiais. MECANISMOS DE AÇÃO Os diuréticos possuem ações renais e extra-renais. Aqui serão analisadas prioritariamente as primeiras. Embora eles interfiram, em maior ou menor grau, numa série de funções do néfron, a presente análise de seu mecanismo de ação considerará somente as modificações mais relevantes. O Quadro 44.1 classifica os diuréticos de acordo com seu principal local de ação ao longo do néfron, e o Quadro 44.2 sumariza os principais aspectos farmacocinéticos destas drogas. Estes conhecimentos são importantes na medida em que o local de ação do diurético no néfron, é um dos fatores determinantes da sua potência. Os diuréticos com ação predominante no glomérulo e/ou túbulo proximal constituem um grupo heterogêneo de substâncias. O ma- nitol é um diurético osmótico que aumenta a filtração glo- merular e o fluxo tubular, permitindo, como conseqüên- cia, a excreção urinária de 5 a 10% do sódio contido no fil- trado glomerular. Como todos os diuréticos osmóticos, causa maior eliminação de água que de sódio e, por isso, seu uso freqüente ou intensivo pode ter como conseqüên- cia depleção hídrica hipernatrêmica. Quadro 44.1 Diuréticos Local de Ação A. Glomérulo e túbulo proximal Manitol Albumina humana concentrada Aminofilina Acetazolamida B. Alça de Henle Furosemida Bumetanida Ácido etacrínico Piretanida Torazemida Azosemida C. Túbulos distal e coletor Espoliadores de potássio: benzotiazídicos e derivados sulfamídicos correlatos Poupadores de potássio: espironolactona triamterene amilorida A ação diurética da albumina humana concentrada re- sulta do aumento da volemia e da filtração glomerular, da redução da reabsorção tubular de sódio por hiperfluxo e, finalmente, da natriurese. A aminofilina é o único derivado xantínico usado, oca- sionalmente, como diurético. Seu mecanismo de ação é múltiplo: aumenta o rendimento cardíaco e o fluxo sanguí- neo renal e reduz a reabsorção de sódio e de água no tú- bulo proximal. A acetazolamida inibe a reabsorção de bi- carbonato e, em decorrência, de sódio e de água, mais marcadamente no túbulo proximal. Sabe-se que ao nível do túbulo proximal, 70 a 75% do filtrado glomerular são reabsorvidos, que a reabsorção de sódio é ativa e a de clo- ro passiva e que pelo menos 25% da reabsorção do bicar- bonato são catalisados pela anidrase carbônica. Sendo a acetazolamida um inibidor da anidrase carbônica, sua ação final é de aumento da bicarbonatúria e da natriúria. Tais ações são, no entanto, limitadas pela redução do bicarbo- nato sérico e por mecanismos de compensação nos segmen- tos distais do néfron. O ramo ascendente de alça da Henle é o local de ação dos mais rápidos e potentes diuréticos conhecidos na atu- alidade, ou seja, a furosemida, a bumetanida, a piretanida e o ácido etacrínico; os três primeiros são derivados da sulfanilamida e o último, do ácido ariloxiacético. Os diuré- ticos de alça, como genericamente se denominam, são ex- cretados ao nível dos túbulos proximais pelos mesmos mecanismos de transporte que servem à eliminação de ácidos orgânicos. Por esta razão são ativos mesmo nos ca- sos em que ocorre redução importante na taxa de filtração glomerular. Causam uma diurese de solutos e interferem no mecanismo fisiológico de concentração urinária, agin- do nas porções medular e cortical do ramo espesso ascen- dente por competição pelo sítio de ligação do cloro no car- reador Na-K-2Cl, tornando-o inativo. Outro membro des- te grupo chama-se torazemida e difere dos demais por ser eliminado 80% pelo fígado e 20% pelos rins. Os diuréticos com ação predominante nas porções dis- tais do néfron são divididos em espoliadores e poupado- res de potássio. Os primeiros, os benzotiazídicos, são ex- cretados no túbulo proximal pelo mesmo mecanismo mencionado para os diuréticos de alça e inibem a reabsor- ção ativa de sódio no túbulo distal; adicionalmente, pos- suem moderada capacidade inibitória sobre a anidrase carbônica e não interferem no processo de reabsorção ati- va do cloro e nos mecanismos tubulares de concentração urinária. Os tiazídicos agem por competição pelo sítio de ligação do cloro nos co-transportadores (Na-Cl, Na-H e Cl- HCO) que promovem a entrada de sódio, sensível aos tia- zídicos, no néfron distal. Seu uso crônico, por induzir di- minuição do volume líquido extracelular, resulta em aumento da reabsorção proximal de água e de alguns so- lutos (bicarbonato, cálcio, ácido úrico etc.). O protótipo dos benzotiazídicos, que são diuréticos de ação prolongada, é a clorotiazida. A ação prolongada dos benzotiazídicos e André Material de Enfermagem capítulo 44 777 derivados deve-se, como regra, à sua boa solubilidade em lipídios e, conseqüentemente, maior distribuição pelo or- ganismo; no caso da clortalidona, existe uma ligação pre- ferenciale prolongada ao próprio tecido renal e, no da metolazona, às proteínas plasmáticas. Os diuréticos poupadores de potássio agem nas células principais do túbulo coletor cortical, inibindo a reabsorção de íons sódio e impedindo que se estabeleça um gradiente eletroquímico para a troca com íons potássio e hidrogênio. A entrada de sódio nestes sítios ocorre através de canais de sódio sensíveis à aldosterona. A amilorida e o triamterene produzem fechamento destes canais, portanto com ação independe da aldosterona, e a espironolactona atua por competição inibitória do efeito da aldosterona. Estes diuré- ticos têm capacidade natriurética e podem levar ao desen- volvimento de hiperpotassemia e acidose metabólica. Em suma, os diuréticos de alça são os mais rápidos e potentes: eliminam 20-25% da carga filtrada de sódio pelos gloméru- los. Os de ação predominante ao nível dos túbulos distal e coletor ou têm uma posição intermediária, eliminando 3-5% (espoliadores do potássio), ou são fracos, atingindo apenas a cifra de 1-2% (poupadores de potássio). Em outras pala- vras, os diuréticos atuam, basicamente, reduzindo a ativi- dade dos sistemas de transporte transcelular do bicarbona- to nos túbulos proximais e do sódio nos demais segmentos tubulares; sua ação se dá pela presença no fluido tubular, exceto pela espironolactona que atua sobre os receptores citosólicos de aldosterona, sem passar para a luz tubular. As características farmacológicas dos diuréticos de alça são similares; por isso, a ausência de resposta adequada a uma determinada droga sugere que o mesmo ocorrerá com outra da mesma classe. A farmacocinética dos tiazídicos é menos conhecida e os principais aspectos farmacocinéti- cos dos diuréticos estão sumarizados no Quadro 44.2. A farmacodinâmica dos mesmos é determinada pela relação entre a sua chegada ao local de ação e a resposta natriurética. Assim sendo, a resposta máxima de um indi- víduo a cada diurético de alça ou tiazídico é a mesma. Desta forma, a dose deve ser titulada para cada indivíduo de maneira a se alcançar a quantidade efetiva do fármaco na luz tubular para que se obtenha um determinado efeito clínico. Adicionalmente deve-se determinar a dose mais baixa para que se alcance a resposta máxima e esta dose não deve ser excedida. Ponto-chave: • A resposta máxima de um indivíduo a cada diurético de alça ou tiazídico é a mesma; desta forma, a dose deve ser titulada para cada indivíduo USO CLÍNICO Do ponto de vista de estrutura química, de local de ação no néfron e da farmacodinâmica, os diuréticos constituem um grupo heterogêneo de substâncias. Por esta razão, para agrupá-los de maneira mais uniforme e útil ao médico Quadro 44.2 Farmacocinética dos principais diuréticos.* Diurético Disponibilidade Meia-Vida de Via de Oral (%) Eliminação (horas) Eliminação Indivíduo Insuficiência Cirrose Insuficiência Normal Renal Hepática Cardíaca De Alça Furosemida 10–100 1,5–2 2,8 2,5 2,7 Renal Bumetanida 80–100 1 1,6 2,3 1,3 50% Hepática Torasemida 80–100 3–4 4–5 8 6 80% Hepática Tiazídicos Clortalidona 64 24–55 ND ND ND Renal Clorotiazida 30–50 1,5 ND ND ND Renal Hidroclorotiazida 65–75 2,5 Aumentada ND ND Renal Indapamida 93 15–25 ND ND ND Hepática Distais Amilorida ? 17–26 100 A ND Renal Triamterene (� 80) (2–5) (Aumentada) A ND Rim/Fígado** Espironolactona ? 1,5 (�15) A A ND Complexa*** *Modificado de Brater, DC; ( ) valores referentes a metabólitos ativos; ND � não determinado; A � aumentado; **metabólito hepático ativo secretado pelo rim; ***diversos metabólitos ativos. 778 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico prático, usa-se uma classificação clínica (Quadro 44.3). O Quadro 44.4 especifica a posologia e a duração total de ação dos principais diuréticos disponíveis no Brasil. Os diuréticos de ação prolongada e os de alça são os mais eficazes e mais amplamente prescritos. Os demais têm ação e uso limitados: empregam-se, via de regra, em associação com os acima citados ou isoladamente, em circunstâncias especiais. Os diuréticos têm amplas indicações no tratamento de doenças edematosas e não-edematosas (Quadro 44.5). Quadro 44.3 Diuréticos Classificação Clínica A. De ação prolongada Benzotiazídicos e derivados sulfamídicos correlatos: clorotiazida e similares clortalidona xipamida metolazona* B. De ação rápida ou de alça Furosemida Bumetanida Ácido etacrínico Piretanida Torazemida* Azosemida* C. Poupadores de potássio Espironolactona Triamterene Amilorida D. Outros Manitol Albumina humana Aminofilina *Não disponível no Brasil. Quadro 44.4 Diuréticos – Posologia e duração de ação Nome Dose Via Duração Oral (mg/dia) (horas) Hidroclorotiazida 12,5–100 6–12 Clortalidona 12,5–50 24–72 Xipamida 10–20 12 Indapamida 2,5–5 24-36 Metolazona 2,5–20 12–24 Furosemida 20–80 3–6 Bumetanida 0,5–2 3–6 Ácido etacrínico 25–100 3–6 Piretanida 6–12 Espironolactona 25–200 72 Triamterene 50–200 9 Amilorida 5–10 24 Quadro 44.5 Diuréticos Indicações para Uso Clínico Doenças edematosas Edema cardíaco Edema renal Edema hepático Doenças não-edematosas Hipertensão arterial sistêmica Hipercalciúria idiopática Urolitíase recorrente sem hipercalciúria Hipercalcemia Acidose tubular renal proximal Diabete insípido nefrogênico Síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético Outras Síndrome de tensão pré-menstrual Glaucoma Cistinúria Hiperuricosúria Intoxicações por salicilatos ou fenobarbital Alcaloses pós-hipercapnéica e pós-perda de conteúdo gástrico Doenças Edematosas O uso de diuréticos em pacientes edematosos é mais proveitoso e seguro se obedecidos alguns princípios gerais, entre os quais os seguintes: • antes de iniciar o tratamento (e após, conforme evo- lução) solicitar a determinação das taxas sanguíneas de eletrólitos (Na, K, Cl, Ca, P e Mg), creatinina, gli- cose, ácido úrico, hematócrito e albumina plasmáti- ca; • determinar dose efetiva e administrá-la tão freqüen- temente quanto necessário para obter resposta má- xima; em caso de insucesso, associar diuréticos em doses ajustadas para a função renal do paciente; • iniciar o tratamento com dose pequena, exceto quan- do se tratar de uma emergência ou quando houver insuficiência renal associada; • medir, diariamente, a diurese, o peso e as variações posturais de pulso e pressão arterial; • controlar para que não ocorram reduções de peso superiores a 1-2 kg/dia; perdas superiores resultam, com freqüência, em hipovolemia; • evitar, sempre que possível, o uso associado com fár- macos retentores de sódio. EDEMA CARDÍACO Os diuréticos de ação prolongada são os mais comumen- te usados em casos de insuficiência cardíaca congestiva, leve ou moderada. Reduzem a volemia e eliminam os sin- tomas e sinais congestivos. Não devem, obviamente, ser capítulo 44 779 utilizados desacompanhados de outras providências tera- pêuticas (variáveis conforme as circunstâncias: dieta hipos- sódica, cardiotônicos, inibidores da ECA etc.). Nos portadores de insuficiência ventricular esquerda aguda (edema agudo de pulmão) ou grave, os diuréticos de escolha são os de alça, por via endovenosa. Reduzem a volemia, aumentam a capacitância venosa (precedendo o efeito diurético) e diminuem o retorno venoso e a pressão de enchimento do ventrículo direito. O resultado final de todas essas ações é a diminuição do volume de sangue na vasculatura pulmonar. Se, no entanto, o resultado for in- satisfatório, um tiazídico deve ser acrescido ao esquema terapêutico. Como regra geral, as associações de diuréti- cos de alça com tiazídicos devem receber monitorização cuidadosa, no início; em alguns casos, pode haver poliú- ria acentuada com risco de hipovolemia, hiponatremia e/ ou hipopotassemia. Vale acrescentar que nos insuficientes cardíacos com função renal normal, embora a absorção do diurético sejamais lenta, tal fato não compromete a con- centração tubular do mesmo; por isso, não há necessidade do uso de grandes doses; aconselha-se ministrar doses fre- qüentes. Não há justificativa para o uso isolado dos diuréticos poupadores de potássio nos edemas de origem cardíaca. Seu uso porém tem sido sugerido naqueles pacientes que apresentam concentrações baixas de sódio e elevadas de potássio, na urina; neles, o sódio está sendo trocado por potássio nos túbulos distais e os poupadores de potássio podem induzir aumento da natriurese. Adicionalmente, tem sido preconizado seu uso em pacientes sob tratamen- to com digoxina e nos com graves disfunções ventricula- res com tendência a hipopotassemia e que tenham função renal normal. Alguns autores sugerem também o uso roti- neiro de espironolactona nos esquemas para tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, em pacientes com creatininemia inferior a 2,5 mg%, com o argumento de que reduziriam a mortalidade dos mesmos. EDEMA RENAL Em alguns pacientes com síndrome nefrótica, especial- mente aqueles portadores de glomerulopatia por lesões mínimas, ocorre diminuição da volemia, aumento acentu- ado do volume líquido extracelular e hiperaldosteronismo secundário; noutros, onde não parece haver hipovolemia, mecanismos relacionados com a resistência à ação do pep- tídeo atrial natriurético parecem ser os responsáveis pela formação do edema, pelo menos até que a pressão oncóti- ca intravascular se torne muito baixa em função da perda acentuada de albumina (v. Cap. 10). O uso de diuréticos deve ser feito com cautela, e associado a outras medidas terapêuticas, de modo a não desencadear hipovolemias que comprometam ainda mais a perfusão tecidual e induzam ou agravem a insuficiência renal. Inúmeros fatores tendem a reduzir o efeito dos diuréticos em pacientes nefróticos, entre os quais se pode salientar: hipoalbuminemia, difu- são do diurético para o líquido extracelular com redução de sua concentração nos túbulos renais bem como sua fi- xação às proteínas ali presentes; o resultado final é redu- ção da fração livre, ativa, do fármaco. De modo geral, nos casos sem insuficiência renal, inicia-se o tratamento com diuréticos de ação prolongada. Em casos refratários ou com insuficiência renal, pode ser necessária a prescrição de diurético de alça oral ou intravenoso, associado ou não a tiazídicos. Nestas circunstâncias, os esquemas terapêuticos sugeridos são idênticos aos propostos para casos com in- suficiência renal. Os diuréticos de alça podem também ser associados a albumina humana concentrada (em casos com hipoalbuminemia inferior a 2,0 g%), aminofilina ou meto- lazona (não disponível no Brasil); os resultados são, via de regra, modestos. Um dos esquemas propostos usa 60 mg de furosemida mais 200 ml de uma solução de albumina humana a 20%, infundidos intravenosamente em 60 minu- tos. Seu efeito natriurético ocorreria por aumento do fluxo sanguíneo renal e não por aumento da filtração glomeru- lar. Finalmente, deve-se salientar que o uso associado de espironolactona pode ser útil naqueles nefróticos não por- tadores de insuficiência renal, por sua ação antialdosterona, em doses de até 400 mg ao dia. O edema da insuficiência renal crônica é decorrente da incapacidade dos rins de excretar água, sal e outros solu- tos em quantidades adequadas às necessidades orgânicas. Desaconselha-se o uso de diuréticos de ação prolongada, pois a resposta se reduz à medida que a depuração de cre- atinina endógena cai abaixo de 50 ml/min. A ação se tor- na insignificante quando a depuração atinge valores em torno de 10 ml/min. Os poupadores de potássio devem ser evitados pelo risco de induzir hiperpotassemia. Os urêmi- cos, como se sabe, são pacientes com tendência progressi- va para acidose metabólica e hiperpotassemia. Nestas cir- cunstâncias, indica-se o uso de diuréticos de alça e em doses mais elevadas que as habituais, para que possam vencer a competição, ao nível dos mecanismos tubulares de trans- porte, com os ácidos orgânicos acumulados em decorrên- cia da própria insuficiência renal. Assim, por exemplo, em pacientes com depuração de creatinina endógena de 15 ml/ min, apenas 1/5 ou 1/10 da quantidade administrada do diurético de alça é secretada para a luz tubular em compa- ração com indivíduos normais; a resposta das células tu- bulares, no entanto, é idêntica à de células normais, de- monstrando que o problema é o acesso do fármaco às áre- as celulares onde atua. Doses elevadas, porém, aumentam o risco de efeitos colaterais indesejáveis, em especial oto- toxicidade. Recomenda-se, inicialmente, o uso de furosemida via oral; sua dose eficaz é imprevisível e deve ser estabelecida em cada caso. De modo geral, as doses são elevadas e po- dem atingir valores de 100-200 mg/dia. Nos casos que apresentam hipertensão arterial grave e/ou acentuada congestão pulmonar e/ou não responsivos à via oral, usa- se a via intravenosa, servindo a dose inicial empírica de 40 780 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico mg para testar a resposta do paciente. Como regra, a res- posta natriurética máxima ocorre quando se usa de 160 a 200 mg de furosemida IV, infundida num período de 20- 30 minutos; doses maiores, em geral, não dão melhores resultados. Para obtenção de resultados semelhantes, as doses orais se situam entre 160 e 400 mg/dia. Nos casos não responsivos aos esquemas intermitentes, pode-se ten- tar infusão IV contínua: inicia-se com uma dose de ataque de 40 mg seguida de 20 mg/hora (e após, 40 mg/hora, se necessário) para depurações de creatinina endógena abai- xo de 25 ml/min ou 10-20 mg/hora para as acima deste valor. Se não houver resposta na primeira hora, repetir a dose de ataque e aumentar a taxa de infusão. Vale menci- onar um comentário sobre o uso da associação diurético de alça-tiazídicos. Aos esquemas acima mencionados, po- dem-se adicionar tiazídicos orais, em doses variáveis con- forme as depurações de creatinina: se menores que 20 ml/ min, entre 20-50 ml/min e maiores que 50 ml/min, dar 100- 200 mg/dia, 50-100 mg/dia e 25-50 mg/dia de hidroclo- rotiazida, respectivamente. Se todas as tentativas mencio- nadas fracassarem, deve-se recorrer aos métodos dialíticos. É necessário salientar, como já feito anteriormente, que o uso de diuréticos no tratamento dos edemas não deve ser isolado, mas associado a outras providências terapêuticas. Na insuficiência renal aguda, os diuréticos são habitual- mente prescritos apenas com o intuito de facilitar o resta- belecimento do equilíbrio hidrossalino; o mais usado é a furosemida intravenosa. O objetivo buscado é o de trans- formar uma insuficiência renal aguda oligúrica em não- oligúrica. Estudos controlados têm tornado evidente que o uso de diuréticos não afeta a duração da insuficiência renal aguda, sua taxa de mortalidade nem o número de diálises necessárias para seu tratamento. Ponto-chave: • Uso de diuréticos na insuficiência renal crônica é especialmente indicado quando o edema se associa a hipertensão arterial sistêmica e/ou a congestão circulatória EDEMA HEPÁTICO Nos edemas cuja causa é insuficiência hepática, associ- ados a hipoproteinemia e hipertensão portal, existe dimi- nuição do volume circulatório efetivo, ascite e hiperaldos- teronismo secundário (v. Cap. 10). O maior cuidado que se deve ter, nestes casos, é o de promover uma remoção lenta e gradual do excesso de líquido extracelular. Uma diurese abrupta pode desencadear grave hipoperfusão te- cidual, aumentar a concentração de amônia na veia renal ou forçar a sua transferência da barreira hematoencefáli- ca, causando hipopotassemia grave; encefalopatia hepáti- ca ou síndrome hepatorrenal podem ocorrer. Por todas as razões referidas, recomenda-se o uso de espironolactona na dose inicial de 100 mg/dia, com a alimentação; confor- me os resultados obtidos, aumentos semanais de 100 mg podem ser prescritosaté uma dose máxima de 400 mg/dia ou aparecimento de efeitos colaterais indesejáveis; reco- menda-se que a perda de peso não seja superior a 1,0 kg/ dia, nos pacientes com edema, e de 0,5 kg/dia nos sem edema. Caso não se obtenha resultado, diuréticos de ação prolongada ou de alça, em doses pequenas e progressiva- mente elevadas, isolados ou em associação com albumi- na humana concentrada, aminofilina ou betabloqueado- res e isossorbida (que reduz a pressão porta), podem ser tentados. Os esquemas acima propostos, mais dieta e eventual drenagem de alívio, têm resultados positivos em cerca de 90% dos casos. É importante que se acentue que não se devem usar diuréticos em casos de edema hepático não associado a hipertensão porta. Doenças Não-edematosas HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA (HAS) Os diuréticos são amplamente utilizados, como mono- terapia inicial, na HAS leve ou moderada, especialmente em negros, idosos, obesos e hipervolêmicos. Têm capaci- dade de, isoladamente, normalizar as cifras tensionais de aproximadamente 70% dos portadores de HAS leve ou moderada, e sua ação anti-hipertensiva parece decorrer de vários mecanismos, ainda controvertidos. Reduzem o vo- lume plasmático e o volume líquido extracelular, durante as primeiras semanas de sua ação. Esta negatividade ini- cial do balanço hidrossalino volta, no entanto, ao equilíbrio pré-tratamento com a continuação do uso, embora existam estudos que afirmem que ela se mantém por até dois anos. Postula-se também que tais medicamentos possuem ação vasodilatadora direta, à semelhança do diazóxido, que é uma benzotiadiazina sem o grupo sulfamoil. Finalmente, estudos experimentais mostram que os diuréticos induzem uma “hiporreatividade no sistema vascular”, ou seja, re- duzem a reatividade arteriolar às substâncias pressoras em circulação. Pontos-chave: • Os diuréticos são utilizados, como monoterapia inicial, na HAS leve ou moderada, especialmente em negros, idosos, obesos e hipervolêmicos • Eles têm capacidade de, isoladamente, normalizar as cifras tensionais de aproximadamente 70% dos portadores de HAS leve ou moderada Os diuréticos têm sua ação potencializada pela restrição concomitante da ingestão de sal e atingem efeito anti-hi- capítulo 44 781 pertensivo máximo após duas a três semanas de uso. A possibilidade de sua prescrição em dose única diária, ou em dias alternados, facilita a adesão dos pacientes ao tra- tamento. Os diuréticos mais utilizados são os de ação pro- longada; os de alça são reservados para situações agudas (crises hipertensivas e/ou edema agudo de pulmão e ca- sos associados a insuficiência renal avançada). É importan- te que se tenha em mente que o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos de ação prolongada não aumenta quando as doses habitualmente prescritas são progressivamente ele- vadas. Além disso, o uso clínico tem demonstrado que, nos hipertensos com função renal normal, os diuréticos de alça não oferecem vantagens sobre os de ação prolongada quan- to ao controle das cifras tensionais. O uso crônico de anti-hipertensivos não-diuréticos, ou seja, betabloqueadores, simpaticolíticos, vasodilatadores, inibidores da enzima conversora e antagonistas dos recep- tores de angiotensina II, promove retenção hidrossalina. Tal efeito anula a ação anti-hipertensiva (pseudotolerância) e exige o uso associado de diuréticos. Nestas circunstânci- as, eles são de grande valia: potencializam o efeito anti- hipertensivo dos fármacos mencionados, tornando-o mais contínuo e previsível, permitem o uso de menores doses e, em função disto, diminuem a ocorrência de efeitos cola- terais e reações adversas. Alguns hipertensos primários desenvolvem hipopotasse- mia após uso crônico de diuréticos de ação prolongada. Le- vanta-se freqüentemente, com relação a eles, a suspeita di- agnóstica de hiperaldosteronismo primário. Para afastá-la ou confirmá-la, é recomendável a interrupção do tratamento e a ingestão de dieta livre durante 10 a 14 dias; repete-se, en- tão, a dosagem do potássio sérico e, adicionalmente, deter- mina-se a taxa de sódio e potássio na urina de 24 horas. Se houver elevação ou normalização do potássio sérico e se, na urina, o sódio for de, pelo menos, 100 mEq/dia e o potássio menor que 30 mEq/dia, é quase certo que a hipopotassemia se deva ao uso do diurético; se ela persistir e o potássio uri- nário for superior a 30 mEq/dia, deve-se prosseguir na in- vestigação sobre hiperaldosteronismo primário. O VI Joint National Committee recomenda que, exceto quando haja indicações obrigatórias (“compelling”), o trata- mento inicial da HAS deva ser feito com diuréticos e/ou betabloqueadores. Outras diretrizes incluem: tratamento individualizado; uso obrigatório de diuréticos em casos de HAS sistólica isolada e a associada a insuficiência cardíaca congestiva; evitar doses altas em diabéticos, dislipidêmicos e gotosos; doses baixas podem ser usadas em diabéticos tipo II e são benéficas para pacientes portadores de osteoporose. DIABETE INSÍPIDO NEFROGÊNICO, ACIDOSE TUBULAR RENAL E HIPERCALCIÚRIA IDIOPÁTICA Nestas três patologias, os diuréticos de ação prolonga- da têm sido usados devido à depleção de volume que acar- retam, com conseqüente maior reabsorção de água e dife- rentes solutos ao nível dos túbulos proximais. No diabete insípido, tais medicamentos induzem uma maior reabsor- ção de água, com apreciável redução na diurese; nos casos de acidose tubular renal proximal (tipo II) e de hipercalci- úria idiopática, aumentam a reabsorção de bicarbonatos e de cálcio, respectivamente. Nas três doenças citadas, para o sucesso terapêutico, é de fundamental importância que se restrinja a ingestão de sódio. No caso específico de hi- percalciúria idiopática, o uso de 25-50 mg/dia de hidro- clorotiazida, ou similar, resultará em significativa redução da calciúria e da formação de novos cálculos (Cap. 33). Na poliúria induzida pelo uso crônico do carbonato de lítio, que ocorre em 20-30% dos pacientes, a amilorida, atra- vés do bloqueio dos canais luminais de sódio, pode em muitos casos melhorar a poliúria, apesar da continuidade do tratamento. HIPERCALCEMIAS Os diuréticos de alça, ao contrário dos de ação prolon- gada, produzem significativo aumento na excreção uriná- ria do cálcio; têm, por esta razão, sido indicados no trata- mento agudo de hipercalcemias. Quando usados nestes casos, é importante que as perdas urinárias de água e ele- trólitos (Na, Cl, K e Mg) sejam repostas, pois induzem hi- povolemia que, por sua vez, condicionará maior reabsor- ção proximal de água e solutos (inclusive cálcio), o que se contrapõe ao objetivo básico do tratamento. As doses de furosemida intravenosa situam-se entre 40 e 80 mg, cada 2 ou 3 horas. SÍNDROME DE SECREÇÃO INADEQUADA DE HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO Os diuréticos de alça podem ser usados em casos de secreção inadequada de hormônio antidiurético, no senti- do de produzir um balanço negativo de água. Para um bom resultado terapêutico, as perdas hidroeletrolíticas urinári- as devem ser repostas sob forma de soluções hipertônicas. As doses usuais são de 40-80 mg/dia ou 50-100 mg/dia, via oral, de furosemida ou ácido etacrínico, respectivamente. Outras Indicações e Vias de Administração Os diuréticos têm tido seu uso proposto para o tratamen- to de várias patologias, além de suas indicações clássicas, descritas acima: osteoporose pós-menopáusica (tiazidas � vitamina D), por induzir balanço positivo de cálcio; doen- ça de Ménière (tiazidas), pelo fato de reduzirem a perda neurossensorial progressiva da audição; asma brônquica (furosemida), por uma ação “broncoprotetora” e preven- tiva; síndrome de hiperestimulação ovariana grave (furo- semida), para tratamento de ascite. Além disso, a acetazo- lamida, por sua ação vasodilatadora cerebral, tem sido 782 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico Embora causem hiperglicemia,os diuréticos não estão contra-indicados em pacientes diabéticos. Raramente in- duzem elevações importantes nas taxas de glicemia, em- bora existam relatos de terem precipitado quadros de coma hiperosmolar hiperglicêmico, não-cetótico. Quando pres- critos cronicamente, exigem, via de regra, pequenos rea- justes na dieta e/ou na posologia dos medicamentos anti- diabéticos regularmente usados pelos pacientes. Os diuréticos causam hiperuricemia e podem precipi- tar, em indivíduos propensos, crises de gota. Nos gotosos com função renal normal, é aconselhável o uso associado de um uricosúrico toda vez que a uricemia atingir níveis de 8,0 mg% ou mais. Nos não-gotosos, o mesmo deve ser feito quando as taxas forem de 10,0 mg% ou mais. Com relação ao triamterene, duas observações podem ser relevantes para o clínico: não deve ser prescrito a urolitiásicos, pois existem evidências de que possui poten- cial litogênico; desaconselha-se, ainda, seu emprego asso- ciado a tiazidas, pelo risco de causar nefrite intersticial aguda. Interações com Outros Fármacos Os diuréticos interagem com inúmeros fármacos. Em certas circunstâncias, tal fato pode ser usado com finalidade Quadro 44.6 Diuréticos Principais Efeitos Colaterais e Reações Adversas Comuns a todos os diuréticos Boca seca, gosto desagradável, astenia, sonolência, tonturas, cãibras, distúrbios gastrintestinais, parestesias, hipertensão postural Diuréticos de ação prolongada Hiponatremia, hipovolemia, hipopotassemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipercalcemia, hiperglicemia, hiperazotemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiper- reninemia, alcalose metabólica, disfunção hepática, icterícia, pancreatite, leucopenia, anemia, trombocitopenia, púrpura, reações cutâneas de hipersensibilidade, angiites necrosantes, fotossensibilidade, nefrite intersticial aguda Diuréticos de alça Mesmos que os de ação prolongada, exceto hipercalcemia Ototoxicidade, alcalose metabólica hipoclorêmica Diuréticos poupadores de potássio Espironolactona Hirsutismo, distúrbios menstruais, ginecomastia, hiperpotassemia, hiponatremia Triamterene Urolitíase, hiperpotassemia, hiponatremia, hiperazotemia, dermatite, fotossensibilidade Amilorida Hiperpotassemia, hiponatremia, hiperazotemia, dermatite usada para avaliar o grau de reserva perfusional cerebral de pacientes com oclusão da artéria carótida interna e ar- térias regionais. Além das vias tradicionais (oral, intramuscular e intra- venosa intermitente ou contínua), os diuréticos têm sido testados em inalações (furosemida), por via sublingual (fu- rosemida) e retal (bumetanida), com relativo sucesso. A acetazolamida tem atualmente uso limitado, restrito aos seguintes casos: no glaucoma, em situações nas quais seja útil a elevação do pH urinário (cistinúria, hiperuri- cosúrias, intoxicações por salicilatos e fenobarbital) e nas alcaloses pós-hipercapnéica e pós-perdas de conteúdo gástrico. Os organomercuriais estão hoje praticamente em desu- so. São tão natriuréticos quanto os diuréticos de alça, po- rém menos espoliadores de potássio. Por esta peculiarida- de, teriam boa indicação em casos em que se requer diure- se profusa e rápida, porém sem riscos de hipopotassemia, como em insuficiências cardíacas congestivas graves. EFEITOS COLATERAIS E REAÇÕES ADVERSAS Os diuréticos de ação prolongada e os de alça encon- tram-se entre os fármacos mais úteis e seguros postos à dis- posição do médico prático. Embora a listagem de seus pa- raefeitos seja longa, a experiência clínica tem demonstra- do que a grande maioria deles é de caráter leve a benigno. Seria tedioso analisar todos os paraefeitos referidos no Quadro 44.6. Por isso, serão feitos apenas comentários ge- rais sobre alguns tópicos de interesse clínico. Os efeitos colaterais dependem, basicamente, da ação diurética e incluem: distúrbios eletrolíticos, desequilíbri- os ácido-base, perturbações metabólicas, depleção do vo- lume intravascular, diminuição do rendimento cardíaco e hipoperfusão arterial periférica. As reações adversas, por outro lado, independem da ação diurética e decorrem de características do próprio paciente: pancreatite, pancito- penia, reações cutâneas de hipersensibilidade, nefrite in- tersticial aguda etc. Os diuréticos devem ser usados com cautela em paci- entes geriátricos, os mais propensos aos paraefeitos, em especial aos distúrbios hidroeletrolíticos; por isso, recomen- da-se o uso de diuréticos menos potentes e em doses me- nores que as usuais. As recomendações feitas para os ido- sos são também válidas para pacientes que habitam zonas de clima quente. Deve-se evitar a prescrição de diuréticos de ação pro- longada a portadores de síndromes hipercalcêmicas ou em associação com vitamina D, pois, como mencionado ante- riormente, eles reduzem a excreção urinária de cálcio. Nestas circunstâncias, os de alça são mais indicados por aumentarem a calciúria. capítulo 44 783 terapêutica, como ocorre, por exemplo, na associação com drogas anti-hipertensivas; em outras, a interação resulta em aumento de toxicidade e/ou diminuição de eficácia. As principais interações medicamentosas dos diuréticos estão apresentadas no Quadro 44.7. Pontos-chave: • A interação dos diuréticos com inúmeros fármacos pode ser usada com finalidades terapêuticas, como ocorre, por exemplo, na associação com drogas anti-hipertensivas • Outras vezes a interação resulta em aumento de toxicidade e/ou diminuição de eficácia DIURÉTICOS DE AÇÃO PROLONGADA Tais medicamentos aumentam a toxicidade do lítio, do alopurinol e dos digitálicos, bem como o efeito redutor de cifras tensionais dos anti-hipertensivos e anestésicos gerais. Ampliam a eficácia dos bloqueadores neuromusculares. Quando associados a drogas antiinflamatórias não-esterói- des, que reduzem a síntese de prostaglandinas, perdem parte do efeito natriurético e anti-hipertensivo; adicional- mente, o efeito hiperglicemiante dos diuréticos pode ser aumentado na concomitância destes diuréticos. Gota e to- xicidade renal podem ocorrer com o uso concomitante de tiazídicos e ciclosporina. Os diuréticos de ação prolongada têm sua absorção in- testinal diminuída quando usados simultaneamente com colestiramina; se usados com antiácidos e cálcio, podem induzir hipercalcemias importantes. DIURÉTICOS DE ALÇA A associação de furosemida ou ácido etacrínico com aminoglicosídios e cefalosporinas resulta em aumento do risco de nefro- e ototoxicidade. Os diuréticos de alça dimi- nuem a depuração renal do lítio, elevando seus níveis sé- ricos e as possibilidades de efeitos tóxicos. Quando asso- ciados a drogas antiinflamatórias não-esteróides, têm seus efeitos natriuréticos e anti-hipertensivos reduzidos, e, quando usados com hidrato de cloral, podem induzir ins- tabilidade vasomotora. O ácido etacrínico potencia a ação dos anticoagulantes orais e, assim como a bumetamida, pode ter o risco de ototoxicidade aumentado quando usa- do conjuntamente com outras drogas também ototóxicas, tais como aminoglicosídeos e cisplatina. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO A associação a antiinflamatórios não-esteróides, inibi- dores da enzima de conversão da angiotensina e trimeto- prim pode levar à hiperpotassemia. A espironolactona pode diminuir a excreção renal da furosemida e diminuir o efeito inotrópico positivo da digoxina. Amilorida asso- ciada à quinidina pode induzir arritmias graves; devendo ser evitada. RESISTÊNCIA E TOLERÂNCIA AO USO DE DIURÉTICOS A resistência à terapêutica diurética pode decorrer de vários fatores, entre os quais cardiopatia, nefropatia e/ou hepatopatia graves, ingesta hidrossalina excessiva, poso- logia inadequada etc. Ocorre em pacientes gravemente hi- poalbuminêmicos, em especial nefróticos; em portadores de cirrose hepática, insuficiência cardíaca ou renal, devi- do a hipoperfusãorenal ou a substâncias tais como ânions orgânicos ou ácidos biliares que se acumulam na insufici- ência renal ou hepática, dificultando a secreção tubular dos diuréticos; em casos de insuficiência renal terminal, nos quais ocorre diminuição de nefrônios funcionantes. Outras circunstâncias de má resposta são: aumento das taxas de Quadro 44.7 Principais interações medicamentosas dos diuréticos Diuréticos Drogas com Potenciais Interações De ação prolongada Alopurinol, antiácidos e cálcio, antidepressivos tricíclicos, antiinflamatórios não-esteróides, betabloqueadores, bloqueadores neuromusculares, ciclopropano, ciclosporina, colestiramina, corticosteróides, diazóxido, enflurano, estrógenos, glicosídios cardiotônicos, halotano, hipoglicemiantes, isoflurano, lítio, óxido nitroso. De ação rápida Aminoglicosídeos, antiinflamatórios não- esteróides, bloqueadores neuromusculares, cefalosporinas, corticosteróides, éter, fenobarbital, fenitoína, glicosídios cardiotônicos, halotano, isoflurano, lítio, óxido nitroso, salicilatos. Poupadores de K Antiinflamatórios não- esteróides, bloqueadores do receptor da angiotensina, ciclosporina, colestiramina, inibidores da enzima conversora da angiotensina, quinidina, salicilatos. 784 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico angiotensina II, aldosterona e/ou norepinefrina presentes na insuficiência cardíaca e na cirrose hepática; hipertrofia tubular distal, secundária ao uso crônico de diuréticos de alça, com reabsorção aumentada do sódio intraluminal. A tolerância ao uso de diuréticos pode apresentar-se de duas formas: na primeira ela ocorre precocemente e se re- fere ao fato de que ocorre uma diminuição na resposta aos diuréticos após a primeira dose; este tipo de tolerância pode ser revertido pela reposição do volume perdido e propicia a proteção do volume intravascular; na segunda, com o uso crônico de diuréticos de alça predominantemente, ocorre hipertrofia tubular distal, secundária ao uso crônico de diuréticos de alça, com reabsorção aumentada do sódio intraluminal nos segmentos distais e diminuição da diu- rese. Os diuréticos tiazídicos bloqueiam os locais do néfron onde ocorre a hipertrofia e propiciam uma resposta aditi- va ao uso dos diuréticos de alça. As opções terapêuticas genéricas sugeridas para casos de resistência aos diuréticos são as seguintes: repouso no leito (aumenta o fluxo sanguíneo renal), uso das doses máximas dos fármacos nos esquemas propostos, isolados ou em combinações, administrados antes das refeições (quando por via oral). Pontos-chave: • A tolerância ao uso de diuréticos pode apresentar-se precocemente após as primeiras doses. Esta pode ser revertida pela reposição do volume intravascular • Tardiamente a tolerância é devida ao uso crônico de diuréticos de alça, levando à hipertrofia tubular distal com reabsorção aumentada do sódio e diminuição da diurese. Esta forma pode ser revertida pelo uso associado de tiazídicos CONTROVÉRSIAS NO USO DE DIURÉTICOS Nos últimos anos, inúmeros tópicos polêmicos têm sido levantados com relação ao uso clínico dos diuréticos. Dentre eles, podem ser citados os seguintes: necessidade de reposi- ção das perdas urinárias de potássio, diuréticos e/ou betablo- queadores no tratamento farmacológico inicial de casos de HAS leve ou moderada, prescrição em grávidas e em casos de edema idiopático e diuréticos como causa de neoplasias. Reposição de Potássio Dentre os efeitos colaterais dos diuréticos, a hipopotas- semia é talvez o mais extensivamente discutido. É mais comum nos casos em que se usam diuréticos de ação pro- longada e nos portadores de doenças edematosas; nestes, como se sabe, é freqüente a ocorrência de hiperaldostero- nismo secundário. Nos pacientes não-edematosos, como regra, existe uma redução inferior a 10% no potássio total do organismo, nas primeiras semanas de diureticoterapia; ocorre compensação espontânea, na maioria dos casos, nos cinco a 12 meses subseqüentes de tratamento; mesmo as- sim, cerca de 17% dos hipertensos primários que recebem diuréticos cronicamente apresentam potássio plasmático igual ou inferior a 3,0 mEq/L. A hipopotassemia pode causar fraqueza e paralisias musculares, tubulopatia dutal, dislipidemia, intolerância à glicose, aumento da toxicidade digitálica e arritmias ven- triculares. Mais recentemente, surgiram especulações quanto à sua influência na redução do efeito hipotensor dos diuréticos. Estudos experimentais têm colocado em evidên- cia uma “ação anti-hipertensiva” do potássio via redução de catecolaminas plasmáticas, ação vasodilatadora direta ou diminuição da reatividade do sistema nervoso central. A experiência clínica acumulada nos últimos anos indi- ca ser dispensável a suplementação rotineira de potássio em pacientes sob diureticoterapia. Constituem exceção os casos sob terapêutica digitálica, os com alterações eletro- cardiográficas e extra-sistolia supraventricular ou ventri- cular, os taquiarrítmicos, os com infarto miocárdico recen- te, os suscetíveis a coma hepático e os com potassemia in- ferior a 3,0 mEq/L. Quando indicada, a reposição pode ser feita por meio de dieta, líquidos, xaropes, comprimidos ou drágeas. As dietas são pouco práticas e as preparações citadas não es- tão isentas de efeitos indesejáveis: os líquidos e xaropes têm gosto não apreciado por importante parcela de pacientes, e as drágeas de liberação entérica podem não ser absorvi- das ou causar, segundo alguns, ulcerações, estenoses, per- furações ou obstruções do intestino delgado. Outra manei- ra de tratar as hipopotassemias induzidas por diuréticos é o uso associado de poupadores de potássio. A prescrição indiscriminada de suplementação de po- tássio e/ou de poupadores de potássio pode resultar em elevações perigosas dos níveis plasmáticos de K, em espe- cial nos portadores de insuficiência renal e/ou diabete, nos sob tratamento com betabloqueadores, indometacina ou captopril, e nos idosos (v. também Cap. 12). Diuréticos e/ou Betabloqueadores no Tratamento Inicial das HAS Leves e Moderadas Um número apreciável de ensaios terapêuticos rando- mizados, controlados e de longa duração, com diuréticos e betabloqueadores, tem demonstrado que ambos reduzem as complicações clínicas cardiovasculares da HAS — ex- ceto aquelas decorrentes de cardiopatia isquêmica (angi- capítulo 44 785 na, infarto e morte súbita) — e têm ação anti-hipertensiva equivalente. Demonstraram também que os dois grupos de fármacos causam alterações importantes nos lipídios plas- máticos: os diuréticos elevam o colesterol, os triglicerídios e as lipoproteínas de baixa ou muito baixa densidade, além de diminuírem as lipoproteínas de alta densidade; os be- tabloqueadores diferem apenas pelo fato de não elevarem as taxas de colesterolemia. Adicionalmente, numerosos estudos recentes, experimentais e alguns clínicos, têm de- monstrado que diuréticos e betabloqueadores não possu- em efeitos benéficos específicos sobre anormalidades da microcirculação dos hipertensos (estrutura dos vasos e densidade da rede capilar), consideradas fatores básicos no dano de órgãos-alvo como rins, coração e cérebro. Em con- trapartida, outros estudos têm posto em evidência que os novos anti-hipertensivos (bloqueadores dos canais de cál- cio, inibidores da ECA e antagonistas dos receptores de an- giotensina II) possuem potencial considerável de melhora das alterações de microcirculação, levantando por isso a possibilidade (a ser provada a longo prazo) de redução de danos a órgãos-alvo e conseqüente queda da morbidade e da mortalidade de hipertensos. Os defensores do uso dos diuréticos mencionam, como argumento a seu favor, o baixo custo, a possibilidade de dose única e a benignidade dos paraefeitos, todos favorecedores da adesão do paciente ao tratamento. Os partidários dos betabloqueadores afirmam que, embora maiscaros e de uso mais seletivo, possuem vantagens so- bre os diuréticos: têm ações inotrópica e cronotrópica ne- gativas, bem como limitam as elevações da tensão arterial durante esforço físico, o que resulta em ação “cardiopro- tetora”; não induzem hipopotassemia, reduzem as taxas plasmáticas de renina e são antiarrítmicos. Tem-se afirmado que o uso de diuréticos aumenta a ocorrência de extra-sistolia. Estudos usando monitorização com Holter, em pacientes hipopotassêmicos sob diuretico- terapia, mostraram que a freqüência de extra-sístoles su- praventriculares e ventriculares não se modifica após re- posição das perdas de potássio. Uso em Grávidas Existem publicações que afirmam que o número de na- timortos e a taxa de mortalidade perinatal são maiores nas grávidas que fazem uso de diuréticos. Tais publicações, no entanto, incluem, em sua maior parte, relato de casos ou estudos não-controlados. Uma revisão recente de estudos randomizados sobre o assunto, observadas mais de 10.000 mulheres, permite as seguintes conclusões sobre os diuré- ticos: • não influem na mortalidade perinatal; • reduzem a incidência de pré-eclâmpsia somente na- queles estudos em que o edema foi incluído como critério diagnóstico; • devem ser considerados como potencialmente peri- gosos, tanto para as mães como para os fetos, levan- do-se em conta que hipovolemia é fator sempre pre- sente na história natural das pré-eclâmpsias pro- gressivas, e que pode ser agravada pelo uso de diuréticos. Uso em Edema Idiopático Parece que a opinião mais aceita é a de que devam ser evitados, pois apesar da melhora inicial que proporcionam, sua eficácia diminui com o uso crônico; sua suspensão in- duz fenômeno de rebote (v. também Cap. 10). Diuréticos e Câncer A relação entre uso de diuréticos e ocorrência de câncer vem sendo discutida nos últimos anos. As evidências acu- muladas sugerem que o uso crônico de diuréticos pode estar associado ao aparecimento de carcinoma de células renais, especialmente em mulheres. Editoriais de impor- tantes publicações médicas, mesmo reconhecendo a rele- vância do problema, ponderam que se trata de uma possi- bilidade cujas evidências atuais não estão isentas de críti- cas metodológicas. Assim sendo, acham que novos estu- dos e pesquisas devem ser feitos, a longo prazo, para tes- tar o que qualificam de “esta hipótese”. O FUTURO Numa visão panorâmica do progresso farmacológico ocorrido nos últimos anos, percebe-se que as novidades na área dos diuréticos foram escassas se comparadas, por exemplo, com as dos fármacos psicoativos, dos anti-hiper- tensivos não-diuréticos, dos antiinflamatórios, dos imunos- supressores etc. Mesmo assim, alguns aspectos de interes- se para o futuro podem ser mencionados: • Estudos em animais e humanos demonstraram que o bloqueio dos receptores de adenosina A1 induz diurese rápida com efeitos mínimos sobre o metabo- lismo do potássio; tal fato decorreria da inibição da adenilciclase dos receptores A1 no túbulo proximal com conseqüente aumento do AMP cíclico e diminui- ção do co-transportador Na�-HCO3�. • Os canais de água dos túbulos proximais (Aquaporin 1) e dos ductos coletores (Aquaporin 2, 3 e 4) já foram clonados. Quando se dispuser de inibidores específi- cos de aquaporinas, haverá a possibilidade de indu- zir diurese via redução da reabsorção de sódio nos túbulos proximais e de água nos ductos coletores. • Os canais apicais de potássio (ROMK) estão sendo alvos moleculares para o desenvolvimento de fárma- cos poupadores de potássio. 786 Diuréticos. Mecanismos de Ação e Uso Clínico • Ao longo dos últimos dez anos, na área dos anti-hi- pertensivos, parece estar ocorrendo uma tendência no sentido de um menor uso de diuréticos, betablo- queadores e bloqueadores dos canais de cálcio e uma maior prescrição de inibidores da ECA e de antago- nistas dos receptores de AII, em especial em pacien- tes geriátricos. Tal tendência, multifatorial, parece contrariar evidências claras, farmacoeconômicas, que favorecem o uso dos diuréticos. BIBLIOGRAFIA SELECIONADA BRATER, D.C. Diuretic therapy. N. E. J. Med., 339:387-395, 1998. BRATER, D.C. Resistance to diuretics: mechanisms and clinical implications. Adv. 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ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET Hypertension, Dialysis, and Clinical Nephrology; Renal Disease Electronic Journal. http://www.hdcn.com/ UptoDate. http://www.uptodate.com Capítulo 45 Drogas Anti-hipertensivas Abrahão Salomão e Lúcio Silva INTRODUÇÃO BLOQUEADORES DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS AGENTES ANTIADRENÉRGICOS INIBIDORES DA ECA ANTAGONISTAS DO CÁLCIO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET INTRODUÇÃO Em 1945, no balneário russo de Yalta, o presidente ame- ricano Franklin Delano Roosevelt negociou, com Joseph Stalin e Winston Churchil, o futuro da Europa depois da Segunda Guerra Mundial. Sua pressão arterial era de 230/ 130 mmHg. Não havia, na época, drogas disponíveis para tratar hipertensão de tal magnitude. Dois meses depois, ele morria de hemorragia cerebral. Atualmente, existem mais de 60 drogas, com mecanis- mos definidos de ação, disponíveis para tais tratamentos. É óbvio que o médico se tornou mais hábil para controlar esta enfermidade, mas é difícil que se lembre, sem vacilar, do nome químico, do nome comercial, das diversas formu- lações de cada produto, do seu preço e, principalmente, dos seus efeitos colaterais e de suas precisas indicações. Preste atenção e tente lembrar-se de quantos produtos existem no mercando usando, por exemplo, enalapril (um dos mais utilizados anti-hipertensivos do mundo, só para simplifi- car o desafio), quais são as suas apresentações, se há dife- renças expressivas de preço entre os diversos fabricantes, quais as situações ideais em que se deve usá-lo, e que efei- tos colaterais mais indesejáveis pode causar. Convenhamos, se o expositor conseguir ordenar todos esses aspectos, poderia simplificar o receituário destinado a este significativo grupo de pacientes, os que padecem dessa “epidemia” nos léxicos denominada hipertensão arterial. Tentando atingir este objetivo, os diversos agentes anti- hipertensivosdisponíveis serão classificados de acordo com suas propriedades farmacológicas (Quadro 45.1). No Cap. 44 desta edição já se abordou o primeiro des- ses grupos, o dos diuréticos. Quadro 45.1 Classes de drogas anti-hipertensivas Diuréticos Bloqueadores beta-adrenérgicos Agentes antiadrenérgicos de ação central e periférica Inibidores da ECA Bloqueadores dos receptores da angiotensina II Antagonistas dos canais de cálcio Vasodilatadores diretos BLOQUEADORES DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS Os inibidores adrenérgicos, ou bloqueadores beta-adre- nérgicos, englobam drogas que inibem os efeitos das cate- colaminas via beta-receptores. São drogas que se antepõem aos efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos da epine- frina e norepinefrina. 788 Drogas Anti-hipertensivas Diversos beta-bloqueadores, como o atenolol e o meto- prolol, são denominados cardiosseletivos. Isto equivale a dizer que só bloqueiam os receptores do tipo beta-1, não inibindo, em doses baixas, os receptores vasculares e tra- queais, do tipo beta-2. Esta cardiosseletividade é irrelevante quanto à eficácia anti-hipertensiva, mas tem importância quando se consideram efeitos colaterais. Diminuem o dé- bito cardíaco e a atividade de renina plasmática (ARP); aumentam a resistência vascular sistêmica (RVS). Não se deve postular que possam ser usados nos asmáticos de modo irrestrito, visto que podem intensificar as crises. Os bloqueadores beta não-seletivos e os beta-1-seletivos apresentam efeitos metabólicos adversos, como modera- da elevação na glicose plasmática, aumento na resistência à insulina, redução na fração HDL do colesterol e eleva- ção nos triglicérides.22,23 Alguns beta-bloqueadores são lipossolúveis, permitin- do rápido metabolismo hepático e maior penetração na barreira hematoencefálica, o que pode provocar insônia e mudanças de temperamento. O propranolol e o timolol são drogas com este perfil. O metoprolol pode reduzir a morbidade e a mortalida- de após o infarto do miocárdio. Tem sido proposto também que os inibidores da ativi- dade simpática, se comparados aos inibidores da ECA, podem levar à redução na qualidade de vida do paciente, com o aparecimento de fadiga, depressão ou redução na capacidade de exercícios,24 proposição não confirmada por outros estudos. Outro critério que individualiza alguns beta-bloqueado- res é a ”atividade simpatomimética intrínseca” (ASI) (Qua- dro 45.3). Os que a possuem exercem atividade agonista parcial, estimulando beta-receptores. Portanto, é menor a queda do débito cardíaco, da freqüência cardíaca e dos níveis de renina, e há uma conseqüente queda na resistên- cia vascular periférica. Pindolol e oxprenolol poderiam ser prescritos a pacientes que necessitem terapia beta-bloque- adora mas que são bradicárdicos, portadores de disfunção sistólica ou de vasculopatia periférica. Os beta-bloqueadores podem ser utilizados como dro- gas de primeira linha na terapêutica anti-hipertensiva prin- cipalmente nos seguintes tipos de pacientes: com infarto do miocárdio anterior, taquicardia de repouso (normal- mente refletindo um aumento na atividade adrenérgica), insuficiência cardíaca congestiva por disfunção diastólica e em alguns casos de disfunção sistólica, enxaqueca, glau- coma,25 nos portadores de miocardiopatia hipertrófica, nos que têm ARP elevada, nos que possuem arritmias e nos portadores de transtorno de ansiedade. Não deveriam ser prescritos aos deprimidos, bradicár- dicos, havendo bloqueio AV de 2.º e 3.º graus, na presença de doenças pulmonares obstrutivas, ou de doença arterial obstrutiva periférica. Os antiinflamatórios não-esteróides podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos beta-bloqueadores. A cimeti- Quadro 45.2 Bloqueadores �-adrenérgicos �-BLOQUEADORES CARDIOSSELETIVOS ATENOLOL BETAXOLOL METOPROLOL NÃO-CARDIOSSELETIVOS NADOLOL PROPRANOLOL TIMOLOL COM ATIVIDADE SIMPATOMIMÉTICA INTRÍNSECA ACEBUTOLOL CARTEOLOL PENBUTOLOL PINDOLOL � e �-BLOQUEADORES LABETALOL Quadro 45.3 Características dos principais bloqueadores beta-adrenérgicos disponíveis no Brasil Agente Dose (adulto) ASI** Beta-1-seletividade Meia-vida plasmática Atenolol 50–100 mg/dia � � 6 a 8 h Metoprolol 50–100 mg BID � � 3 a 4 h Betaxolol 10–40 mg/dia � � 16 a 20 h Nadolol 40–320 mg/dia � � 14 a 18 h Propranolol 40–160 mg BID � � 3 a 5 h Timolol 10–60 mg/dia � � 4 h Acebutolol 400–1.200 mg/dia � � 3 a 4 h Carteolol 2,5–10 mg/dia � � 5 a 6 h Penbutolol 20–80 mg/dia � � 20 h Pindolol 5–20 mg BID � � 3 a 4 h Carvedilol* 12,5–50 mg/dia � � 4 a 7 h *Bloqueio de receptores alfa- e beta-adrenérgicos. **ASI: atividade simpatomimética intrínseca. capítulo 45 789 Pontos-chave: • Beta-bloqueadores cardiosseletivos: só bloqueiam os receptores do tipo beta-1, não inibindo, em doses baixas, os receptores vasculares e traqueais, do tipo beta-2. Esta cardiosseletividade é irrelevante quanto à eficácia anti-hipertensiva, mas tem importância quando se consideram efeitos colaterais • Os bloqueadores beta não-seletivos e os beta-1-seletivos apresentam efeitos metabólicos adversos, como moderada elevação na glicose plasmática, aumento na resistência à insulina, redução na fração HDL do colesterol e elevação nos triglicérides • Outro critério que individualiza alguns beta-bloqueadores é a ”atividade simpatomimética intrínseca” • Beta-bloqueadores não deveriam ser prescritos aos deprimidos, bradicárdicos, havendo bloqueio AV de 2.º e 3.º graus, na presença de doenças pulmonares obstrutivas, ou de doença arterial obstrutiva periférica dina pode elevar seus níveis séricos e o fenobarbital pode reduzi-los. O bloqueio dos adrenorreceptores beta-2 pode ocasio- nar redução na glicogenólise muscular e predispor hipo- glicemia nos diabéticos insulino-dependentes, nos urêmi- cos desnutridos, ou nos pacientes com insuficiência hepá- tica. Além disso, podem mascarar os sintomas da hipogli- cemia, retardando, assim, intervenções terapêuticas apli- cáveis para corrigi-la. O relatório do VI Joint National Committee endossa, novamente, o uso dos diuréticos e beta-bloqueadores como agentes de primeira linha na terapêutica da hipertensão, pela sua reconhecida eficácia em reduzir a incidência de acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca conges- tiva e, em menor extensão, eventos cardíacos isquêmicos. Existe atualmente uma nova classe de beta-bloqueado- res, a do Carvedilol, que tem atividade beta-bloqueadora não-seletiva associada a bloqueio dos receptores alfa. Esta classe de medicamentos pode ser usada no tratamento de hipertensão, nas formas leves a moderadas de insuficiên- cia cardíaca congestiva (NYHA Class 2-3) em algumas for- mas de angina e nas arritmias. Para encerrar a abordagem dos beta-bloqueadores como drogas benéficas para o tratamento da hipertensão, cita-se um paciente real para quem tais produtos são considera- dos adequados: adulto do sexo masculino, com PA 180/ 100 mmHg, freqüência cardíaca de 100 bpm, branco. Não é portador de diabetes, não tem dislipidemia. É calmo e dorme bem. Nunca teve asma nem outras doenças pulmo- nares. A função renal é normal. Não se aconselharia, porém, o uso destas drogas neste outro paciente: adulto do sexo feminino, com 60 anos, com PA 230/120 mmHg, freqüência cardíaca de 68 bpm, negra. Longa história de diabetes e níveis glicêmicos muito flu- tuantes. Função renal rebaixada (sem, porém, atingir níveis de diálise), desnutrida, pulsos periféricos com amplitude reduzida e disfunção sistólica incipiente. AGENTES ANTIADRENÉRGICOS Este grupo de drogas, em conjunto, é muito usado no tratamento da hipertensão. O mecanismo de ação dos agentes de atuação central se dá pelo estímulo dos receptores alfa-2-adrenérgicos no tron- co encefálico, provocando inibição da atividade simpática eferente. Pertencem a esse grupo: alfa-metildopa, clonidina,guanabenz e guanfacina. Estas drogas provocam redução na RVS (resistência vascular sistêmica) e não têm efeitos adversos sobre o metabolismo de lípides e carboidratos. Entretanto, não são bem tolerados: causam sedação, boca seca, hipotensão postural e prejudicam a atividade sexual. Sua retirada intempestiva pode causar crises hipertensivas. A alfa-metildopa pode causar hepatite crônica ativa. O uso corrente destas drogas é relativamente limitado, particular- mente como terapêutica de primeira linha, devido à incidên- cia relativamente alta desses efeitos colaterais. A clonidina tem ação mais rápida e é eleita por muitos, na dose oral de 0,3 mg, quando se precisa de redução ur- gente dos níveis pressóricos. A alfa-metildopa tornou-se Quadro 45.4 Agentes antiadrenérgicos de ação central e periférica ATUAÇÃO CENTRAL �-Metildopa Clonidina Guanabenz Guanfacina ATUAÇÃO PERIFÉRICA Guanadrel Guanetidina Reserpina BLOQUEADORES DOS RECEPTORES �1 Doxazosin Prazosin Terazosin 790 Drogas Anti-hipertensivas Apesar do surgimento de novas classes de drogas anti- hipertensivas, os simpaticolíticos de ação central perma- necem como um grupo de medicamentos de valor no tra- tamento da hipertensão. Entre suas qualidades estão: sua eficácia, suas relativamente limitadas contra-indicações, ausência da maioria dos efeitos colaterais metabólicos gra- ves; seus efeitos hemodinâmicos favoráveis; seu custo re- lativamente baixo, sua capacidade em reverter hipertrofia ventricular esquerda e sua utilização adequada no idoso, na hipertensão sistólica isolada e em pacientes com várias condições concomitantes, como o diabetes mellitus.26 Rilmenidina e moxonidina são bloqueadores simpáticos com características peculiares. São compostos oxazolínicos, com maior seletividade aos receptores imidazolínicos I1 do que aos receptores �-2-adrenérgicos, distinguindo-se dos agonistas �-2 de referência. Os agentes antiadrenérgicos de atuação periférica são pouco utilizados. A guanetidina inibe a liberação de nora- drenalina das terminações nervosas simpáticas. Freqüen- temente, provoca hipotensão ortostática e até lipotímia; igualmente incômoda é a disfunção sexual. Sua ação é muito mais pronunciada que a da reserpina. O início de ação pode ocorrer em poucas horas, mas pode levar até três dias para se completar. Tem prolongada duração de ação; seus efeitos podem persistir por uma semana, uma vez interrompida. Este tempo pode ser mais prolongado com a reserpina. No glaucoma, reduz a pressão intra-ocular. Aumenta a motilidade gastrointestinal, por depleção de serotonina. Se associada a inibidores da MAO, forma uma combinação potencialmente letal. Aumenta a resposta pressora de simpatomiméticos de ação direta. Doses supe- riores a 50 mg exigem muita cautela, mas podem ser to- Quadro 45.5 Características dos principais agentes antiadrenérgicos de ação central e periférica Ação central Droga Dose (dia) Número de tomadas Alfa-metildopa 250–1.500 mg 2 Clonidina 0,1–0,6 mg 2 Guanabenz 4–64 mg 2 Guanfacina 1–3 mg 1 Rilmenidina 1–2 mg 1–2 Moxonidina 200–600 mg 1 Ação periférica Droga Dose (dia) Número de tomadas Guanadrel 20–75 mg 2 ou mais Guanetidina 20–50 mg 1 Reserpina 250–500 µg 1 Bloqueadores dos receptores alfa-1 Droga Dose (dia) Número de tomadas Prazosin 2–20 mg 2 Terazosin 1–20 mg 1 Doxazosin 2–16 mg 1 Bloqueador dos receptores alfa-1 e agonista serotoninérgico Droga Dose (dia) Número de tomadas Urapidil 60–80 mg 2 agente de escolha na gravidez, por sua apregoada ausência de efeitos fetais adversos. Porém, as pacientes podem desen- volver teste direto de Coombs positivo, embora só ocorra hemólise clinicamente aparente em proporção mínima. Pontos-chave: Agentes antiadrenérgicos • Provocam redução na RVS (resistência vascular sistêmica) e não têm efeitos adversos sobre o metabolismo de lípides e carboidratos • Causam sedação, boca seca, hipotensão postural e prejudicam a atividade sexual. Sua retirada intempestiva pode causar crises hipertensivas • Uso corrente dessas drogas é relativamente limitado, particularmente como terapêutica de primeira linha, devido à incidência relativamente alta desses efeitos colaterais • A alfa-metildopa tornou-se agente de escolha na gravidez, por sua apregoada ausência de efeitos fetais adversos Ressalte-se que são drogas de moderada intensidade de ação, atuando tanto em hipertensos jovens quanto nos mais idosos. Nestes últimos, a sedação que ocasionam deve ser sempre lembrada, ao se prescrevê-las, evitando utilizá-las em indivíduos que desempenhem atividades que exijam atenção e estado de vigília. capítulo 45 791 INIBIDORES DA ECA Os efeitos da angiotensina II no rim incluem a modula- ção do fluxo sangüíneo, da taxa de filtração glomerular, da reabsorção tubular de sódio e água e, finalmente, a inibi- ção da liberação de renina. Na cortical da adrenal estimu- la a biossíntese de aldosterona pela zona glomerulosa. No sistema nervoso central, o peptídeo age mediando uma resposta pressora direta, aumentando a atividade simpá- tica aferente, tem um efeito dipsogênico e estimula a se- creção de vasopressina e ACTH. Atua ainda no sistema nervoso autônomo periférico (em nível ganglionar) e faci- lita a liberação de catecolaminas.10 O efeito dos inibidores da enzima de conversão da an- giotensina (IECA) na função renal e no paciente hiperten- so está relacionado tanto às ações da angiotensina II quan- to ao mecanismo de auto-regulação da taxa de filtração glomerular.28 Os IECA bloqueiam a conversão da angio- tensina I (AI) em angiotensina II (AII). O declínio da pres- são arterial deve-se, portanto, à redução da formação de angiotensina II. A enzima conversora da angiotensina é também uma cininase, e sua inibição pode levar a um au- mento nos níveis de cininas (bradicininas, p. ex.). Isto pode contribuir para a resposta hipotensora, tanto por vasodi- latação direta quanto por aumento na produção de pros- taglandinas vasodilatadoras. Os IECA produzem redução da concentração de aldos- terona e da resistência vascular sistêmica (RVS) e não atu- am sobre o débito cardíaco. A elevação plasmática de potássio é o maior estímulo para a liberação de aldosterona. A ação inibitória dos IECA sobre a produção de aldosterona pode levar ao risco de hipercalemia, se estas drogas forem utilizadas nos renais crônicos ou nos portadores de hipoparatireoidismo, ou se associadas a diuréticos poupadores de potássio, bem como a antiinflamatórios não-esteróides.29 Entre seus principais efeitos colaterais estão aqueles relacionados direta ou indiretamente à redução na forma- ção da angiotensina II: hipotensão, insuficiência renal agu- da, hipercalemia e problemas durante a gravidez. Outras complicações estariam relacionadas ao aumento nas cini- nas: tosse, edema angioneurótico e reações anafilactóides.30 As alterações hemodinâmicas que produzem dentro dos capilares glomerulares causam insuficiência renal aguda ou madas uma vez por dia. Se já é pouco utilizada, a reserpi- na pode ser ignorada. O urapidil é uma droga de ação dupla: bloqueia recep- tores periféricos alfa-1-adrenérgicos e tem outra ação, cen- tral: estimula receptores serotoninérgicos no sistema ner- voso central, diminuindo a atividade simpática. É bem tolerado em doses a partir de 30 mg duas vezes ao dia. Os bloqueadores alfa-1-seletivos (prazosin, terazosin e doxazosin) representam a única classe de agentes anti-hiper- tensivos que podem ter o efeito combinado de reduzir o LDL- colesterol, aumentar os níveis de HDL-colesterol e melhorar a sensibilidade à insulina. Estão, entretanto, associados a al- guns efeitos colaterais desagradáveis, como vertigens (rara- mente síncope), cefaléia e fraqueza.27 Estes agentes podem desencadear o chamado “efeito de primeira dose”, 30 a 90 minutos após a administração oral, razão de se prescrever a primeiradose em ingestão noturna, com o paciente já deita- do. Em estudos multicêntricos, são drogas úteis, de média eficácia, atuando em qualquer raça ou faixa etária. Notada- mente, o doxazosin pode melhorar a resistência periférica à insulina, no hipertenso com diabetes não-insulino-dependen- te, talvez por aumentar o fluxo sangüíneo periférico aos mús- culos esqueléticos; pode também interferir com a produção hepática de glicose. A titulagem da dose efetiva pode ser exaus- tiva, mas reduções são desnecessárias na insuficiência renal. Não reduzem o débito nem a freqüência cardíaca. Os bloqueadores alfa-1 não devem ser usados como anti- hipertensivos de primeira linha. Uma exceção seria um homem idoso com hiperplasia prostática benigna, em que um bloqueador alfa-1 pode levar a uma melhora nos sin- tomas urológicos. Eis o perfil de um paciente a quem a droga poderia ser recomendada isoladamente ou em combinação: adulto jo- vem, levemente obeso, diabético controlado com dieta e sulfonamida, pardo, sem disautonomia, operador de má- quinas pesadas, com PA 170/105 mmHg, com colesterol total e fração LDL elevados, creatinina sérica de 2 mg/dl. Pontos-chave: Simpaticolíticos — qualidades • Eficácia • Limitadas contra-indicações • Ausência da maioria dos efeitos colaterais metabólicos graves • Efeitos hemodinâmicos favoráveis • Custo relativamente baixo • Capacidade em reverter hipertrofia ventricular esquerda • Utilização adequada no idoso, na hipertensão sistólica isolada e em pacientes com várias condições concomitantes, como o diabetes mellitus Quadro 45.6 Os agentes que bloqueiam a enzima conversora de angiotensina BENAZEPRIL FOSINOPRIL CAPTOPRIL RAMIPRIL CILAZAPRIL LISINOPRIL ENALAPRIL QUINAPRIL SPIRAPRIL PERINDOPRIL 792 Drogas Anti-hipertensivas agravam a insuficiência renal crônica nos pacientes com estenose bilateral de artérias renais, estenose arterial em rim único e havendo grave insuficiência cardíaca congestiva. Os inibidores da ECA que contêm grupamento carbo- xila (enalapril, benazepril) são pré-drogas, ou seja, são con- vertidas in vivo no metabólito ativo. A exceção é o lisino- pril, que tem, entretanto, baixa disponibilidade oral. Ou- tra classe dos inibidores da ECA é a dos que contêm gru- pamentos fosforila (fosinopril). Estes não se acumulam em vigência de insuficiência renal, sendo parcialmente elimi- nados pelo fígado. Concorda-se que sejam mais eficazes nos hipertensos com atividade de renina plasmática (APR) elevada, embora possam também diminuir efetivamente a PA em pacientes com APR reduzida. A população de idosos hipertensos pode beneficiar-se dos inibidores da ECA, sempre tendo-se em conta que, neste grupamento, a simples determinação de creatinina pode não retratar a real função renal (em termos de filtra- ção glomerular): eles têm massa muscular total reduzida e, portanto, geram menos creatinina. Podem, assim, ser portadores de insuficiência renal com níveis normais de creatinina. Os inibidores da ECA não alteram de modo significati- vo os níveis plasmáticos de lipídios. Também são reduzi- dos alguns efeitos indesejáveis comuns a outros anti-hiper- tensivos, como hipotensão postural, cansaço e disfunção sexual. Estudos recentes sugerem uma intrigante relação entre o sistema renina-angiotensina e a resposta antiproteinúri- ca à inibição da ECA. Pacientes com polimorfismo DD (deletion/deletion) do gene da enzima conversora da angio- tensina parecem apresentar progressão mais rápida para doença renal e também melhor resposta antiproteinúrica aos inibidores da ECA. Por outro lado, a excreção de pro- teína tende a permanecer estável após inibição da ECA naqueles pacientes com polimorfismo ID (insertion/deletion) ou genótipo II (insertion/insertion). A inibição da ECA es- taria associada a menor redução na taxa de filtração glo- merular e a retardo da progressão para doença renal ter- minal em homens (mas não em mulheres) com genótipo DD. No entanto, não foram observados efeitos benéficos em homens com genótipo ID ou II.31 Um aspecto muito importante deste grupo de drogas é o potencial de redução da microalbuminúria e da protei- núria nos diabéticos, numa gama de glomerulonefrites e na hipertensão essencial. Estudos multicêntricos têm dado suporte a tal afirmativa. O estudo REIN (Ramipril Effica- cy in Nephropathy) mostrou efeitos positivos do ramipril na redução da taxa de progressão da insuficiência renal e da necessidade de diálise em pacientes com glomerulone- frite crônica não-diabética.32 O estudo HOPE (Heart Outco- mes Prevention Evaluation), que avaliou pacientes de alto risco portadores de coronariopatias, doenças vasculares, diabetes e insuficiência renal, demonstrou redução na in- cidência de eventos cardiovasculares com o ramipril.34 O estudo com benazepril mostrou importante redução na proteinúria, nos níveis pressóricos e na progressão para doença renal terminal.35 Ignora-se se a redução da microalbuminúria na hiper- tensão essencial prenuncia redução de risco de progresso da doença renal. Na glomerulonefrite diabética tal dúvida não parece existir. A hipertensão é claramente um marca- dor de doença cardiovascular, renal e oftálmica nos diabé- ticos. Em alguns diabéticos, a microalbuminúria é consi- derada um marcador de nefropatia; revertê-la com inibi- dor da ECA parece justificado, ainda que o paciente seja normotenso e que não possa ser dito que “o inibidor da ECA é renoprotetor pelo controle pressórico”. Pelo que se sabe até a presente data, os inibidores da ECA não conseguiram evitar que novos casos de insuficiência renal terminal continuassem a ocorrer, apesar da redução nas taxas de progressão da doença renal conseguida com estes medicamentos. A progressão da nefropatia foi atenu- ada com inibidores da ECA em um grupo comparado com outro que recebeu anti-hipertensivos convencionais. A A II é capaz de aumentar a síntese protéica, induzin- do proto-oncogênese e estimulando gens de fatores de cres- cimento. São tantos hoje os fatores estimulantes de cresci- mento de células musculares lisas que não se sabe exata- mente a primazia que a A II ocupa entre eles. Não obstan- te, especula-se muito sobre o benefício de se inibir a A II por tais razões. O uso dos inibidores da ECA tornou-se recomendado pelo VI Joint National Committee para o tratamento da Quadro 45.7 Características dos principais inibidores da ECA Droga Início de ação Duração Excreção Dose diária máxima Benazepril 30 min 24 h Renal/hepática 30 mg Captopril <30 min 6 h Renal �150 mg Cilazapril 60 min 24 h Renal 5 mg Enalapril 60 min Até 24 h Renal 30 mg Fonisopril 60-120 min 24 h Renal/hepática 30 mg Lisinopril 120 min 24-36 h Renal 30 mg Ramipril 60-120 min 24 h Renal 20 mg Perindopril 60 min 24 h Renal 8 mg capítulo 45 793 ANTAGONISTAS DO CÁLCIO O cálcio intracelular é muito importante no sistema car- diovascular, regulando a mecânica excitação-contração, a atividade do marcapasso cardíaco e a condução átrio-ven- tricular. Regula a secreção de diversos hormônios presso- res ou depressores, como catecolaminas, renina, aldoste- rona e prostaglandinas. O fluxo de cálcio do espaço extracelular (EC) para o in- tracelular (IC) é regulado por diversos canais de membra- na. Os antagonistas dos canais de cálcio (ACC) inibem a entrada do íon primariamente nos canais que dependem de voltagem e, em menor escala, nos canais operados por receptores adrenérgicos que estão ao seu redor. A contração muscular depende do aporte de cálcio ao compartimento IC: ou migrando do compartimento EC pelos canais lentos (responsáveis pela contratilidade do miocárdio e do músculo liso vascular, alterando também a condução elétrica e a excitabilidade das células do mar- capasso), ou sendo liberado do retículo citoplasmático. Com a elevação da concentração IC, o cálcio se liga à calmodulina, aproxima as fibras contráteis
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